DE2328095A1

DE2328095A1 - Benzimidazole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2328095A1
Application number: DE19732328095
Authority: DE
Inventors: Rudiger Dieter Haugwitz; Venkatachala Lakshmi Narayanan
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1972-06-02
Filing date: 1973-06-01
Publication date: 1973-12-13
Also published as: NL7307668A; AU5637673A; FR2186267A1; FR2186267B1; CA1029382A; JPS4961317A; AU477230B2; GB1435376A

Description

E.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, iiew Jersey, V.St.A.

" Benzimidazole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel ^t!

Priorität; · 2. Juni 1972, V.St.A., Nr. 259 058

Die Erfindung betrifft Benzimidazole der allgemeinen Formel I

SCN

(D

in der R ein vvassefstoffatorn, einen niederen Alkylrest, einen Aryl-, nieder-Alkylaryl- oder Ai-yl-nieder-alkylrest, einen stickstoff- und schwefelhaltigen heterocyclischen _:ünf- oder sechsgliedrigen, zwei Heteroatome enthaltenden Rest, eine Alkoxy carbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Dialkylaminoalkyl-, Acyl-,

Aroyl- o'der Sarbamoy !gruppe, R ein Wasser st off atom, einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkylrest oder einen gesättigten oder ungesättigten stickstoff-, schwefel- oder sauerstoffhaltigen heterocyclischen fünf- oder sechsgliedrigen, ein oder zv/ei Heteroatome enthaltenden Rest, der gegebenenfalls durch

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Nitrogruppen, niedere Alkylreste .oder Halogenatome substituiert ist, und R ein Wasserstoff- oder Halogenation!, einen niederen

2 . Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet, und ihre Salze, wobei wenn R eine Thiazblylgruppe ist, R und R nicht Wasserstoffatome bedeuten oder R eine unmittelbar gebundene Thiazolin- oder Thiazingruppe darstellt und R ein Wasserstoff- oder iialogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet.

Als niedere Alkylreste kommen unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl--, tert.-But}*·!-, Amyl-, Hexyl- und. Hepty1gruppe. Die niederen Alkylreste können als Substituenten einen der nachstehend genannten Arylreste oder Halogehatome enthalten.

Als Alkoxyreste kommen unverzweigte und verzweigte Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage, die den vorstehenden Alkylresten entsprechen, wie die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppe. Als Halogenatome kommen Fluor.-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage; Fluor·' und ChIοrätome sind bevorzugt. Als Cycloalkylreste kommen gesättigte carbocyclische Ringe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl^-, Cyclohexyl- und Adamantylgruppe in Frage. Wenn

" 1 ■ "3

R und bzvi. oder R heterocyclische Reste bedeuten, so können diese Reste durch niedere Alkylreste, Halogenatome oder Dinieder-alkylaininoalkylreste substituiert sein. Spezielle Beispiele für Di-nieder-alkylaminoalkylreste sind die Dimethylaminoäthyl-, Diäthylaminoäthyl-, Athylmethylarninopropyl-, Butylmethylaminoäthyl- und die J'vthylpropyiaminobutylgruppe. _j

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Die niederen Alkylreste können auch andere Reste der vorgenannten Art sein. Beispiele für Arylreste sind monocyclische oder
Meyclische einwertige aromatische Ringsysteme, wie die Phenyl- oder Naphthylgruppe. Diese Arylreste können als Substituenten
Halogenatome, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Amido- oder
substituierte Amidogruppen oder .Alkylreste der vorgenannten Art enthalten. Die Acyl- und Aroylreste leiten sich von Carbonsäuren mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen ab. Beispiele für diese Carbon- säuren sind niedere aliphatische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Val.eriansäure, Trimethylessigsäure und Caprpnsäure, olefinisch ungesättigte Carbonsäuren, wie Acrylsäure, Methacrylsäure,. Crotonsäure, 3-Butencarbonsäure und Seneciosäure, monocyclische aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure und' Toluylsäure, durch einen monocyclischen aromatischen Rest substituierte niedere aliphatische Carbonsäuren, wie Phenylessigsäure, ß-Phenylpropionsäure,
a-Pheny!buttersäure und 5-(p-Methylphenyl)-pentancarbonsäure,
Cycloalkylcarboiisäureii, wie Cyclobutancarbonsäure, Cyclopentancarbonsäure und Cyclohexancarbonsäure, Cycloalkenylcarbonsäuren, v;ie Z-Cyclobutencarbonsäure und 3-Cyclopentencarbonsäure,
durch einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest substituierte
niedere aliphatische Carbonsäuren, wie Cyclohexanessigsäure,
a-Cyclopentanbuttersäure, 2-Cyclopentenessigsäure und 3-(3-Cyclohexen)-pentencarbonsäure.

Spezielle Beispiele für Benzimidazole der Erfindung sind nachstehend in Tabelle I angegeben.

30985 0/1226

- 4 -Tabelle I

SCN

1. ■ H

SCN-5tellung 5

2. H

3. H

C-NHC₂H₅

Il 2 6 O

7. H

6-C₂H₅-

8 9 8 5 0/1226

_ 5 —
Tabelle-I - Fortsetzung

SCN-Stellung

10. -C-OC₀H₁-Il 2 0

11.

P^: J

12. -C-CH-Il O

13. H

1 I

14. H

7-Cl

15. H

16. H

17. £f ^ N

CU

0/1220

-C-NHC₆H₅

- 6 Tabelle I - Fortsetzung

R² R³

CH,

SCN -Stellung

Bevorzugte Benzimidazole der Verbindung sind diejenigen Verbindungen, in denen die SCN-Gruppe in der 5-Stellung steht, R

ein Wasserstoffatom, R eine 2-Thienyl- oder 2-Purylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Benzimidazole der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Tveise ein Aminobenzimidazol der allgemeinen Formel II

(II)

in der R und R³ die obige Bedeutung haben,

3 0 9 8 5 0/1226

mit einem Thiocarbaminsäurederivat der allgemeinen Formel III

HaI-CS-Y . (III)

in der Hai- ein Chlor- oder Bromatom und Y ein Chlor- oder Bromatom oder eine Dialkylaminogruppe bedeutet, oder mit Bis-thiocarbamoylsulfid, Bis-trichlormethylpentathiodipercarbonat, Ammoniumrhodanid oder mit Schwefelkohlenstoff unter nachfolgender Schwefelwasserstoffabspaltung oder mit Schwefelkohlenstoff und Dicyclohexylcarbodiimid umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Bei Verwendung von Thiophosgen, dem bevorzugten Thiocarbaminsäurederivat, wird die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 6O⁰C und vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors, wie .Calciumcarbonat, Triethylamin oder Natriumcarbonat durchgeführt; vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. IX (1955), S. 86? und O.E. Schultz, Arch. Pharm., Bd. 295 (1962), S. 146 bis 151..' ;

Bei Verwendung von NjN-Diäthylthiocarbamoylchlorid wird die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 40 bis etwa 20O⁰C nach dem in J.Org. Chem., Bd. 30 (1965), S. 2465 beschriebenen Verfahren durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Umsetzung eines Aminobenzimidazols der allgemeinen Formel II mit einem Bis-thiocarbamoylsulfid der allgemeinen Formel IV

^L 3098 50/1226

II /alkyl (TV)

/ Nilkyl ^K 'm alkyl

\CN

H ^Salkyl ... S

in der m den Y/ert 1 oder 2 hat und die Alkylreste niedere Alkylreste, vorzugsweise Äthylgruppen bedeuten, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors nach der von F.H. Marquardt, HeIv. Chim. Acta, Bd. 49, S. 1716 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Umsetzung des Aminobenzimidazols der allgemeinen Formel II mit Bis-trichlormethylpentathiodipercarbonat nach dem von R. Gottfried, Angew. Ch'em., Bd. 78 (1966), S. 985 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Γ können ferner durch Umsetzung des Aminobenzimidazols der allgemeinen Formel II mit Ammoniumrhodanid in Gegenwart von gasförmigem Chlorwasserstoff nach dem in der GB-PS 1 099 768 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Umsetzung des Aminobenzimidazols der allgemeinen Formel II mit Phosgen und Phosphorpentasulfid nach Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. IX (1955), S. 867/hergestellt werden.' Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung des Aminobenzimidazols der allgemeinen Formel II mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base hergestellt werden. Bei diesem Verfahren wird zunächst die Aminogruppe in das entsprechende Dithiocarbaminsäuresalz umgewandelt, das ι ^L - 309850/122G

r ι

anschließend unter Schwefelwasserstoffabspaltung in die Isothiocyanögruppe überführt wird. Die Schwefelwasserstoffabspaltung kann oxidativ mit Metällsaizen (vgl, GB-PS 793 802 und NL-PB 81 526), z.B* mit Blei-, Kupfer-, Zink- öder lisen(lll)-sälzen* «jTod, AlkalimetallhypoGhlöriten öder -chlöriten» vorzugsweise mit den Natrium- und Kaliumsalzen (vgl, FUt-PB 1 511 855) öder mit geeigneten Saurehalogeniden, wie Phosgen und Phösphöröxychlörid (vgl* D* Martin et al., Chem. Ber.j Bd* 98 (Ί965)» Seiten 2425 Ms 2426) öder mit Chlor und Ämmönlumsülfid (vgl» Df-AS 1 192 189) öder mit Chloramin T (vgl, &B-PS 1 024 913) düröhgeführt werden;

Sin weiteres Verfahren lur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin» ein Aminöbenzifflidazol der allgeineinen Formel Ii mit Ämmöniümrhödanid und Benzoylchlorid umzusetgen. Das erhaltene Thioharnstoffder!vat wird ansöhließend thermisch zürn Isöthiöeyänöderivat versetzt, z*B» Mn siedendem Ohlörbenzöli Diese Umsetzung wird nach der in Houben-Weyl, Methoden der ÖFgänisehen Chemie, 4» Auflage, Bd. IX (1955) S. S^7£f besGhriebeneii Methode duröhgeführt, Schließlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel Ϊ auch durch Umsetzung eines Aminobenzimidazols der .allgemeinen Formel ΐί mit Schwefelkohlenstoff und Dicyclöhexylcärb&diimid in Gegenwart eines tertiären Amins hergestellt werdenπvgl*"J*G* Joehims, Chem* Ber, Bd* ' (1968), S» 1746.

Die verfahrensgemaß eingesetzten Aminobenzimidazole der' allgemeinen Formel II können aus den entsprechenden Nitroderivaten

, der allgemeinen Formel V durch Reduktion nach folgendem Reak- ι

■3ü9850/111%

tionsscheraa hergestellt werden:

(V) (II)

Die Nitrobenzimidazöle der allgemeinen Formel V können ihrerseits nach folgenden bekannten Verfahren hergestellt werden:

1. Aus o-Phenylendiaminen und Carbonsäuren, Säüreanhydriden, ^ Estern oder Amiden in

a) verdünnter Salzsaure; vgl. J. Chem. Soc, (1928), S, 2393;

b) in einem Polyphosphatester (PPE); vgl. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), Bd. 12 (7), S. 773 (1964);

c) in Polyphosphorsäure (PPA); vgl. J. Am. Chem. Soc, Bd. 79 (1957), S. 427.

2. Aus ö-Phenylendiaminen und Iminoathern; vgl. J. Med. Chem., Bd. 9 (1966), S. 788 und J. Org. Chem., Bd.-27 (1962)

."-S. 2163.

3» Aus o-Phenylendiaminen und Aldehyden in Gegenwart von

a) Kupfer(II)~acetat; vgl. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd₁ 69 (1936), S. 2263;

b) Bleitetraacetat; vgl. J. Med. Chem., Bd. 9 (5), S. 751 (1966). ■ . ■

4. Weitere Verfahren zur Herstellung substituierter Benzimidazole der allgemeinen Formel V sind beschrieben in

3 0 9850/1226

^Γ - 11 -

Weissberger, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives, Interscience Publishers Co., New York, 1953.

^: A

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R einen anderen Rest als ein ¥asserstoffatom darstellt, können folgendermaßen hergestellt -werden: ·

Verbindungen, in denen R einen anderen Rest als den Thiazolin- oder Thiazinrest bedeutet, werden- durch Umsetzung des Nitrobenzimidazols der allgemeinen Formel V mit einem Halogenid der allgemeinen Formel VI

R¹'-X > (VI)

1'

hergestellt, in der R einen niederen Alkyl-, Aryl-, nieder_r Alkylaryl-, Aryl-rnieder-alkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Dialkylaminoalkyl-, Acyl- oder Aroylrest und X ein Chloroder Bromatom bedeutet. Die Umsetzung kann in den verschiedensten aprotischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Chloroform oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von etwa 10 bis etwa 90⁰C bei einem Molverhältnis des Nitrobenzimidazols zum Halogenid im Bereich von etwa 0,5 : 1 bis etwa 1:1, vorzugsweise von etwa 0,8 : 1 bis etwa 0,9 : 1 durchgeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen Thiazolin- oder Thiazinrest bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß man zunächst das Nitrobenzimidazol der allgemeinen Formel V mit einem Metallhydrid, wie Natriumhydrid,. Kaliumhydrid und flüssigem Ammoniak, einem Metallamid, wie Natriumamid, einem Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat oder Na-

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triumbutylat, in sein Salz der allgemeinen Formel VII nach fol gendem Reaktionsschema überführt:

(V) (VII)

Diese Umsetzung kann in den verschiedensten aprotischen Lösungsmitteln, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, oder Athern, wie Diäthyläther oder Athylenglykoldimethyläther, bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 150⁰C während etwa 1 bis 24 Stunden durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Base in schwachem Überschuß verwendet. Das Molverhältnis von Nitrobenzimidazol zu Base beträgt vorzugsweise etwa 1:1 bis etwa 1:2.

Das Salz der allgemeinen Formel VII wird hierauf mit einem aliphatischen Halogenalkylisothiocyanat der allgemeinen Formel VIII zum Thioharnstoff der allgemeinen Formel IX umgesetzt, der einer intramolekularen Alkylierung unter Bildung des Nitrobenzimidazols der allgemeinen Formel X unterliegt. Die Umsetzung verläuft schematisch nach folgendem Reaktionsschema:

^L ■.■-*·. <ϊ:·.~ ■·..-■: ,-■- 3098 50/122E

(VII)

(VIII)

(IX)

In den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII bedeutet X

ein Chlor- oder Bromatom, und der Rest V^jx/,- * der Έ mit X

R verbindet, bedeutet eine Kette von 2 oder J5 Kohlenstoffatomen,

von denen ein Kohlenstoffatom einen Rest R₁ z.B. einen niederen Alkyl- oder Arylrest als Substituent tragt.

Das Molverhältnis des Nitrobenzimidazols der allgemeinen Formel V zum Halogenalkylisothiocyanat der allgemeinen Formel VIII kann im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 1,3 liegen. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis etwa 24 Stunden bei Temperaturen von etwa 25 bis etwa 15O^QC, '

Haiogenalkylisothiocyanate der allgemeinen Formel VIII können aus den entsprechenden Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel XI und Thiophosgen oder nach anderen vorstehend erläuterten Verfahren zur Herstellung von Isothiocyanaten hergestellt werden. Die Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

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V ?■ - ' CSCl₂

^³ Base

(XI)

. (VIII)

Weitere Verfahren zur Herstellung der Halogenalkylisothiocyanate der allgemeinen Formel VIII sind in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 9 (1955), beschrieben.

Beispiele für verwendbare Nitrobenzimidazole der allgemeinen Formel V und aliphatische Halogenisothiocyanate der allgemeinen Formel VIII sind in den Beispielen angegeben.

Die Benzimidazole der allgemeinen Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren Salze. Diese Salze können häufig zur Isolierung der Produkte aus Ree.kti ons gemischen dienen. In diesem Fall wird das Salz in einem Lösungsmittel hergestellt, in welchem es unlöslich ist. Aus dem Salz kann durch Neutralisation die freie Base, z.B. mit Natronlauge, gewonnen werden. Hierauf kann aus der freien Base jedes andere Salz durch Umsetzen mit der entsprechenden anorganischen oder organischen Säure hergestellt werden. Beispiele für bevorzugte Säuren, von denen sich die Salze ableiten, sind die Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Methansulf onsäure, Benzolsulfansäure und Toluolsulfonsäure.

Die Benzimidazole der allgemeinen Formel I sind wertvolle

lTnintischer Ak t 30 98 50/122

Arzneimittel mit anthelmintischer Aktivität. Sie können zur

Behandlung oder vorbeugenden Behandlung der Helminthiasis eingesetzt werden, die häufig Haustiere, wie Schweine, Pferde, Rinder, Schafe und Ziegen befällt. Zu diesem Zweck können die Verbindungen mit üblichen eßbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln als Futterzusatz verabfolgt v/erden. Außerdem können die Verbindungen auch in üblichen Dosierungseinheiten, z.B. in Form eines Bolus oder einer flüssigen Spülung_vverwendet werden. Wasserlösliche Salze oder dispergierbare benetzbare.Pulver, welche den Arzneistoff enthalten, können auch dem Trinkwasser der Tiere einverleibt v/erden.

Die Tagesdosis kann etwa 50 bis etwa 300 mg/kg, vorzugsweise 100 bis 200 mg/kg Körpergewicht betragen. Zur Prophylaxe von Wurminfektionen beträgt die bevorzugte Tagesdosis etwa 10 bis 70 mg/kg Körpergewicht. Zur Herstellung von Arzneimitteln in Dosierungsformen, wie Kapseln, Bolus oder Spülmittel, werden die Arzneistoffe mit einem feinverteilten Verdünnungsmittel, Suspendiermittel, Füllstoff, Sprengmittel und bzw. oder Bindemittel, wie Stärke, Lactose, Talcum, Magnesiumstearat oder pflanzlichen Gummen, verarbeitet. Für Großtiere, wie Schafe, Schweine oder Rinder, können Bolusse mit einem Gewicht bis zu 15 g₎vorzugsweise von 2 bis 10 g, verwendet werden, die 1 bis 5 g des Arzneistoffs enthalten. Arzneimittel, die in Form von Spülmitteln verabfolgt werden, werden durch Vermischen des Arzneistoffs mit einem Suspendiermittel, wie Bentonit, hergestellt. Das feste Produkt wird kurz vor dem Verabfolgen mit Wasser versetzt. Die bevorzugten Spülmittel enthalten etwa 5 bis 50 Gewichtsprozent Arzneistoff.

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; ie -

Bei ihrer Verwendung als Futterzusatz werden die Arzneistoffe entweder dem Futter unmittelbar oder vermischt mit einem Träger oder Verdünnungsmittel zugesetzt. Beispiele für derartige Träger oder. Verdünnungsmittel sind getrocknete Getreideschlempe, Maismehl, Citrusmehl, Rückstände der Alkoholdestillation, gemahlene Austernschalen, Attapulgit, Weizenkleie, lösliche Melassen, Maiskolbenmehl, genießbare pflanzliche Stoffe, geröstetes und

Sojaschrot,
entschältes Sojabohnenmehl,/antibiotische Mycelia, Sojagries und gemahlener Kalkstein. Futterzusätze mit etwa 5 bis etwa 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 10 bis 30 Gewichtsprozent Arzneistoff,.sind besonders geeignet. Die Arzneistoffe der Erfindung werden normalerweise in einer Konzentration von 0,10 bis 2,0 Gewichtsprozent.im Futter verabfolgt. Ferner können die Benzimidazole der Erfindung auch in Lecksteinen in jeder gewünschten Konzentration, vorzugsweise von 5 bis 25 Gewichtsprozent, einverleibt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 2-(2 *-Thienyl)-5-benzimidazolvlisothiocyansäureester

A) Ein Gemisch aus 30 g 2-Thiophencarbonsäure und 81 g Thionylchlorid wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das gebildete Säurechlorid wird bei 206 bis 21O⁰C destilliert. Ausbeute

30,3 g.

B) Eine Lösung von 32 g 4-Nitro-o-phenylendiamin in 80 ml Pyridin und 2500 ml Äthylacetat wird tropfenweise mit einer Lösung von 30,3 g 2-Thiophencarbonsäurechlorid in 20 ml Äthyl-

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■ " - 17 - ^Π

acetat versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser gewaschen, abfiltriert·, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 26 g des Amids vom F. 203 bis 208°C.

C) Ein Gemisch von 5 g des Amids und 5 g geschmolzenem Natriumacetat wird 45 Minuten auf 230⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Feststoff mit Wasser gewaschen, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 4 g 2-(2-Thienyl)-5-nitrobenzimidazol.

D) Eine Lösung von 8 g des in (C) erhaltenen Benzimidazols in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 0,8 g Platinoxid versetzt und in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Ausbeute. 6,5_gxles Amins.

E) Eine Lösung von 5 g des in (D) erhaltenen Amins in 120 ml Athylenglykpldimethyläther und 40 ml Wasser wird mit 2,4 g Calciumcarbonat und anschließend'tropfenweise mit 1,9 ml,Thiophosgen versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Chloroform und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 2 g der Titelverbindung vom F. 261 bis 263^QC.

L J

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Beispiel 2

2-(2-Furyl)--5-benzimidazolv-lisothiocyansäur>eester Erste Methode:

A) Eine Lösung von 2,7 g 2-(2-Furyl)-5-nitrobenzimidazol in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird in Gegenwart von Adams-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der erforderlichen Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute 2,4 g des Amins.

B) Das erhaltene rohe Amin wird in 120 ml Äthylenglykoldimethyläther und 40 ml.Wasser gelöst, sodann mit 1,2 g Calciumcarbonat und hierauf tropfenweise mit 0,95 ml Thiophosgen versetzt.

Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,4 g der Titelverbindung vom F. 240 bis 243°C

Beispiel 3

■ 2- (2-Furyl) -5-benzimidazolylisothioc\^ransäureester Zweite Methode:

A) Eine Lösung von 4,59 g 4-Nitro-o-phenylendiarnin und 2,88 g Furfurol in 500 ml Äthanol wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende Öl in 400 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird mit 13,3 g\Bleitetraacetat versetzt, 6 Stunden unter Rückfluß gekocht und danach 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird die Lösung mit Wasser .verdünnt und das erhaltene 5~Nitro-2-(2-furyl)-benzimi~ _L dazol abfiltriert. Ausbeute 3,8 g vom F. 224 bis 226°C.

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· - 19 -

B) Eine .Suspension von 2,29 g der erhaltenen Verbindung und 0,5 g PtOp in 150 ml Äthanol wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und einem Druck von 3,5 at hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck . eingedampft. Das zurückbleibende Öl -wird in 250 ml Chloroform gelöst und innerhalb etwa 2 1/2 Stunden unter Rühren zu einem eiskalten Gemisch aus 100 ml Chloroform," 25 ml Wasser, 1,15 g Thiophosgen und 1 g Calciumcarbonat gegeben. Das Gemischwird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,7 g.Die Verbindung ist-im IR- und NMR-Spektrum identisch mit der Verbindung von Beispiel 2. ,

"'s t

Beispiel 4

A) Eine Lösung von 7,3 ml (10,-4 g) Cyclopropylcarbonsäurechlorid in 15 ml Äthyiacetat wird tropfenweise, und unter Rühren zu einer Lösung von.15,3 g 4-Nitro-o-phenylendiamin und 35 ml Pyridin in 1 Liter Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht, sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Peststoff wird abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 8,5 g Amid vom F. 176 bis 180⁰C.

B) 8,5 g des Amids und 8,5 g geschmolzenes Natriumacetat werden miteinander vermischt und 1 Stunde auf 220⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt mit Wasser gewaschen, der Feststoff ■

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abfiltriert und aus 95prozentigem. Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5,0 g 2-Cyclopropyl-5-nitrobenzimidazol vom F. 179 bis 180°C. . . ■

C) Ein Gemisch aus 5,0 g 2-Cyclopropyl-5-nitrobenzimidazol, 200 ml wasserfreiem Äthanol und 0,5 g PtO₂ wird· in Wasserstoffatmosphäre hydriert,- bis die erforderliche Wasserstoffmenge aufgenommen ist. Sodann wird das Gemisch abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinter bleiben 4,2 g eines dunkel gefärbten Amins als Öl.

Das erhaltene Öl wird in 120 ml Athylenglykoldimethylätlier und 40 ml Wasser gelöst und mit 2,5 g Calciumcarbonat versetzt . und in einem Eisbad abgekühlt. Bei der Eisbadtemperatur werden 2,4 ml Thiophosgen eingetropft, und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird der Äthylenglykoldimethyläther bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Der feste Rückstand wird abfiltriert, getrocknet und aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 2,0 g der Titelverbindung vom P. 236 bis 238⁰C.

Beispiel 5

2-Cvclohe:xTl-5-benzimidazolvlisothiocyansäureester A) Eine Lösung von 10,8 g o-Phenylendiamin in 80 g Polyphosphatester wird bei 120⁰C mit 12,8 g Cyclohexancarbonsäure in solcher Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur .bei 120 +_ 5°C bleibt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 45 Minuten erhitzt, anschließend abgekühlt und in Eiswasser eingegos-.sen. Der-pH-Wert wird mit festem Natriumbicarbonat auf 8 einge- _J ^L 309850/1226

^Γ - 21 - ■ ^η

stellt, imd der erhaltene Feststoff wird abfiltriert land getrocknet. Ausbeute 11,5 g 2-Cyclohexylbenzimidazol vom F. 275 bis 277°C. ' -

B) 70 ml auf 0⁰C abgekühlte konzentrierte Salzsäure werden mit einem innigen Gemisch aus 5,5.g Kaliumnitrat und 11,0 g. 2-Cyclohexylbenzimidazol in Anteilen versetzt, um die Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 5°C zu halten. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, hierauf in Eiswasser eingegossen und mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert. Die erhaltene Fällung wird äbfiltriert und aus einer Mischung von Chloroform und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 3,5 g 2-Cyclohexyl-5-nitrobenzimidazol vom F. 205 bis 207⁰C · . ·

C) Ein Gemisch aus 3,0 g 2-Cyclohexyl-5-nitrobenzimidazol und 0,3 g Platinoxid in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird in Wasserstoff atmosphäre hydriert, bis die erforderliche Menge an Wasserstoff aufgenommen ist. Danach wird das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Es

.hinterbleiben 2,2 g des Amins als Öl,

D) Das Amin wird in 120 ml Äthylenglykoldimethyläther und 40 ml Wasser gelöst und mit 1,0 g Calciumcarbonat versetzt. Nach tropfenweiser Zugabe von 0,75 ml Thiophosgen wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Der feste Rückstand wird mit Chloroform extrahiert . Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magne-

- 309850/1226

siumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus einer Mischung von Chloroform und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,0 g der Titel·^ " Verbindung vom F. 179 bis 180⁰C.

Beispiel 6 5-Benzimidazolvlisothiocvansäureester

A. Eine Lösung von 10 g 5-Nitrobenzimidazol in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird in Gegenwart von 1,0 g Platinoxid mit Wässerstoff hydriert. Nach Aufnahme der erforderlichen Wasserstoffmenge wird die Lösung filtriert und das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein Öl, das beim Stehen kristallisiert. Das Amin wird aus Äthylacetat um-

kristallisiert. Ausbeute 7,3 g vom F. 158 bis 161°C.

B. Eine Lösung von 4,0 g 5-Aminobenzimidazol in 80 ml Äthylenglykoldimethyläther und 20 ml V/asser wird mit 3,5 g Calciumcarbonat und anschließend tropfenweise mit 2,5 ml Thiophosgen versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 2,0 g der Titelverbindung vom F. 212 bis 214⁰C.

L _

/1 226

Beispiel 7

/1-(2-Thiazolin-2-vl)-2-methyl-5-~(und 6)-benzimidazolvlisothiocyansäureester

A. Eine Lösung von 3,2 g 2-Methyl-5-nitrobenzimidazol in etwa 100 ml -wasserfreiem Äthylenglykoldimethyläther wird mit 0,92 g Natriumhydrid (50prozentige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden

2.4 g 2-Chloräthylisothioqyanat in 5 ml Athylenglykoldimethyläther zugegeben. Das Gemisch wird 90 Minuten unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute

3.5 g 1-(2-Thiazolin-2-yl)-2-methyi-5(und 6)-nitrobenzimidazol vom P. 150 bis 180⁰C.

B) Gemäß Beispiel 3, Stufe B), und bei Verwendung der in Bei-; spiel 7, Stufe A), erhaltenen Verbindung, wird die Titelverbindung erhalten. ·

Beispiel 8

1-(2-Thiazolin-2-vl)-5(und 6) -benzirnidazolvlisothiocyansäure- ester

A) Ein Gemisch aus 5,0 g 5(und 6)-Nitro-1-(2-thiazolin-2-yl)-benzimidazol, 200 ml wasserfreiem Äthanol und 0,5 g PtO₂ wird in Wasserstoffatmosphäre reduziert, bis die erforderliche Wasserstoffmenge aufgenommen ist. Sodann wird das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute 4,0 g eines dunklen öligen Amins.

309850/1226 ^J

B) 3,3 g des erhaltenen Öls werden in 120 ml Athylenglykoldimethyläther und 40 ml Wasser gelöst und mit 1,8 g Galciumcarbonat versetzt. Bei der Temperatur des Eisbades werden 1,35 ml Thiophosgen eingetropft, und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird der Athylenglykoldimethyläther bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert, der feste Rückstand abfiltriert und aus Diäthyläther umkristallisiert» Ausbeute 2,1 g der Titelverbindung vom.F. 115 bis 126⁰C.

B ei s ρ i e 1 9

1-(2-Thiazolin-2-yl)-2-(4-thiazolvl)-5(und 6)--benzimidazolylisothiocyansäureester

A) Eine Lösung von 20,1 g (0,1 Mol) 2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol in 40 ml konzentrierter Schwefelsäure wird tropfenweise innerhalb 30 Minuten mit einem Gemisch aus 8 ml konzentrierter Salpetersäure und 12 ml konzentrierter Schwefelsäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 30⁰C versetzt. Danach wird das Gemisch weitere 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und

• anschließend in -Eis eingegossen und mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 20,2' g der Nitroverbindung vom F. 235 bis 239°C.

B) Eine Lösung von 10,0 g (0,04 Mol) der in A) erhaltenen Verbindung, d.h, 5-Nitro-2-(4-thiazoiyl)-benzimidazol, in 300 ml wasserfreiem Athylenglykoldimethyläther wird mit 1,2 g Natriumhydrid versetzt und 15 bis 18 Stunden gerührt. Danach

wird eine Lösung von 5,0 g (0,041 Mol) 2-Chloräthylis.othio- , ^L 309850/1226

cyanat in 10 ml wasserfreiem^Äthylenglykoldimethyläther zugegeben, und das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographisch gereinigt» Durch Eluieren mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Chloroform" (1 : 1) v/erden 1,8 g des isomeren Gemisches vom F. 153 bis 173⁰C erhalten.

C) Ein Gemisch aus 2,0 g (0,006 Mol) des Produkts von B) und 0,2 g PtO₂ in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird in Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 3,5 at hydriert, bis die erforderliche Wasserstoffmenge aufgenommen ist. Danach wird das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein Öl, das in 60 ml Äthylenglykoldimethyläther und 40 ml Wasser aufgenommen wird. Das Gemisch wird av:£_; O⁰C abgekühlt und mit 0,6 g Calciumearbonat und hierauf mit 0,4 ml Thiophosgen versetzt. Danach wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird der Äthylenglykoldimethyläther bei Raumtemperatur unter _t vermindertem Druck abdestilliert, der feste Rückstand abfiltriert, getrocknet und an Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographisch gereinigt. Durch Eluieren mit Diäthyläther wird das Produkt erhalten, das aus Diäthyläther umkristalli-r siert wird. Ausbeute 0,7 g vom F. 152 bis 183⁰C.

L -1

309850/1226

^Γ , - 26-

Beispiel 10

2-(5-Methyl-2-thienyl)-5-benzimidazolyliso-thiocyansäureester A. Eine Lösung von 6,2 g (0,04 Mol) 4-Nitro-o-phenylendiamin in 500 ml" wasserfreiem Äthanol wird mit 5,0 g (0,04 Mol) 5-Methyl-2-thiophencarboxaldehyd in 30 ml wasserfreiem Äthanol innerhalb von 5 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch\wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestillieri. Der Rückstand wird mit Methanol gewaschen und abfiltriert. Ausbeute 5,4 g des gelben Azomethins vom F. 145 bis 147°C.

B) 8,8 g (0,02 Mol) Bleitetraacetat werden zu einer Lösung von 5,2 g (0,02 Mol) des Azome thins in 500 ml Acetonitril gegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4,5 g 2-(5-Methyl-2-thienyl)-5-nitrobenzimidazol vom F. 215 bis 217°C .

C) Ein Gemisch aus 3,9 g (0,015 Mol) des erhaltenen Benzimidazole und 0,4 g PtO₂ in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird bei einem Wasserstoffdruck von 3,5 at reduziert, bis die erforderliche Wasserstoffmenge absorbiert ist. Danach wird das Gemisch

filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein Öl, das in 80 ml Äthylenglykoldimethyläther und 30 ml Wasser gelöst wird. Nach dem Abkühlen auf O⁰C werden 1,75 g Calciumcarbonat und hierauf , 1,3 ml Thiophosgen zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei _j

309850/122 6

Raumtemperatur gerührt, sodann wird der Äthylenglykoldimethyläther bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und an Aluminiumoxid "der Aktivität IV chromatographisch gepeinigt. Nach dem Eluieren mit Chloroform wird das Titelprodukt erhalten, das aus Chloroform umkristallisiert wird. Ausbeute 1,3 g vom P. 154 bis 156⁰C. ■

Beispiel 11' 2-(3-Methyl-2-furyl)-5-benzimidazolvlisothiocyansäureester

A) Eine Lösung.von 4,6 g (0,03 Mol) 4-Nitro-o-phenylendiamin in 500 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 3,3 g (0,03 Mol) 5-Methylfurfural in 20 ml wasserfreiem Äthanol innerhalb 5 Minuten versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch Z₁ Stunden unter Rückfluß gekocht und hierauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Methanol gewaschen und abfiltriert. Ausbeute 5,1 g gelbe Kristalle des Azomethine vom F.· 152 bis 154⁰C.

B) 9,2 g (0,021 Mol) Bleitetraacetat werden zu einer Lösung von 5,1 g (0,021 Mol) des Azomethins in 500 ml warmem Acetonitril gegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4,2 g 2-(5-Methyl-2-furyl)-5-nitrobenzimidazol vom F. 218 bis 220⁰C.

^L 309850/1226

C) Ein Gemisch aus 4,0 g (0,016 Mol) des erhaltenen Benzimidazole und 0,4 g PtOp in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird bei einem Wasserstoffdruck von 3,5 at hydriert, bis die erforderliche Wasserstoffmenge absorbiert ist. Danach wird das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 120 ml Athylenglykoldimethyläther und 40 ml YJasser gelöst und bei 0°C mit 1,6 g Calciumcarbonat und danach mit 1,22 ml Thiophosgen versetzt. Hierauf wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach der Athylenglykoldimethyläther unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur abdestilliert. Der feste Rückstand- wird, abfiltriert, getrocknet und an Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatpgraphisch gereinigt. Nach dem Eluieren mit Chloroform wird das Titelprodukt erhalten, das aus einem Gemisch aus Chloroform -und Diäthyläther umkristallisiert wird. Ausbeute 0,9 g vom F. 210 bis ⁰

Beispiel 12

2-(2-Pvridvl)-5-benzimidazolylisothiocvansäureester A) Eine Lösung von 6,2 g (0,04 Mol) 4-Nitro-o-phenylendiamin in 500 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 4,3 g (0,04 Mol) 2-Pyridincarboxaldehyd in 30 ml wasserfreiem Äthanol innerhalb 5 Minuten versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und hierauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Methanol gewaschen und abfiltriert. Ausbeute 4,8 g gelbe Kristalle des Azomethins vom F. 150 bis 152°C.

3098 50/1226

B) 8,8 g (0,02 Mol) Bleitetraacetat wird zu einer Lösung von 4,8 g (0,02 Mol) des Azomethine in 300 ml Acetonitril gegeben, und das Gemisch wird 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,9 g vom F. 184 bis 186°C.

G) Ein Gemisch aus 1,8 g des erhaltenen Benzimidazols und 0,18 g PtOp in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird bei einem Wasserstoff drück von 3»5 at hydriert, bis die erforderliche Wasserstoffmenge absorbiert ist. Danach wird das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein Öl, das in 60 ml ÄthylenglyköldimethyI-äther und 20 ml Wasser aufgenommen wird. Nach dem Abkühlen auf 0°C werden 0,75 g Calciumcarbonat und hierauf 0,58 ml Thiophosgen zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann wird der Atliylenglykoldimethyläther bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Der feste Rückstand wird abfiltriert und an Aluminiumoxid der Aktivität IV chromatographisch gereinigt. Nach dem Eluieren mit Diäthyläther und· anschließend mit Chloroform wird das Produkt erhalten, das aus einem Gemisch aus Chloroform und Diäthyläther urakristallisiert wird. Ausbeute 0,65 g vom F. 187 bis 189°C. -

L- 3098 50/122

Γ ~»

Beispiel 13'

1-/2-CDimethylamino)~äthvl/-2-(2-furyl)-5(und 6)-benzimidazolvlisothiocyansäureester

A) Eine Lösung von 10,0 g (0,46 Mol) 5-Nitro-2-(2-furyl)-benzimidazol in 500 ml wasserfreiem Äthylenglykoldimethyläther wird mit 1,4 g Natriumhydrid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

B) Ein eiskaltes Gemisch aus 7,2 g ß-Dirnethylaminoäthylchloridhydroqhlorid, 50 ml Toluol und 50 ml Wasser wird mit 4,0 g Kaliumcarbonat versetzt. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Lösung wird zweimal mit jeweils 50 ml Toluol gewaschen. Die organischen Lösungen werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann v/erden 120 ml der filtrierten, kalten Toluollösung zu dem in A) erhaltenen Gemisch gegeben und 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit ¥asser versetzt. Die erhaltene schmierige Fällung wird in Chloroform aufgenommen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein gelb.ge-, färbter Feststoff, der beim Digerieren mit Diäthyläther kristallisiert. Ausbeute 8,0 g vom F. 75 bis 95°C.

C) Ein Gemisch aus 3,0 g (0,01 Mol) des erhaltenen Feststoffs und 0,3 g PtOp in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird bei einem

. Wasserstoffdruck von 3,5 at hydriert, bis die erforderliche Wasserstoff menge absorbiert ist. Sodann wird das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.

_L Es hinterbleibt ein Öl, das in 90 ml Athylenglykoldimethyl- _l

3098 50/122 6

^Γ ; , ■ ■-*-■

äther und 30 ml Wasser gelöst wird. Bei O⁰ wird die Lösung mit 1,0 g (0,01 Mol) Calciumcarbonat und hierauf mit 0,75 ml Thiophosgen versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann wird der Athylenglykoldimethyläther bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Der feste Rückstand wird abfiltriert, getrocknet und an Aluminiumoxid der Aktivität "N chromatographisch gereinigt. Beim Eluieren mit Chloroform werden 1,0 g eines öligen Produkts erhalten.

« ' Beispiele 14 bis 26

Gemäß Beispiel 1, Stufe B) bis C), jedoch unter Verwendung der in Tabelle II, Spalte A) aufgeführten'Nitro-o-phenylendiamine und der in Spalte B aufgeführten Carbonsäurechloride, werden die in Spalte C erhaltenen Nitrobenzimidazole erhalten.

Gemäß Beispiel 13 werden die erhaltenen Nitrobenzimidazole zu den entsprechenden Aminobenzimidazolen hydriert, diese Verbin* düngen werden zu den in Spalte D aufgeführten Isothiocyanobenzimidazolen umgesetzt.

¥ehn das in Spalte A aufgeführte Ausgangsmaterial monosubstituiert ist und einen Substituenten in der 5- oder 6-Stellung aufweist, dann enthält das in Spalte E aufgeführte Produkt das 6-Tautomer bzw. 5-Tautomer. Wenn das in Spalte A aufgeführte Ausgangsmaterial raonosubstituiert ist und einen Substituenten in der 4- oder 7-Stellung aufweist, dann enthält das in Spalte E aufgeführte Produkt das 7-Tautomer bzw. 4-Tauto-, mer.

L " —'"

309850/1226

Tabelle II

Spalte A.

Spalte B;

Spalte C

NH,

O CD CO

Beisp. _R3

^Nr· (Stellung) (Stellung

14 · Cl (5)

R²COCl

R^{3 N0}2
(Stellung) (Stellung)

R"

ιί°1ί

Cl (6)

wie m
Spalte
B

15

16 CH₃ (4)

(5)

ω ra -ρ u

QJ H H

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CN

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a>

VO

3 09850/1226

OiJ ΌΊ O

Tabelle II - Portsetzung

Spalte A

Beisp. r3

Nr. (Stellung) (Stellung)

17 Cl (6)

18

20

21

^C2^H5°

19 ' F (5)

^C5^Sll

Spalte'B

C₄H₉ (4)

Spalte	C	5	R²
·■ R^{3 N0}2 (Stellung-) .(Stellung	6	wie in Spalte' B
Cl (7)	Λ 5	Il
C₂H₅ (5)	5	Il
F (6)	7	■ 1
C₅H₁₁ (7)		Il
C₄H₉ (5)

.N) OO

OJ O CD

-Beisp.-Nr,.

17

18

19-

20

21

Spalte D

C₆H₅CH₂

CH₃OC

C₆H₅OC

C₂H₅C

^C6^H5

Tabelle	II - Fortsetzung	Vie"in Spalte ■ B *	R¹
	Spalte E	Il	v.^rie in Spalte D ■
- R² (Stellung)		Il	Il
■wie in . Spalte B '	SCN 2 (Stellung) R	Il	Il
»	5	Il	It
Il	6		Il
Il t	5
Il	5
7

Spalte A

Tabelle II - Fortsetzung

Spalte B

Beisp. R . 2 ■ Nr. (Stellung) (Stellung)

22 Br (5)

25

26 C₃H₇ (4)

23, C₃H₇O (6)

24 C₃H₅ (4.)

JS. C₂H₅

τ":

Spalte C _

. „3 NO-

R 2 ₂

(Stellung) (Stellung) S—

Br (6)

C₃H₇ (5)

wie in
Spalte

· ^B

C₃H₇O (7) 6

ω ta -ρ U ο

ω .ω cd Eh

Ö Φ •Η-P

φ cop •Η Pt

•Η-Ρ

ο cöpq

•Η P₁

CQ

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H H Φ -P

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Φ Ci •Η P,

P	F-I	ίΰ	ι	CNJ	ι CN	f I	CN	O-O ο
0)			5°	CNj	I I CN CNI	to O	in M
-P H		ο	υ	S	in cn	W¹"	CN
CO P₁					Ui M CN U	VO	U
ca				U -^	O
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CVJ

cm

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ΚΛ CVJ

0 9 8 5 0/1226

" ³⁸ " 2328035

Beispiele 27 bis 39

Gemäß Beispiel 8 werden die in Tabelle III, Spalte A aufgeführten Nitrobenzimidazole mit den in Spalte B aufgeführten aliphatischen Isothiocyanaten zu den entsprechenden Nitrobenzimidazolen umgesetzt, die in Spalte C aufgeführt sind.

Wenn das eingesetzte Benzimidazol monosubstituiert ist und einen Substituenten in der 5- oder 6-Stellung trägt, so enthält das in Spalte C aufgeführte Produkt das 6-Tautomer bzw. 5-Tautomer. Wenn das eingesetzte Benzimidazol monosubstituiert ist und einen Substituenten in der 4- oder 7-Stellung'trägt, so enthält das erhaltene Produkt das 7-Tautomer bzw. 4-Tautomer.

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CN

309850/1226

Beisp, Nr.

27

R (Stellung)

wie in ■ Spalte A

Tabelle III - Fortsetzung Spalte C

- 40 -

SCN

Wie in Spalte A

SGN- .
(stellung)

S N

28

29

30

NJ CO O CO OI

Tabelle III - Fortsetzung

.Spalte, A ' I Spalte 3

- 41 -

BeisO.
Nr.*

R³ *^Τ02 - , ■ . ,(Stellung·) (Stellung) . R^

C₂H₅O (5) ' 6

32 P (5)

(5)

(7)

35 ' Br (6)

6 " H

^<scV^:

SCN-CH₂-CH₂-Br

SCH-CH₂ CH₂ CH₂-Br

,K) OO O <LO

	R³ (Stellung)	Tabelle	III - Fortsetzung	A ■ S' N . r
	wie in Spalte A	Spalte C		LJ
BeiSO. Nr."	R²	SCS ' "■' (Stellung)
31	wie in Spalte A	5

- 42 ·.:■

S N

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-" · " 5 '·■ ' ■"■■■ . ■· co

.■·■■" . NJ

QO O CD

ti η· 5 ti , (J₁

Tabelle III - Fortsetzung

CX)' O

36

38.

Spalte A

Beisp. R^{3 N0}2 - , Nr. (Stellung) (Stellung) R^

39. C₃H₇ (5)

37. C₂H₅ (5) -

Spalte B

Halogenalkylisothiocyaiiat (SCN J)

SCN-CH₂CH₂CH₂-Br

SCN-CH₂CHCl	KJ
A^H5	U)
	K)
	OO
	O
SCN-CH₂-CH₃Br	CO
	CJI

JC

Beisp,

36

NI ·

^CT 37

38

Tabelle III - Fortsetzung ^s - 44 -

	Spalte	C	SCK	A
			(Stellung)	S Si
¹				Y
R³		. 6	R⁵
(Stellung)	R²		χ-
			S N T %
Wie in	¥ie in
Spalte A	Spalte· .
	A ·

jojo

K)

CO JSJ

00

39 " " 6 · S^N ο

Claims

Patentansprüche Benzimidazole der allgemeinen Formel I

(D

in der R ein Wasserstoffatom» einen niederen Alkylrest, einen Aryl-, nieder-Alkylaryl- oder Aryl-nieder-alkylrest, einen stickstoff- und schwefelhaltigen heterocyclischen fünf- oder sechsgliedrigen, zwei Heteroatome enthaltenden Rest, eine AIkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-_t Dialkylaminoalkyl-, Acyl-,

Aroyl- oder Carbamoylgruppe, R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkylrest oder einen gesättigten oder ungesättigten stickstoff-, schwefel- oder sauerstoffhaltigen heterocyclischen fünf- oder sechsgliedrigen, ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Rest, der gegebenenfalls durch Nitrogruppen, niedere Alkylreste oder Halogenatome substituiert ist, und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl-

2 oder Alkoxyrest bedeutet, und ihre Salze, wobei, wenn R eine Thiazolylgruppe ist, R und R^ nicht Wasserstoffatome bedeuten

1
oder R eine unmittelbar gebundene Thiazolin oder Thiazingruppe darstellt und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest darstellt.
2. Benzimidazole nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

SCU

R³

309850/1226

1 P
in der R- , R und

haben.

- 46 -

die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung .·.
3. Benzimidazol der* Formel

SCN
4. Benzimidazol der Formel
5· Benzimidazol der Formel

SCN
6. 'Benzimidazol der Formel

SCN

309850/1226

r . " "ι

. - 47 -
7. VerfaKren zur Herstellung der Benzimidazole gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß. man in an sich bekannter Weise ein Aminobenzimidazol der allgemeinen Formel II

(II)

2 3

in der R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Thiocarbaminsäureclerivat der allgemeinen Formel. III

HaI-CS-Y (III)

in der Hai ein Chlor- oder Bromatom und. Y ein Chlor- oder Bromatom oder eine Dialkylaniinogruppe bedeutet, mit einem Bisthiocarbamoylsulfid, Biß-trichlormethylpentathiodipercarbona't, Ammoniurarhodaiiid oder mit Schwefelkohlenstoff und danach folgender Sch.wefelw.asserstoffabspaltung oder mit Schwefelkohlenstoff und Dicyclohoxylcarbodiimid umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Thiocarbaminsäurederivat Thiophosgen verwendet.
9. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung"der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und bzw. oder,Verdünnungsmittel und bzw. oder Hilfsstoffe. ' s