DE2327804C3

DE2327804C3 - Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-l,23-oxathiazin-4-onen

Info

Publication number: DE2327804C3
Application number: DE2327804A
Authority: DE
Inventors: Karl Dr. 6241 Rossert Clauss; Harald Dr. 6000 Frankfurt Jensen; Horst Dr. 6374 Steinbach Schnabel
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-06-01
Filing date: 1973-06-01
Publication date: 1980-08-14
Also published as: DE2327804B2; NL7407076A; CA1015755A; ZA743234B; BE815868A; FR2231676A1; GB1456689A; CH613960A5; AT334907B; JPS5030895A; IT1046790B; DE2327804A1; ATA447274A; AU6960074A; NL171359B; JPS5736911B2; NL171359C; FR2231676B1; US3926981A

Description

in der Ri Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Chlorsulfonylisocyanat an einen ß-Ketocarbonsäure-tert-alkylester der allgemeinen Formel

R₂-CO-CH-C

(B)

25

O-R3

in einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt, in der Ri und R2 die vorstehend genannte Bedeutung

In der DE-OS 20 01 017 sind neue Verbindungen, die sich vom Ringsystem des 3,4-Dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-ons ableiten, deren Eigenschaften als Süßstoffe und Verfahren zur ihrer Herstellung beschrieben. Die Verbindungen werden durch Ringschluß aus jS-Ketocarbonsäureamid-N-sulfofluoriden in Gegenwart von Wasser mit Basen herstellt. Das Herstellungsverfahren beruht auf dem überraschenden Ringschluß, den ß-Kehaben und R3 eine tertiäre Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das erhaltene Produkt bei Temperaturen von 40 bis 100⁰C durch Abspalten von CO2 und Alkylen in das /9-Ketocarbonsäureamid-N-sulfochlorid überführt, dieses in einem aprotischen Verdünnungsmittel durch Abspalten von Chlorwasserstoff — entweder in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, oder durch Erwärmen auf Temperaturen oberhalb 50⁰C — cyclisiert und die dabei erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in deren Salze bzw. das freie Oxathiazinon überführt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ri Wasserstoff. R2 eine Methylgruppe und Ri eine tcrt.-Butylgruppe bedeutet.

tocarbonsäurcamid-N-sulfofluoride in wäßrigen Laugen erleiden. Die Übertragung dieser Reaktion auf die entsprechenden N-Sulfochloride gelingt jedoch nicht. Es ist weiterhin bekannt (vgl. R. Graf, Angewandte Chemie 80, 183 (1968)), daß Carbonsäureamid-N-sulfochloride in wäßrigem Medium über instabile Sulfonsäuren in Carbonamide übergehen:

R-CO-NH-SO₂-Cl + 2H₂O —■-» R 'CONH₂IH₂SO₄-I-HCl

Mit Alkoholen entstehen in Gegenwurt wie auch in Abwesenheit von Basen acylierte .Sulfamidsäurecstcr: R CO NH-SO₂CI-I-ROH —-> R-CO NH SO₂ OR + HCl

Löst man z. B. As-etessigsäureamid-N-sulfochlorid bei mitüber80% Ausbeuteder Acetessigsäureamid-N-sulfo-

Raumtemperatur in Methanol und fügt dieser Lösung 55 säuremelhylcster in Form seines Kaliumsalzes, aus dem

Kaliumhydroxid, gelöst in Methanol, zu, so erfolgt kein sich durch Säurebehandlung der freie Melhylester vom

Ringschluß zum Oxathiazinon, sondern es bildet sich Fp. 73 bis 74"C gewinnen läßt:

CH₃COCH₂CO- NH SO₂Cl

+ CH₃OH + 2KOH CH₃COCH₂CON SO₂OCH₃ + KCI
K

HCl

CH₃COCH₂CONH SO₂OCH., + KCI
(80%, Fp. 73 bis 74"C)

Auch der Versuch, Acetessigsäureamid-N-sulfofluorid in aprotischen Lösungsmitteln wie z. B. Äthylacetat mit organischen Basen wie Triäthylamin zum Oxathiazinondioxid zu cyclisieren, gelang zwischen 0⁰C und dem Siedepunkt der Mischung nicht Das eingesetzte Sulfofluorid bildet zwar mil dem Amin ein Salz der Formel

[CH₃COCH₂COn-SO₂F] [HN(C₂Hs)₃] ⁺

aus diesem läßt sich aber nach Ansäuern nur das unveränderte Sulfofluorid kristallin wiedergewinnen, und es findet keinerlei Ringschluß statt.

Demgegenüber gelingt es aber völlig überraschend und glatt, durch Behandlung von Acetessigsäureamid-N-suIfochlorid in einem aprotischen Lösungs oder Verdünnungsmitte.¹ mit chlonvasserstoffbindenden Mitteln oder durch thermische Abspaltung von HCl, den Ring zu dem als Süßstoff besonders interessanten 6-Methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid zu schließen.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-onen und/oder deren Salzen der allgemeinen Formel

R₁

₁
\

R₂

C=C

O=-C O (A)

N - SO,

in der Ri Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen und R> eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man Chlorsulfonylisocyanat an einen /J-Ketocarbonsäure-tcrt.-alkylester der allgemeinen Formel

R, -CO-CH -C

O Rj

(B)

in einem aprotischen Lösungsmittel unisetzt, in der Ri und Rj die vorstehend genannte Bedeutung haben und Ri eine tertiäre Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das erhaltene Produkt bei Temperaturen von 40 bis 100°C durch Abspalten von CO2 und Alkylen in das ß-Ketocarbonsäureamid-N-sulfochlorid überführt, dieses in einem aprotischen Verdünnungsmittel durch Abspalten von Chlorwasserstoff — entweder in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, oder durch Erwärmen auf Temperaturen oberhalb 50⁰C cylisiert und die dabei erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls in an sich Gekannter Weise in deren Salze bzw. das freie Oxalhiazinon überführt.

Als tertiäre Alkylesler werden dabei solche verwendet, die in der Estergruppe 4 bis 10 Kohlensloffatome, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Da die Estergruppe im Laufe des Verfahrens abgespalten wird, ist ihr Charakter nicht kritisch. Besonders bevorzugt ist der tertiäre Butylester. Er soll daher auch im folgenden der Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens dienen, das bei Verwendung von Estern mit anderen tertiären Alkoholen in analoger Weise durchgeführt wird.

Das erfindungsgemSße Verfahren läßt sich in einer bevorzugten Form, wobei in den obengenannten Formeln (A) bzw. (B) für die Reste Ri Wasserstoff, R₂ Methyl und R3 terL-Butyl steht, mit Acetessigsäuretert.-butylester durchführen, ohne sich jedoch auf diese Ausgangskomponente zu beschränken, indem man zunächst aus Diketen und tert.-ButanoI in an sich bekannter Weise Acetessigsäure-terL-butylester (1) herstellt. In einer zweiten Stufe wird dieser mit Chlorsulfonylisocyanat (11) zu «-[N-ChlorsuIfonylcarbamoylJ-acetessigsäure-tert.-butylester (III) umgesetzt. Diese Addition erfolgt in einem aprotischen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wobei Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther. Tetrahydrofuran oder auch Dioxan, ferner Chlorkohlenwasserstoffe wie Chloroform oder andere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe mit Siedepunkten vorzugsweise oberhalb 20°C, insbesondere oberhalb 50° C, bevorzugt sind. Besonders vorteilhaft verwendet man Äther. Die Reaktionstemperatur für diesen Schritt ist nicht kritisch, sie kann zwischen — 20 und 4 50°C gewählt werden, wobei bei tieferen Temperaluren längere Reaktionszeiten benötigt werden und bei Temperaturen oberhalb von ca. +JO⁰C gleichzeitig mit der Umsetzung mit Chlorsulfonylisocyanat auch die thermische Spaltung des Umsetzungsprodukte¹, stattfindet.

Das Addukt (III) läßt sich nun wiederum in Substanz oder vorteilhaft in einem aprolischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, bevorzugt Chloroform, oder anderen halogenieren oder halogenfreien Kohlenwasserstoffen mit einem Siedepunkt oberhalb 50⁰C durch einfaches Erwärmen auf 40 bis 100⁰C, bevorzugt 40 bis 70 C in Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid (IV), CO. und Isobuten spalten. Diese thermische Spaltung wird lebhaft bei etwa 50 bis 65"C, verläuft aber, insbesondere in etwas verunreinigtem Produkt, auch schon bei tieferen Temperaluren. Eine solche Herabsetzung der Spaltungstemperatur durch Verunreinigungen läßt sich beispielsweise dadurch erzielen, daß man dem Reaktionsansat/ anteilig aprotisches Lösungsmittel in Form von Mutterlauge aus vorangegangenen gleichen Ansätzen zusetzt, wobei die Inhaltsstoffe der Mutterlauge offensichtlich die Spaltreaktion katalysieren und damit eine Erniedrigung der Spaltlemperatur erlauben. Das so erhaltene Acetessigsäureamid-N-sulfochlond wird durch Abspaltung von Chlorwasserstoff in das gewünschte Oxaihia/inon übergeführt. Diese Abspaltung

so erfolgt erfindungsgemäß in einem aprotischen Lösungsoder Verdünnungsmittel in Gegenwart säurebindender Mittel oder durch Erwärmen auf Temperaturen oberhalb 50⁰C.
Als aprotische Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind hierfür aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther wie Diäthyläther. Diisopropyläther, Glykoldimethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther. Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Propylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Trichlorethylen, Tetrachloräthylen oder Ester wie Allylacetat. Butylacetai. Propionsäuremethylester geeignet. Auch in flüssigem Schwefeldioxid findet eine Abspaltung von HCl und Cyclisierung statt. Bevorzugte Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel sind Benzol, Toluol, Methylenchlorid und insbesondere Athylacetat.

Als säurebindende Mittel können alle organischen oder anorganischen Substanzen verwendet werden, die

Chlorwasserstoff binden können. Bevorzugt sind organische Basen, insbesondere die verschiedenen primären, sekundären und tertiären Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylamine, wie Methylamin, Äthylamin, Butylamin, Cyclohexylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Diisopropylamin, Dicyclohexylamin, Trimethylamin, Pyridin, Chinolin sowie AmmoniaL Besonders bevorzugt sind tertiäre Amine wie Triethylamin, Trimethylamin u.a. Ferner sind verwendbar anorganische Basen wie Hydroxide, Oxide oder Carbonate der Alkali- oder Erdalkali-Metalle und auch der Erdmetalle, z. B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Calciumoxid. Magnesiumoxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Ma- κ gnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, weiterhin Alkoholate wie Kalium-methylat, -äthylat, -tert.-butylat, Natrium-methylat, Magnesium-methylat oder Phosphate wie tert.-Kaliumphosphat, Natriumpyrophosphat. Auch Natriumsulfat und Natriumsulfit oder substituierte Äthylenoxide wie Phenoxypropenoxid können eingesetzt werden. Es können ebenso auch Gemische aus verschiedenen säurebindenden Substanzen zur Anwendung gelangen. Das säurebindende Mittel wird in Mengen von mindestens der zweifach-stöchiometrischen Menge, vorteilhaft in der zweifach-stöchiometrischen Menge mit einem Überschuß bis zu 10% darüber, bezogen auf das Sulfochlorid (IV), eingesetzt Es können auch größere Mengen eingesetzt werden, insbesondere bei Verwendung solcher säurebindenden Mittel, die im Reaktionsmedium nur begrenzt löslich sind.

Die HCl-Abspaltung und Cyclisierung zum Oxathiazinonring in einem aprotischen Verdünnungsmittel läßt sich in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem weiten Temperaturbereich durchführen. Zweckmäßig arbeitet man zwischen etwa —80 und etwa + 80° C und vorzugsweise im Intervall von -30 bis + 50^c C, wobei die Wahl der Temperatur auch vom Verdünnungsmittel und dem verwendeten säurebindenden Mittel sowie der thermischen Stabilität des Reaktionsproduktes abhängt.

Die Wirkung mancher säurebindenden Mittel kann zu Nebenreaktionen führen, so z. B. die Verwendung von Aminen mit reaktionsfähigem Wasserstoff am Stickstoffatom. Hier entsteht z. B. neben dem gewünschten 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid
(V) auch das Thiadiazin (Vl) (identisch mit der von R. Die et al, J. Heterocyclic Chem. 9 (1972), 973 beschriebenen Verbindung) in untergeordneter Menge:

(IV) + 3NH₃ —

H CH₃

NH N-SO₂

+ NH₄Cl + H₂O

als

(VI)

Durch Kristallisation lassen sich diese Verunreinigungen jedoch leicht vom gewünschten Oxathiazinon ab- au trennen.

Auch beim einfachen Erwärmen des Sulfochlorids (IV) in einem der genannten aprotischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel in Abwesenheit eines säurebindenden Mittels auf Temperaturen oberhalb 50⁰C, bevorzugt auf 50 bis 100° C, erfolgt eine Abspaltung von HCl und nachfolgende Cyclisierung zum Oxathiazinon (V). Bevorzugt für diese thermische Spaltung ist das Arbeiten unter Rückfluß des verwendeten Verdünnungsmittels oder/und unter Durchleiten eines Inertgases wie Stickstoff, Luft oder CO₂, um den abgespaltenen Chlorwasserstoff zu entfernen. Bei höheren Reaktionstemperaturen können in verstärktem Maße Nebenreaktionen auftreten.

Das erfindungsgf mäße Reaktionsgeschehen läßt sich am Beispiel des Acetessigsäure-tert.-butylesters wie folgt darstellen:

CH₃ - CO — CH₂ — COOC(CH₃)₃

(D
+ Cl-SO₂-NCO

an

H CH₃

-HCl

O=< O

N-SO₂

CH, — CO — CH — COOC(CH₃)₃
CO-NH-SO₂Cl

(III) 40—70⁰C

CH₃-CO-CH₂-CO-Nh-SO₂CI
(IV)

+ CO₂ + CH₂=C(CH₃J₂

Selbstverständlich läßt sich diese Reaktionsfolge auch mit anderen Estern, die der allgemeinen Formel (B)

O R₂-CO-CH-C

Rj O R-3

R₁ = H.AlkylQ—Q

R₂ = Alkyl C₁-C₄

R₃ = tert.-Alkyl C₄-C₁₀

entsprechen, mit ähnlichem Erfolg durchführen, wie z. B. mit Propionylessigsäure-tert.-butylester, Butyroylessigsäure-tert.-butylester, Isobutyroylessigsäure- tert.-butylester, Valeroylessigsäure-terl.-butylester, a-Methylacetessigsäure-tert.-butylester, a-Propylpropionylessigsäure-tert.-butylester oder Acetessigsäure-tert.-hexylester. Die einfache Zugänglichkeit der Acetessigsäure-tert.-alkylester aus Diketen und tertiären Alkoho-

(V) + (C₂H₅J₃N

len macht jedoch diese zum bevorzugten Ausgangsmaterial.

Bei der Umsetzung von Produkt (IV) zu Produkt (V) mit der bevorzugten überschüssigen Menge säurebindender Mittel erhält man neben den HCl-Additionsprodukten dieser Mittel (oder deren Folgeprodukten) die Salze der stark sauer reagierenden Verbindung (V) mit der entsprechenden Base, z. B.:

H CH,

N-SO₂ 0 [H-N(C₂H₅),]"

(V) + (i-C₃H₇)₂NH

[H₂N(i-C₃H₇)₂]«

Die Oberführung der Salze von (V) in Salze mit anderem Kation bzw. in die freie Säure (V) erfolgt nach üblichen Methoden. So lassen sich Salze wie (Vila) und (VIIb) leicht durch Erwärmen mit Alkalilauge oder Kalkmilch und Abtrennen des freiwerdenden Amins, das wieder verwendet werden kann, in das entsprechende Alkali- oder Calciumsalz überführen. Bevorzugte an-

(VIIb)

organische Salze sind nicht-toxischen Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze. Durch Behandeln von (VIIa) oder (VIIb) mit starken Säuren, sowohl in Wasser als auch in aprotischen Solventien wie Äthern, Kohlenwasserstoffen oder Estern wird das Oxathiazinon (V) in Freiheit gesetzt und läßt sich nach an sich bekannten Verfahren isolieren:

iVIlal + HCl

Äthylacetat

Entsprechend gelingt die Herstellung des freien Oxathiazinons (V) aus seinen anorganischen Salzen. ü

Die Ausbeute an o-Methyl-S^-dihydro-l^-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid liegt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit 65 bis 70% (bezogen auf Diketen) wesentlich höher eis die Ausbeute nach dem Verfahren der DE-OS 20 01017 (40% bezogen auf Acetylaceton), bo Darüber hinaus ist das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung der Sulfochloride anstelle der Sulfofiuoride als Ausgangskomponenten zusätzlich deshalb besonders vorteilhaft weil für das zur Herstellung der Sulfofluoride benötigte toxische Fluorsulfonylisocyanat bisher kein voll befriedigendes technisches Herstellungsverfahren bekannt geworden ist und andererseits die vollständige Entfernung der Fluorionen aus einem I~(C,H_S),NH1 Cl + (V)

beispielsweise für den Süßstoffsektor als Lebensmittel einzustufenden Oxathiazinon-Produkt schwierig ist

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

«-[N-Chlorsulfonyl-carbamoylJ-acetessigsäuretert-butylester (III)

In einer 6-1-Rührapparatur mit einem 1 -1-Tropftrichter und Thermoter tropft man bei 15 bis 20° C zu einer Lösung von 1,851 dest. Acetessigsäure-tert-butylester (I) (11.5 Mol) in 2,0 1 trockenem Äther im Verlauf von 2 Stunden 1.00 1 (11,5 MoI) Chlorsulfonylisocyanat (II). Nach Abklingen der Reaktionswärme kühlt man den er-

haltenen Kristallbrei aus (111) auf ca. 0°C und saugt unter Feuchtigkeitsausschluß ab. Durch Einengen des Filtrats wird eine zweite Fraktion von (III) gewonnen.

Ausbeute: 3130 g (10,45MoI) farblose Kristalle von (III), Fp.76-78°C (Zers.), entsprechend 91% der Theorie.

IR-Speklrum (CH₂Cl₂): 1650, 1560, 1390, 1315, 1200 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCI₃): 1,6 (s), 2,6 (s), 13,5 (s) und 16,1 ppm (s) im Verhältnis 9:3:1:1.

Bei Verwendung von Diisopropyläther statt Diäthyläther erhält man die gleichen Ergebnisse.

Beispiel 2
Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid (IV)

a) In einer 4-1-Rührapparatur mit Intensivkühler, Gasableitung über eine Gasuhr und Thermometer mischt man 2,00 kg (6,68 Mol) des Produkts aus Beispiel 1 mit 750 ml Chloroform und 250 ml Mutterlaugenchloroform von einem gleichen vorausgegangenen Ansatz und erhitzt unter Rühren in einem Ölbad von 90 bis 100⁰C bis die Gasabspaltung abklingt. Beim Abkühlen auf 0⁰C kristallisiert das Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid (IV) in groben glänzenden Kristallen vom Fp. 85 bis 86° C aus.

Ausbeute: 80 bis 85% der Theorie.
C₄H₆CINO₄S (MG 199,6):
Analyse:

Berechnet: C 24,05, H 3,0, Cl 17,8, N 7,0;
gefunden: C 24,0, H 3,0, Cl 18,0, N 6,8%.

IR-Spektrum (CH₂Cl₂): 3280 (NH), 1755 und 1710 (C = O), 1465, 1400 und 1230 cm¹ (SO₂CI).

NMR-Spektrum (CDjCN): 2,25 (s), 3,7 (s) und 10,3 ppm (s) im Verhältnis 3:2:1.

b)In einem 1-1-Weithals-Erlenmeyerkolben mit Rührer schmilzt man 300 g (1,0 Mol) des Produkts aus Beispiel 1 bei einer Badtemperatur von 95°C unter lebhaftem Rühren auf; nach 10 Minuten ist das Schäumen beendet. Man läßt abkühlen, verdünnt mit 200 ml Chloroform und isoliert 146 g farblose Krislalle von (IV) vom Fp. 83 bis 85°C. Die Ausbeute beträgt 73% der Theorie.

c) Die breiige Mischung aus 300 g (1,0 Mol) des Produktes (III) aus Beispiel 1 und 15 ml einer Benzinfraktion (Sdp. 140 bis 160°C) wird bei 95°C Badtemperatur wie im Beispiel 2b beschrieben behandelt. Hierbei erhält man nach dem Abkühlen unmittelbar eine trockene, krümelige Kristallmasse. Nach Waschen mil Chloroform und Trocknung isoliert man 160 g farblose Kristalle von Produkt (IV) vom Fp. 84 bis 86°C (80% der Theorie).

Beispiel 3

6-Methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidkaliumsalz

In einer 6-1-Rührapparatur mit 2 Tropftrichtern legt man 100 ml Triäthylamin in 1,51 Äthyihcetat vor und tropft dann gleichzeitig im Verlauf von 1,5 bis 2 Stunden bei einer Innentemperatur von —5 bis 0°C 1,301 Triäthylamin und eine Lösung von 1,00 kg (5,0 MoI) Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid (IV) in 1,51 Äthylacetat so zu, daß stets ein geringer Triäthylamin-Überschuß besteht. Am Ende der Reaktion erwärmt man den erhaltenen Kristallbrei auf 50 bis 60⁰C, um das Aminsalz (Vila) zu lösen, filtriert vom ungelösten Triäthylammoniumchlorid ab und engt das Filtrat unter Vakuum stark ein. Zur Überführung in das Kaliumsalz nimmt man das eingeengte Filtrat in 400 ml Wasser auf, fügt 570 ml 10n-wäßriges KOH zu und destilliert das abgeschiedene Triethylamin (Zusammen mit Wasser) unter Vakuum ab, bis der Rückstand frei von Triäthylamin ist. Das kristallisierte Produkt wird bei 0⁰C abgesaugt. Man erhält als 1. Fraktion 750 bis 800 g leicht gelbliche Kristalle des Kaliumsalzes der Verbindung 3,4-Dihydro-6-methyl-l ,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid (V). Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man weitere 80 bis 200 g Rohprodukt. Umkristallisieren aus Wasser mit Aktivkohle liefert das reine farblose Kaliumsalz von (V) mit einer Ausbeute von 85 bis 88% der Theorie.

Beispiel 4

In eine Mischung aus 80 ml Triäthylamin und 300 ml Äthylacetat, die mit Hilfe eines Eisbades auf einer Temperatur von 15 bis 20"C gehalten wird, tropft man unter Rühren gleichzeitig aus zwei Tropftrichtern

a) eine Lösung von 200 g (1 Mol] Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid (IV) in 300 ml Äthylacetat und

b) 200 ml Triäthylamin ein.

Die Dauer des Zutropfens beträgt 30 Minuten. Anschließend rührt man noch 30 Minuten ohne Kühlung bei 20° C nach.

Man isoliert 136 g (0,99 Mol) Triälhylammoniumchlorid und nach Einengen des Filirats 167 g kristallines Oxathiazinon-Triäthylaminsalz (Vila) vom Fp. 63 bis 66°C (63% der Theorie). Aufarbeitung der Mutterlauge ergibt noch weitere 11% der Theorie des Produkts (Vila).

Das Oxathiazinon-TriäthylaminsaL:-(VIIa) läßt sich gemäß Beispiel 3 in das K-SaIz überführen.

B-e i s ρ i e 1 5

Zu einer Mischung aus 15,5 ml (0,!1 Mol) Triäthylamin und 50 ml Benzol tropft man unter Rühren und Kühlung auf 20 bis 22"C eine Lösung von 10 g (50 mMol) Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid (IV) in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan (Dauer: 12 Minuten). Hierbei scheiden sich die Triäthylammoniumsalze kristallin ab. Man destilliert die Lösungsmittel unter Vakuum ab, nimmt den Rückstand in Eiswasser auf, säuert mit 10 ml konz. Salzsäure an, extrahiert erschöpfend mit Äthylacetat und isoliert aus dem Extrakt 7,7 g des Produkts (V) vom Fp. 115 bis 119°C (94% der Theorie). Nach Umkristallisieren aus viel Chloroform erhält man 7,3 g farblose Nadeln des Oxathiazinons (V) vom Fp. 123°C (89% der Theorie).

Beispiel 6

Zu einer Mischung aus 20 ml Triäthylamin und 100 ml CH₂Cl₂ tropft man im Verlauf von 90 Minuten unter Rühren bei - 5 bis 0° C gleichzeitig äquivalente Mengen von:

a) der Lösung von 200 g (1,0 Mol) Acelessigsaureamid-N-sulfochlorid (IV) in 1,5 I Methylenchlorid
und

b) 270 ml Triäthylamin.

Es werden 43 g (0,31 Mol) des als Niederschlag abgeschiedenen Triäthylammoniumchlorids abfiltrierl und das Fillrat unter Vakuum zur Trockne gebracht. Nach

Zugeben von 200 ml 10 η-wäßrigem KOW wird das Triälhylamin unter Vakuum abdestilliert. Nach Ansäuern mit konz. Salzsäure und Extraktion mit Äthylacetat erhält man 156 g (0,955 Mol) farblose Kristalle des Oxathiazinons (V) vom Fp. 119 bis 121⁰C.

Reinausbeute nach Umkristallisieren aus Chloroform und wenig Äthylacetat: 147 g(0,90 Mol)Oxathiazinon (V) vom Fp. 123°C (90% der Theorie).

Beispiel 7

In einer 4-l-Rührapparatur mit 2 Tropftrichtern legt man eine Mischung aus 600 ml Äthylacetat und 20 ml Diisopropylainin vor und tropft unter gutem Rühren bei 0 bis — 5°C gleichzeitig äquivalente Raumteile einer Lösung von 400 g (2 Mol) Acetoacetamid-N-sulfochlorid (IV) in 600 ml Äthylacetat und 560 ml Diisopropylamin zu. Der dabei erhaltene dicke Kristallbrei wird anschließend auf 60⁰C erwärmt und heiß filtriert. Der Filterkuchen wird mehrfach mit insgesamt 2,5 1 Äthylacetat ausgekocht. Die vereinigten Filtrate liefern bei 0"C 470 g farblose Kristalle des Oxathiazinonsalzes (VIIb) vom Fp. 96 bis 101⁰C, die noch einen geringen Chlorgehalt aufweisen und sich als das Diisopropylaminsalz von (V) identifizieren lassen.

NMR-Speklrum (CDCh): 1,4 (d, J = 7 Hz), 2.1 (d, J = I Hz), ca. 3,6 (sept., J = 7 Hz), 5,5 (q, J = I Hz) und 8,5 ppm (s) im Verhältnis 12:3:2:1 : 2.

Zur Überführung in das Kaliumsalz von (V) werden 467 g (ber.: 1,77 Mol) der vorstehend beschriebenen Kristalle aus (VIIb) mit 180 ml lOn-wäßrigem KOH verrührt und anschließend unter Vakuum völlig vom Amin befrei. Das rohe Kuliunisalz des Oxathiazinons (V) wird aus Wasser mit Aktivkohle umkristallisiert und ergibt dann 300 g farblose Kristalle (1,5MoI) des Kaliumsalzes von (V), entsprechend 75% der Theorie.

Beispiel 8

26 g (0.65 Mol) pulverförmiges Magnesiumoxid werden in 200 ml 1.2-Dimethoxyäihan aufgeschlämmi und eine Lösung von 100 g (0,5 Mol) Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid (IV) in 100 ml Dimelhoxyälhan zugefügt. Dann wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 300 g Wasser/Eis und 130 ml konz. Salzsäure versetzt. Durch Extraktion mit Äthylacetat werden 53 g rohes kristallines Oxathiazinon (V) isoliert, Fp. 113 bis 117°C.

Beispiel 9

20 g (0,1 Mol) Acetessigsäureamid-N-suIfochlorid (IV) und 20 g (0,2 MoI) Calciumcarbonat-Pulver werden in 150 ml Methylenchlorid 19 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach der üblichen Aufarbeitung werden 11 g fast farbloses kristallines Oxathiazinon (V) als Rohprodukt isoliert, Fp. 110 bis 114"C. Magnesiumcarbonat läßt sich statt Calciumcarbonat mit ähnlichem Ergebnis verwenden.

E e i s ρ i e 1 10

5Og (0,25 Mol) Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid

(IV) werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Man gibt 11 g (0,275 Mol) pulvriges Magnesiumoxid zu und erhitzt 9 Stunden unter Rückfluß. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 100 g Eis, 100 ml Wasser und 50 ml konz. Salzsäure versetzt. Die entstehende Lösung wird mit Äthylacetat

ίο extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen des Extraktes hinterbleiben 30 g (73,6% der Theorie) Oxathiazinon

(V) vomSchmp. 118 bis 121°C.

Beispiel 11

Zu 5 g (50 niMol) Cyclohexyiamin in 50 ml Methylenchlorid werden bei 0"C in 30 Minuten gleichzeitig aber getrennt zwei Lösungen unter Rühren zugetropft:

Lösung a: 90 ml einer Lösung von 10 g (5OmMoI) Acetoacelamid-N-sulfochlorid (IV) in Methylenchlorid und

Lösung b: 90 ml einer Lösung von 10 g (10OmMoI) Cyclohexyiamin in Methylenchlorid.

Man läßt den Ansatz auf Raumtemperatur kommen und rührt 20 Minuter, nach. Dann werden 50 ml 2 n-Salzsäure zugefügt, und nach guter Durchmischung wird die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Nach Abdampfen der vereinigten organischen Extrakte verbleiben 8 g Substanz, die nach Zugabe von wenig Chloroform kristallisieren. Sie bestehen zu ca. 60% aus Oxathiazinon (V).

Beispiel 12

In eine Lösung aus 20 ml Triätliylamin in 300 ml Äthylacetai, die auf -50⁰C gekühlt wird, tropft man unter Rühren gleichzeitig aus zwei Tropftrichtern

a) eine Lösung von 200 g (1,0 Mol) Acetessigsäureamid-N-sulfochlorid (IV) in 300 ml Äthylacetat und

b) 260 ml Triethylamin ein.

Anschließend erwärmt man das Gemisch auf 50 bis 60⁰C, saugt vom ungelösten Triäthylammoniumchlorid (135 g oder 0,08 MoI) ab und läßt nach Einengen des Filtrats das Oxathiazinonsalz (VlIa) auskristallisieren. Man isoliert 225 g Produkt (VlIa) vom Fp. 63 bis 66°C (85% der Theorie).

Erwärmt man das Produkt (VIIa) mit der berechneten Menge gelöschtem Kalk in wäßrigem Medium und destilliert das Triethylamin ab, so erhält man nach dem Einengen der Lösung im Vakuum das Calciumsalz von Produkt (V) in nahezu quantitativer Ausbeute als weißes Pulver.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-onen und/oder deren Salzen der allgemeinen Forme.

O=C

N-SO₂ H