DE2322750A1 - Mit heterocyclischen acylgruppen substituierte ampicillinderivate - Google Patents
Mit heterocyclischen acylgruppen substituierte ampicillinderivateInfo
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Classifications
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Description
Mit heterocyclischen Acylgruppen substituierte Ampicillinderivate
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nr. 5-1s Nihonbashi - Honcho 2-chome,
Chuo-ku, Tokyo/Japan
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Ampicillinderivate.
Spezieller ausgedrückt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen mit der allgemeinen
Formel
CH-CONH
0OH j
RCONH
worin R
worin R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe und A und B jedes ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxylgruppe, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom darstellt
309848/1180
und weiterhin das genannte B mit A an dem Kohlenstoffatom in der 3-Stellung kombiniert sein kann, um
R2
zu bilden, (worin Z die Gruppierung -CH=N- oder -CH=CH-
darstellt und R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe,
eine Phenylgruppe, eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, eine Methylthiogruppe,
eine Trifluormethy!gruppe, ein Halogentam, eine
Nitrogruppe, eine Acety!gruppe, eine Acetamidogruppe,
eine Äthoxycarbony!gruppe oder eine Methylsulfony!gruppe
darstellt und ferner kann R zusammen mit
einen Thiazolo, Isothiazolo, Pyrrolo, Furo oder Benzo geschlossenen Ring bilden, der durch eine Oxogruppe,
eine Methylgruppe oder eine Acetylgruppe substituiert sein kann) und die gestrichelte Linie eine beliebige
Doppelbindung bedeutet η
Il
3 H
worm R und R jedes ein Wasserstoffatom oder eine
worm R und R jedes ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe bedeuten
(3)
(3)
worin R5 ein Halogenatom, eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe
oder eine Hydroxy gruppe darstellt und R ein
309848/1180
Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe, ein Halogenatom,
eine Nitrogruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet oder
O.
(2O
7
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet und Y ein 0 oder S bedeutet und die gestrichelte Linie eine beliebige Doppelbindung darstellt und die genannte Substituentengruppe an das Ampicillinmolekül durch -CO- in der 2-Stellung, 3-Stellung, 5-Stellung oder 6-Stellung gebunden ist, wenn die Oxogruppe (=0) sich in der 4-Stellung befindet und- zu dem Ampicillinmolekül durch -CO- in der 2-Stellung3 4-Stellung oder 5-Stellung gebunden ist, wenn die Oxogruppe (=0) sich in der 6-Stellung befindet; und deren Salze, welche ungiftig sind und die nützlich als Medikamente Verwendung finden können.
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet und Y ein 0 oder S bedeutet und die gestrichelte Linie eine beliebige Doppelbindung darstellt und die genannte Substituentengruppe an das Ampicillinmolekül durch -CO- in der 2-Stellung, 3-Stellung, 5-Stellung oder 6-Stellung gebunden ist, wenn die Oxogruppe (=0) sich in der 4-Stellung befindet und- zu dem Ampicillinmolekül durch -CO- in der 2-Stellung3 4-Stellung oder 5-Stellung gebunden ist, wenn die Oxogruppe (=0) sich in der 6-Stellung befindet; und deren Salze, welche ungiftig sind und die nützlich als Medikamente Verwendung finden können.
Zusätzlich, wenn R des Dihydropyridinringes, der in der
vorstehenden Formel (1) dargestellt ist; ein Wasserstoffatom oder mindestens eines von R und R des Tetrahydropyrimidinringes,
welche? in der Formel (2) aufgezeigt ist, ein Wasserstoffatom ist, ist es möglich, die Oxogruppe
(=0) als eine Hydroxygruppe auszudrücken.
Diese Verbindungen werden als antibakterielle Mittel für die Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen von Mensch
und Tier verwendet.
Es sind bereits in der USA-Patentbeschreibung 3 ^33
Verbindungen beschrieben worden mit der allgemeinen Formel.
30 9848/1 180
^ y -CHCONH-)
Q-(CHg)nCO-NH ö
Q-(CHg)nCO-NH ö
worin Q eine heterocyclische Gruppe darstellt und die substituiert sein kann und h hat den Wert 0 oder 1. Diese
bekannten Verbindungen besitzen antibakterielle ,Aktivität.
Unter den Verbindungen, die praktisch in der Beschreibung der USA-Patentschrift beschrieben sind, sind ähnliche
Gruppen vorhanden zu jenen, die durch die Formeln (1) oder (3) als Gruppe R in den Verbindungen dieser Erfindung
bezeichnet sind. Jedoch sind dort nur eine Pyridin-2-carbonylgruppe,
eine Pyridin-3-carbonylgruppe, eine 2,6-Dioxo-4-piperidinyl-acetylgruppe, eine 3-Äthoxychinolin-4-carbonylgruppe
und eine 8-Methoxychinolin-2-carbonylgruppe
beschrieben. Die Gruppe, die ähnlich mit jener ist, die durch die Formel (2) dargestellt ist,
betrifft nur eine^-Methylthio-S-brom-pyrimidin-ty-carbonylgruppej
und zu der Gruppe, die denen durch die Formel (i|) dargestellten ähnlich ist, gehört eine 2H-2-0xopyran-5-carbonylgruppe.
Andere Beispiele der Gruppe sind eine Isooxazol-carbony!gruppe, eine Furan-carbonylgruppe, eine
Thiophen-carbonylgruppe und dergl. Die Verbindungen dieser
Erfindung sind neue Verbindungen, welche noch nicht in der vorstehend genannten USA-Patentschrift beschrieben
Wie es in der Patentbeschreibung der vorstehend erläuterten USA-Patentschrift angegeben ist, sollen die Verbindungen
antibakterielle Aktivität zu Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien besitzen. Es sind jedoch keine
praktisch ermittelten numerischen Werte zur Verdeutlichung
309848/1180
der Aktivität in der Patentbeschreibung dieser Patentschrift angegeben. Ferner sind auch in der Beschreibung
der japanischen Patentschrift Nr. 20986/69, die der vorstehend genannten USA-Patentschrift entspricht, die Werte
von M I C zu den zwei Varianten der Pseudomonas-Gruppe,
welches ein Gram-negatives Bakterium ist, dargestellt. Jedoch ist der beste Wert nur 125 γ/ml.
Durch die Ergebnisse, die bei der Untersuchung von Verbindungen erhalten wurden, die wesentlich bessere antibakterielle Eigenschaften als die Verbindungen haben
sollten, die in-der vorstehend genannten USA-Patentschrift
und in der japanischen Patentschrift genannt sind, haben die Erfinder die Verbindungen dieser Erfindung
entdeckt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen ausgezeichnete
antibakterielle Eigenschaften gegenüber Grampositiven und Gram-negativen Bakterien und insbesondere
sind sie gegen solche Bakterien wirksam., die zu der Pseudomonas-Gruppe
gehören. Dies ist eine äußerst wertvolle Eigenschaft der Verbindungen dieser Erfindung. Es ist bekannt,
daß, wenn Patienten mit ernstlicher innerer Erkrankung, besonders Ältere und Kinder, welche eine solche
Erkrankung haben, mit dem vorgenannten Bakterium infiziert sind, die Behandlung der Erkrankung außerordentlich
schwierig wird, denn sie zieht häufig den Tod der Patienten nach sich und das Auffinden dieser wirksamen
Medikamente gegen das genannte Bakterium hilft einem dringenden Verlangen nach einem derartigen Heilmittel ab.
Die Tatsache, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen ganz ausgezeichneten Effekt auf das vorgenannte
Bakterium im Vergleich mit den Verbindungen in der schon genannten USA-Patentschrift
30 98.4 8/1.1*0
und auch anderen bekannten Verbindungen besitzt, wird
nachstehend durch die MIC -Werte nachgewiesen.
3 0 9 8 4 8/1 180
V/4
E.
Kauffmann
0-1
Kleb.
pneumoniae ATCG 10031
Prot. · vulgairis
OXK US
Ul
O .
Pseud.
aeruginosa ATCC 8689
aeruginosa ATCC 8689
ro
V
ο
>' Staph. co aureus r\3>
ISJ
MLD ^J
(g/Kg ΟΊ ^ S.C. ) °
DDN-Mäuse (männlich)
Ii
β co
co-
CH, ΐ
Λ"00"
CH
CH3O
CH.
CH^1
CH^1
CO-
CO-
OH
co- —-
>3
>1O 0,3
<
>1 10 0^3 10
3 >3 >3
>3 >3 >3
.3 10
10 10
0,3
0,3
2-5
OS3
0,3
CG-
HO
.CO
CO
>3 10 >3
>3
6 I >100 >0,3 10
10
0,3
>/ 3 100 >0,03 10 0,3 10
309848/1180
HO,
CO-
>100
>10 30
30
0,3
COx
Il NCH5CO- 10 100
co/ *
100
,10 100
>100 0,3
loo 0,3
Ampicillin 3-10
3-10 >100
0,03
Carbenicillin
>1OO >3 100
309848/1100
Die herzustellenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung
können nach verschiedenen Verfahren erhalten werden. Beispielsweise können diex Verbindungen dieser Erfindung,
durch Umsetzen von Ampicillin und der Carbonsäure mit der Formel
RCOOH
hergestellt werden, wobei R in der vorstehend genannten
Formel die schon an früherer Stelle gegebene Bedeutung · besitzt oder anstelle der vorstehenden Carbonsäure kann
auch eines ihrer reaktiven Derivate Verwendung finden. In dem Fall, daß man die Carbonsäure bei der Umsetzung
verwendet, wird es bevorzugt," ein Kondensationsmittel zu verwenden, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid,
Carbonyldiimidazol und dergl. Beispiele für reaktive
Derivate der Carbonsäure beinhalten ein Säurehalid wie ein Säurechlorid, Säurebromid und dergl; ein Säureanhydrid,
ein Carboxyanhydrid, hergestellt durch Umsetzung
von RCOOH und einer Säure, beispielsweise einer Alkoxyhalocarbonsäure
wie A'thylchlorcarbonat, Äthylbromearbonat
und dergl.; eine Aryloxyhalocarbonsäure oder eine Arylthiohalocarbonsäure
wie p-Nitrophenylchlorcarbonat, Thiophenylchlorcarbonat
und dergl.; ein gemischtes Säureanhydrid, hergestellt durch die Reaktion von RCOOH und einer
Säure wie Alky!phosphorsäure, Dialkylphosphorsäure,
Schwefelsäure und dergl.; einen aktiven Ester, hergestellt durch die Umsetzung von RCOOH und p-Nitrophenol
und dergl.; ein Säureazid und dergl.
Weiterhin können die Verbindungen dieser Erfindung durch Umsetzen der Carbonsäure mit der vorstehend genannten
Formel RCOOH oder deren reaktivem Derivat und einem Ester
von Ampicillin hergestellt werden, wobei Ampicillin Verwendung findet, indem die Carboxylgruppe durch eine Schutzgruppe
geschützt worden ist» wobei-idie Schutzgruppe durch-
309848/118 0
aus so ausgesucht ist, daß diese durch milde Bedingungen abgetrennt werden kann. Beispiele für die Schutzgruppe
für die Carboxylgruppe, die unter einer milden Bedingung abgespalten werden kann, sind eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe,
eine Bis(p-methoxyphenyl)methylgruppe, eine Benzhydry!gruppe, eine Phenacylgruppe, eine p-Bromphenacylgruppe,
eine 335-di-tert-Butyl-4·hydroxybenzylgruppe
und dergl. Diese Schutzgruppen können von der Carboxylgruppe nach bekannten Verfahren abgespalten werden wie
z.B. eine Alkalibehandlung, Säurebehandlung und durch reduktive Abspaltung.
Beispielsweise, wenn die Carboxylgruppe durch eine Gruppe geschützt worden ist, die von der Carboxylgruppe durch
eine Alkalibehandlung abgespalten werden kann wie z.B. eine Phenacylgruppe, eine p-Bromphenacylgruppe, eine
3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxybenzy!gruppe, eine p-Methylsulfophenylgrüppe,
eine Dimethylaminoäthylgruppe und dergl., kann die Schutzgruppe durch Behandlung der Ver-*
bindung in einem Lösungsmittel abgespalten werden, beispielsweise in Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid
und dergl. oder mit einem Gemisch von diesen, mit einer anorganischen oder organischen Base wie z.B,
Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumäthylat, Natriumthiophenolat,
Cyclohexylamin, Monoäthylamin, Diäthylamin,
Kalium-2-äthylhexanoat und dergl. Weiterhin, wenn die
Carboxylgruppe durch eine Gruppe geschützt worden ist, die durch eine Säurebehandlung abgespalten werden kann,
z.B. durch eine Bis(p-methoxyphenyl)methylgruppe, eine Fluorenylgruppe, eine Phthalimidmethylgruppe, eine Trimethylsilylgruppe,
Tributylzinn und dergl., kann die Schutzgruppe durch Behandlung mit Chlorwasserstoff, Trifluoressigsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergl. abgespalten werden. Jedoch, wenn die Carboxylgruppe durch
309848/1180
eine Gruppe geschützt worden ist, die durch eine Reduktion
abgespalten werden kann, wie z.B. eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe,
eine Benzylgruppe, eine p-Nitroberizylgruppe
und dergl.» kann die Schutzgruppe durch eine BehandlungjWie
eine katalytische Reduktion oder durch eine chemische Reduktion,abgespalten werden. Die Bedingungen
für die.vorstehend genannte reduzierende Behandlung zum
Abtrennen der Schutzgruppe kann geeignet gemäß den Eigenschaften der Schutzgruppe angepaßt vorgenommen werden,
Weiterhin können die "Verbindungen der vorliegenden Erfindung
durch Umsetzen von 6-Aminopenicillansäure oder einem 6-Aminqpenieillansäurederivat (z.B. 6-Aminopenicillansäure,
in der die Carboxylgruppe durch eine Schutzgruppe geschützt worden ist, die unter.milden Bedingungen
abgespalten werden kann) mit N-acyliertem Phenylglycin
mit der allgemeinen Formel
kv .r— CH-COOH
RCO-NH
oder einem reaktiven Derivat davon, hergestellt durch die Umsetzung von Pheny!glycin und der Carbonsäure mit der
allgemeinen Formel RCOOH oder deren reaktivem Derivat,
und wenn das Reaktiönsprodukt die Schutzgruppe besitzt, durch Abspalten der Schutzgruppe durch ein bekanntes
Verfahren, hergestellt werden.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele näher verdeutlicht.
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In 20 ml Dichlormethan wurde 2,0 g Ampicillin-Trihydrat
suspendiert. Dann wurde zu der Suspension 1 g wasserfreies
Magnesiumsulfat, 1,05 ml Triäthylamin zu dem Gemisch
unter Rühren hinzugegeben. Nach Durchrühren der Mischung während 20 Minuten bei Raumtemperatur wurde
das Magnesiumsulfat abfiltriert. Das so abgetrennte Magnesiumsulfat wurde mit 5 ml Dichlormethan gewaschen.
Das für das Waschen benutzte Dichlormethan wurde mit dem in der vorigen Stufe abgetrennt^ Filtrat vereinigt,
und es wurde eine Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-SaIz erhalten.
Getrennt hiervon wurde lsi6 g l-Äthyl-T-methyl-JJ-oxola4-dihydro-l,8-naphthylidin-3-carbonsäure
in 30 ml Dichlormethan aufgelöst und dann wurde 0,73 ml Triäthylamin
zu der Lösung hinzugegeben. Die Lösung wurde auf -200C abgekühlt und dann wurde 5 ml Dichlormethan, welches
0,5 ml Äthylchlorcarbonat enthielt, tropfenweise zu der Lösung unter Rühren hinzugegeben,und das Gemisch wurde
eine Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt.
Dann wurde zu der Lösung tropfenweise die Lösung des Ampicillin-Triäthylamin-Salzes zugegeben, hergestellt
in der vorstehenden Stufe bei Temperaturen von -20°C bis -15°C und nach Entfernen des Kühlbades wurde das erhaltene
Gemisch 2,5 Std. bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Reaktionsprodukt wurde bei niedriger Temperatur unter
vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 50 ml kaltem Wasser aufgelöst.
Die wässerige Lösung wurde auf pH 2 mit 10$iger Chlorwasserstoff
säure eingestellt und die dabei gebildeten Niederschläge wurden zweimal mit 20 ml Äthylacetat extra-
309848/1180
hiert. Die Äthylacetatextrakte wurden miteinander vereinigt
und dreimal jeweils mit 10 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen
der Äthylacetat-Phase, die abgetrennt wurde und wobei als Trockenmittel wasserfreies Magnesiumsulfat Verwendung
fand,, wurde n-Butanol-Lösung von J>0% Natrium-2-äthylhexanoat
tropfenweise hinzugegeben solange bis keine weitere Abscheidung von weißen gebildeten Kristallen
erfolgte. .
Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit Äthylacetat und dann mit Äther gewaschen.
Sie wurden getrocknet. Es wurde 1,86 g der weißen, pulverigen
Kristalle von D-ct-(i-Äthyl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-naphthylidin-3-carbonylamino)benzyIpenicillin-Natrium
erhalten.
Ausbeute: 63,6$
Schmelzpunkt: 224-2260C (unter Zersetzung)
Infrarot-Absorptionsspektrum:
v mil cm : !76O (ß-Lactam), 1680-1640 Bereich (Amid,
Keton),
1600 (Carboxylat, aromatischer Ring). Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO):
6: 1,36(3H, CH3-CH2-N^; )s 1,49 (6H,
(IH, „Γ ), 4,57 UR3 CH,-CH5-N<r
>, 5,36
(2H5 I I), 6,04 (IH, f S>-€H), etwa 7,4
J N ^7 NH-
(6h, aromatischer Ring)
09848/1180
8,96 (IH,
In *iO ml Hexamethylphosphoramid wurde 1,02 g 1-Methyl-
*i-chinolon-3-carbonsäure suspendiert. Dann wurde 0,73 ml
Triäthylamin zu der Suspension zugefügt. Das-Gemisch wurde
für etwa 30 Minuten durchgerührt. Nach dem Abkühlen der Suspension auf 0-5 C wurde 5 ml Dichlormethan, welches
0,5 ml Äthylchlorcarbonat enthielt, tropfenweise zu der Suspension hinzugegeben und das Gemisch wurde
1 Std. bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, durchgerührt. Zu dem Reaktionsprodukt wurde die
Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-Salz (hergesta.lt durch
Verwendung von 2,0 g Ampicillin-Trihydrat gemäß dem Verfahren nach Beispiel i bei 0-3°C) hinzugegeben und
danach wurde das Kühlbad entfernt und nach 3 Stunden das Gemisch bei Raumtemperatur durchgerührt. Die unlöslichen
Anteile wurde abfiltriert und mit 5 ml Dichlormethan gewaschen.
Das für das Waschen verwendete Dichlormethan wurde mit dem Filtrat vereinigt. Dann wurde hierzu 30 ml
Dichlormethan, 80 ml Eiswasser und dann 105?ige Chlorwasserstoffsäure
tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren
hinzugegeben. Die hierdurch gebildete wässerige Phase wurde auf pH 2 eingestellt. Nach genügendem Durchschütteln
wurde die gebildete Dichlormethan-Phase abgetrennt und
dreimal mit je 20 ml kaltem Wasser gewaschen. Das Produkt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck eingeengt.
Das so erhaltene, zurückgebliebene ölige Material wurde in 30 ml Äthylacetat aufgelöst. Unter Rühren der Lösung
3 0 9 8 4 8/1180
- ιβ -
wurde n-Butanollösung von 30% Natrium-2-äthylhexanoat
tropfenweise und unter Rühren hinzugegeben bis keine weitere Abscheidung der gebildeten weißen Kristalle erfolgte.
Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und dann mit Äthylacetat und Äther gewaschen. Es· würde getrocknet.
Es wurde 1,93 g D-a-(l-Methyl-4-chinolon-3~ carbonylamino)-benzylpenicillin-Natrium als weißes,
pulveriges, kristallinea Material erhalten.
Ausbeute: 70,0$
Schmelzpunkt;: 230-233°C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum:
KBr ,
v mov cm : I76O (ß-Lactam), 1660 Bereich (Amid, Keton)
v mov cm : I76O (ß-Lactam), 1660 Bereich (Amid, Keton)
lü el X
1600 (Carboxylat, aromatischer Ring). Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO):
6: 1,50 (6H, \ ), 3,54 ,(3H, CH3-N^C )., 3,98'
— CH,
HH
(IH, -T" ), 5,40 (2H, J_|_ ), 6,06 (IH,
'f ^-CH-), etwa 7,4 (6H, aromatischer Ring),
NH-
0
8,81 (IH, "
8,81 (IH, "
3098A8/1180
Beispiele 3-20:
Die herzustellenden Verbindungen dieser Erfindung wurden durch Umsetzung von Ampicillin-Trihydrat und einer
äquimolaren Menge von Dihydropyridincarbonsäurederivaten gemäß dem Verfahrens wie es im Beispiel 2 beschrieben
ist j hergestellt. Die hergestellten Verbindungen, die Reaktionsteilnehmer 3 die Ausbeuten in % und die Schmelzpunkte
der hergestellten Produkte sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt wiedergegeben.
309848/1180
to
co co
co σ
| Beispiel Nr. , ί |
Hergestelltes Produkt |
VJl | Kalium | 6 | amino) benzylpenicillin | eagenz | Ausbeute (5ί) |
Eigenschaften des hergestell ten Produktes |
Schmelzpunkt (unter Zer setzung) ■ |
» |
| a-(8-Trifluormethyl- | Natrium | (0C) | ||||||||
| 3 | a-(6-Methyl-4- | I ? 4-chinolon-3-carbonyl- | a-(7-Trifluormethyl-l- | -Methyl-4-chinolon- | 60,0 | weiße, pulverige | 220-224 | |||
| chinolon-3-car- | I _____ | methyl-4-chinolon-3- | -carbonsäure | Kristalle | ||||||
| bonylamin^benzyl- | I | carbonylamino) benzyl- | ||||||||
| penicillin-Natrium | penicillin-Nat rium | |||||||||
| i 4 | a-(1,6,7-Trimethyl- | l,6,7-Trimethyl-4- | 36,4 | gelbe, pulverige | 182-188 | |||||
| I | 4-chinolon-3-carbonyl- | chinolon-3-carbon- | Kristalle | |||||||
| \ \ amin^benzylpenicillin- | säure | |||||||||
| ! < | ||||||||||
| 8-Trifluormethyl-4- | ™_^ | weiße, pulverige | 206-210 j | |||||||
| chinolon-3-carbon- | Kristalle | |||||||||
| • säure | I | |||||||||
| 7-Trifluormethyl-l- | 59,0 | weiße j pulverige | 220-223 I | |||||||
| methyl-4-chinolon-^. | Kristalle | * | ||||||||
| 3-carbonsäure · | ||||||||||
| UniUiUltinRtmri- WWlrttieil!!·™·«*-»-'··»·'- |
1 to
Ki
cn
| ! | I Beispiel Nr. |
t | 10 | Hergestelltes Produkt |
Reagenz | usbeute (Jt) |
i | «TfMfUtki Awii1 »η·, r»j itfit ικι·>"*τ 1'1VTi mr-Ttur wniw m m» 111 im Eigenschaften des hergestell ten Produktes |
Schmelzpunkt (unter Zer setzung) |
* | 236-240 | |
|
i
i |
>·- 91,0 | (0C) | ||||||||||
| t | 7 | I | a-(6-Chlor-l-methyl- | 6-Chlor-l-methyl-4- | 62,0 | schwach gelb | 238-242 | |||||
| i | 4-chinolon-3~carbonyl- | chinolon-3-carbon- | liche pulverige | 1I tIM» ύ Hl IM NIIIMiIIWMIII | ||||||||
| LO | 1 8 | amirw) benzy lpenicillin- | säure | Kristalle | ||||||||
| O CO |
Natrium | |||||||||||
| eo | ||||||||||||
| a-(8-Chlor-l-methyl- | 8-Chlor-l-methyl-4- | 57,3 | weiße pulverige | 228-232 | ||||||||
| 9 | 4-chinolon~3~carbonyl- | :hinolon-3-carbon- | Kristalle | |||||||||
| 00 | amin<) benzylpenicillin- | säure | ||||||||||
| σ | Natrium | |||||||||||
| a-(6,7-Dichlor-l-methyl | - 6,7-Dichlor-l-me'thyl- | 45,6 | weiße pulverige | 247-254 | ||||||||
| 4-chinolon-3-carbonyl- | 4-chinolon-3-carbon | Kristalle | ||||||||||
| amint) benzy lpenicillin- | säure | |||||||||||
| Natrium | ||||||||||||
| a-Cl-Xthyl-6-nitro-4- | l-Äthyl-6-nitro-4-chinc | gelbe, pulverige | ||||||||||
| chinolon-3-carbonyla- | lon-3-carbonsäure | Kristalle | ||||||||||
| mino)benzylpenicillin- | ||||||||||||
| Kaliura |
to
Sr-CO
•.00·
| j i •j i i 'j I ] j ] I |
Hergestelltes Produkt |
Reagenz | üsbeute | Eigenschaften des hergestell ten Produktes |
Schmelzpunkt (unter Zer setzung) (0C): |
| a-(l-Äthyl-7-nitro-4- chinolon-3-carbonyl- amino)benzylpenicillin- Kalium. |
l-Äthyl-7-nitro-4-chino- Ion-3-carbQnsäure . |
91,3 | gelbe pulverige Kristalle |
260-268 | |
| Beispiel Nr. ' |
a-(1,6-Dimethyl-4-chi- nolon-3-carbonylamino)— benzylpenicillin-Na- frium |
L,6-Dimethyl-4-chinolon- 3-carbonsäure ι |
73,6 | weiße pulverige Kristalle |
224-226 ι 8 |
| 11 , ] | a-(6~Äthpxy-l-methyl-4- chinolon-3-carbonylamiho benzylpenicillin-Natrium |
6-Äthoxy-l-methyl-4- )- chinolQn-3-carbonsäure |
65,0 | weiße pulverige Kristalle |
■ 215^218: i |
| 12 | a-(l-Äthyl-6-Riethylthio- 4-chinolon-3-carbonyl-' amino)benzylpenicillin- Kalium |
l-Äthyl-e-methylthio-^ chinolon-3-carbonsäure |
83,3 | weiße pulverige Kristalle |
■ 223-22S. ·. |
| 1 | |||||
| 14 |
Beispiel?; Hergestelltes Nr. I Produkt
Reagenz
Ausbeute
(Jf)
(Jf)
igenschaften des hergestellten Produktes
chmelzpunkt (unter Zersetzung)
(0C)
O CD OO
15
16
α-(l-Äthyr-7-methylthio-4-chinolon-3-carbonylamino
)benzylpenic illin-
KaIium
l-Äthyl-7-methylthio-4· chinolon-3-carbonsäure
80,0
weiße pulverige Kristalle
214-221
a-(6-Acetyl-4-chinolon-3-carbonylamino)benzylpenicillin-Natrium
6-Acetyl-4-chinolon-3" carbonsäure
56,5
gelbe pulverige Kristalle
215-220
17
α-(ö-Acetylamino-^-chino-
lon-3-carbonylamino)ben-
zylpenicillin-Natrium
ö-Acetylamino-^-chinolon-3-carbonsäure
32,3·
schwach gelbe
pulverige
Kristalle
240-245
18
α-(6-Acetylamino-l-methyl-4-chinolon-3-carbonylamino)benzylpenicillin-Natrium
6-Acetylamino-l-methyl-4-chinolon-3-carbonsäure
87,5
weiße pulverige Kristalle
220-224
to
ep
GO
CO O
| Beispiel Nr. I |
Hergestelltes Produkt |
Reagenz | usbeute | Eigenschaften des ~hergestell- ten Produktes |
3chmelz- ounkt unter Ser setzung) |
| S 19 ί |
ct-(Äthyl-7-methylsulfonyl- 4-chinolon-3~carbonylamino)~ benzylpenicillin-Kalium |
l-Äthyl-7-methylsulfonyl- 4 -chinolon-3 -carbonsäure, |
91,0 | weiße pulverige Kristalle |
212-215 |
| ι f 20 |
a-(4-Oxo-4H-pyridoA,2-a J- pyrimidin-3""carbonylamino)- benzylpenicillin-Natrium |
4-Oxo-4H-pyrido £1,2-a J- pyrimidin-3-carbonsäure |
62,4 | weiße pulverige Kristalle |
215-218 Γ ro |
OO
cn
* 23
In 40 ml Hexamethylphosphoramid wurde 1,09 g l-&thyl-4-chinolon-3-earbonsäure
suspendiert. Dann wurde 0,73 ml Triäthylamin zu der Suspension hinzugefügt. Die so hergestellte
Lösung wurde auf 0-5°C abgekühlt und 5 ml
Dichlormethan, welches 0,5 ml Äthylchlorcarbonat enthielt,
wurde tropfenweise zu der Lösung unter Rühren hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. bei der gleichen Temperatur,
wie vorstehend angegeben, noch durchgerührt. Dann wurde zu dem transparenten Reaktionsprodukt die Lösung
von Ampieillin-Triäthylamin-Salz (hergestellt unter Verwendung
von 2,0 g Ampicillin-Trihydrat gemäß dem Verfahren, welches im Beispiel 1 näher beschrieben ist, bei
Temperaturen unterhalb von 5°C) hinzugefügt. Es wurde
das Kühlbad entfernt und das Gemisch wurde 2 Std. bei' Raumtemperatur durchgerührt.
Nach Zugabe von 30 ml Dichlormethan zu dem Reaktionsprodukt
und dann von 80 ml Eiswasser wurde lO/Sige Chlorwasserstoffsäure
unter Rühren zu dem Gemisch hinzugefügt und die dadurch gebildete wässerige Phase wurde auf pH 2
eingestellt. Nach ausreichendem Durchschütteln des Gemisches wurde die gebildete Dichlormethan-Phase abgetrennt
und dreimal jeweils mit 20 ml kaltem Wasser gewaschen. Das Produkt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und bei niedriger Temperatur unter vermindertem
Druck eingeengt.
Der erhaltene ölige Rückstand wurde in 30 ml Äthylacetat
aufgelöst. Dann wurde unter Rühren der erhaltenen Lösung n-Butanol-Lösung von 30$ Natrium-2-Hexanoat tropfenweise
zu der Lösung hinzugefügt bis keine Abscheidung weißer Kristalle zu beobachten war.
Dann wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration
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abgetrennt. Sie wurden mit fithylacetat und dann mit Äther
gewaschen* Sie wurden getrocknet. Es wurde 1,90 g weißes pulveriges kristallines D-a-(l-Äthyl-4-chinolon-3-carbonylamino)benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Ausbeute: 67,2?
Schmelzpunkt: 22O-222°C (unter Zersetzung)
infrarotabsorpt ionsspektruia:
ν 5ί cm"1: 1760 (ß-Lactam), l66O Bereich (Amid, Keton)
IUcIX
1600 (Carboxylat, aromatischer Ring). :
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum: (Dg-DMSO)
6: 1,36 (3H, CH3-CH2-NO, 1,52 (6H, \ ), 3,98
(IH, -|h ), 4,51 (2H, CH3-CH2-N<
), 5,40
(2H, j J ), 6,08 (IH, N-
(6H, aromatischer Ring), 8,90
Zu einer Suspension von 1,19 g T-Chlor-l-methyl-^-i-chinolon-3-carbonsäure
in 75 ml Hexamethylphosphoramid wurde 0,73 ml Triäthylamin hinzugegeben. Das Gemisch wurde für etwa
30 Min. durchgerührt. Die Suspension wurde auf 0-5°C abgekühlt. Dann wurde 5 ml Dichlormethan, welches 0,5 ml
fithylchlorcarbonat enthielt, tropfenweise unter Rühren hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch noch für eine weitere
Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt.
309848/1180
Nach tropfenweiser Zugabe der Lösung des Ampicillin-
Triäthylamin-Salzes t hergestellt durch Verwendung von
-2,0 g Ampieillin-Trihydrat gemäß dem Verfahren wie es
im Beispiel 1 beschrieben ist bei O-3°C3 zu dem Reaktionsprodukt
wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt.
Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert· und mit 5 ml
Dichlormethan gewaschen. Das zum Waschen verwendete Dichlormethan wurde mit dem vorstehend erhaltenen FiItrat
vereinigt und dann wurde 50 ml Dichlormethan hinzugegeben.
Dann wurde 150 ml Eiswasser, 10$ige Chlorwasserstoffsäure
tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren hinzugegeben und die gebildete wässerige Phase wurde auf
pH 2 eingestellt. Nach genügendem Durchschütteln wurde
die gebildete Dichlormethan-Phase abgetrennt und dreimal jeweils mit 30,0 ml kaltem Wasser ausgewaschen. Das
Produkt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck
eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in 30 ml Äthylacetat und n-Butanol-Lösung von 30Ji Natrium-2-äthylhexanoat
tropfenweise zu der Lösung hinzugegeben bis keine weitere Abscheidung von weißen gebildeten Kristallen erfolgte.
Die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Äthylacetat und dann mit Äther gewaschen.
Sie wurden getrocknet. Es wurde 1,6 g weißes pulveriges kristallines D-a-(7-Chlor-l-methyl-il-chinolon-3-carbonylamino)benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Ausbeute: 54,6$
Schmelzpunkt: 24O-243°C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum:
v * cm : 1760 (ß-Lactam), 1640 Bereich (Amid, Keton)
309848/1Ί80
- 26 -
1595 (Carboxylat, aromatischer Ring). Kernmagnet is ches Resonanzspektrum: (D/--DMSO f DpO)
SL./CH
δ: 1,113- (6H, . ^cjj^),- 3,85 (3H5 CH3-NC ), 4,00
δ: 1,113- (6H, . ^cjj^),- 3,85 (3H5 CH3-NC ), 4,00
(Ih/V ),. 5,39 (2H5 L-N-) 5 5,
7542 (5H5
Beispiel 23·'
In einem Gemisch aus 25 ml Hexamethylphosphoramid und
25 ml Dichlormethan wurde 1,26 g l-Äthyl-7~chlor-4- ■
chinolon-3-carbonsäure suspendiert. Mach Zugabe von 0,73 ml Triäthylamin zu der Suspension wurde das Gemisch
für etwa 30 Min. durchgerührt. Die Suspension wurde auf 0-5°C abgekühlt und dann würde zu dem Ansatz tropfenweise
5 ml Dichlormethan, welches 0,5 ml Äthylchlorcarbonat
enthielt, unter Rühren hinzugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt«
Dann wurde tropfenweise zu dem erhaltenen Reaktionsprodukt
die Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-Salz, hergestellt
durch Verwendung von 2,0 g Ampicillin-Trihydrat
gemäß dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren bei 0-3°C*
hinzugefügt; das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde weiter für 3 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt.
Die unlöslichen Anteile wurdoi abfiltriert und mit
5 ml Dichlormethan gewaschen. Das zum Waschen verwendete
Dichlormethan wurde mit dem vorstehend erhaltenen PiI-trat vereinigt. Dann wurde hierzu 30 ml Dichlormethan
und dann 50 ml Eiswasser hinzugefügt. Zu diesem Ansatz
wurde lOSSige Chlorwasserstoffsäure unter Rühren tropfenweise
hinzugegeben und die gebildete wässerige Phase ,wurde auf pH 2 eingestellt. Nach genügendem Durchschütteln
09848/1180
wurde die gebildete Dichlormethan-Phase abgetrennt und
dreimal jeweils mit 20 ml kaltem Wasser gewaschen. Das Produkt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und dann bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wurde in
30 ml Äthylacetat aufgelöst und dann wurde n-Butanol-Lösung von 30% Natrium-2-äthylhexanoat tropfenweise hinzugegeben
bis in der Lösung keine weitere Abscheidung der gebildeten weißen Kristalle erfolgte.
Die so gebildeten Kristalle wurden durch^Piltration abgetrennt.
Sie wurden mit Äthylacetat und dann mit- Äther gewaschen. Es wurde getrocknet. Es wurde I585 g weißes pulveriges
kristallines D-a-(l-Äthyl-7-chlor-4-chinolon-3-carbonylamino)benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Ausbeute: 6l,1% .
Schmelzpunkt: 235-2420C (unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:
v Z*t cm : 1765 (ß-Lactam), 1655 Bereich (Amid, Keton),
1600 (Carboxylat, aromatischer Ring). Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO):
SL. CH, δ: 1,38 (3Η, CH3-CH2-N=C ), .1,45 (6Η, J0^ ), 3,90
— 3
S< (IH, -1 )s 4,44 (2H, CIU-CH9-IK ), 5S35 (2H
3 "2
5,98 (IH, ( y-cn-), 7,35 (5Η, (Γη ), 8,00 (
ei
8,84 (IH,
309848/1180
Zu einer Suspension aus 1,28 g 7-Trifluormethyl-4-chinolon·
3-carbonsäure in 80 ml Dichlormethan wurde O573 ml Tr iäthylamin
hinzugegeben. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Temperaturen bei -200C bis—100G würde 5 ml Dichlormethan,
welches 0,5 ml Äthylchlorcarbonat enthielt, tropfenweise
zu der Lösung unter Rühren hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Std. bei der gleichen Temperatur durchgerührt.
Dann wurde tropfenweise zu dem Reaktionsprodukt die Lösung
von Ampicillin-Triäthylamin-Salz, hergestellt durch
Verwendung von 2,0 g Ampicillin-Trihydrat gemäß dem Verfahren,
welches im Beispiel 1 angegeben ist bei -200C bis -150C, hinzugefügt und das Kühlbad wurde entfernt
und das Gemisch wurde 2,5 Std. bei Raumtemperatur durchgerührt .
Durch Behandlung des Reaktionsproduktes in der Art und Weise, wie dieses im Beispiel 1 beschrieben ist, wurde
1332 g weißes pulveriges kristallines D-a-(7-Trifluormethyl-4-chinolon-3-carbonylamino)benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Ausbeute: 4396#
Schmelzpunkt: 245-25O0C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptiorisspektrum:
KBr 1
cm :
cm :
Keton), 1605 (Carboxylat, aromatischer Ring).
1
v m*v cm : *765 (ß-Lactam), 1740-1750 Bereich(Amid,
v m*v cm : *765 (ß-Lactam), 1740-1750 Bereich(Amid,
Zu einer Suspension von 1,16 g 6-Äthoxy-4-chinolon-3-carbonsäure in 25 ml Hexamethylphosphoramid wurde 0,73 ml
Triäthylamin hinzugefügt. Das Gemisch wurde für etwa 30
Min. durchgerührt. Die Suspension wurde auf 0-5 C abgekühlt und 5 ml Dichlormethan, welches 0,5 ml Äthylchlor-
30 9 8 48 / I 1 8;0 ..,.
-29- ?32?750
carbonat enthielt, wurde tropfenweise zu der Suspension unter Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde
bei der gleichen Temperatur durchgerührt.
Dann wurde tropfenweise zu dem Reaktionsprodukt die Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-Salz, hergestellt unter
Verwendung von 2,0 g Ampicillin-Trihydrat gemäß dem Verfahren, welches im Beispiel 1 angegeben ist,bei 0-3°C
hinzugefügt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Durch
Behandlung des Reaktionsproduktes in der gleichen Weise, wie es im Beispiel 5 angegeben ist, wurde 1,50 g weißes,
pulveriges, kristallines D-a-(6-Äthoxy-4-chinolon-3-carbonylamino)benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Ausbeute: 51,6?
Schmelzpunkt: 2O5-211°C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum:
KBr IUcLX
cm~ · 1765 (ß-Lactami 1670-1640 Bereich (Amid,
Keton), 1605 (Carboxylat, aromatischer Ring)
In 7 ml Dichlormethan wurde 403 mg Ampicillin-Trihydrat und 200 mg wasserfreies Magnesiumsulfat suspendiert.
Dann wurde 0,21 ml Triäthylamin zu der Suspension hinzugegeben. Nach Durchrühren des Gemisches für 20 Minuten
bei Raumtemperatur wurde Magnesiumsulfat abfiltriert. Das abfiltrierte Magnesiumsulfat wurde mit einer kleinen
Menge Dichlormethan gewaschen. Das zum Waschen verwendete Dichlormethan wurde mit dem Piltrat vereinigt und es
wurde Ampicillin-Triäthylamin-Salzlösung erhalten.
In einem Gemisch aus 6 ml Hexamethylphosphoramid, 4 ml
Dichlormethan und 10 ml Dioxan wurde 260 mg 6-Methyl-
309848/1 180
6j9-dihydro-9-oxoisothiazolo J3>3-fJ chinolin-ö-carbonsäure
suspendiert. Dann wurde 0,14 ml Triäthylamin dazugegeben
und das Gemisch wurde für etwa 1 Stunde durchgerührt .
Die Suspension wurde auf 0-5°C abgekühlt und dann wurde tropfenweise zu der Suspension 2 ml Dichlormethan, welches
O5I ml Äthylchlorcarbonat enthielt, unter Rühren hinzugegeben.
Das Gemisch wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde zu dem Reaktionsprodukt
die Lösung des bei 0~5°C vorstehend hergestellten Ampicillin-Triäthylamin-Salzes hinzugegeben. Das Kühlbad ·
wurde entfernt und .das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur
durchgerührt. Nach Zugabe von 30 ml Dichlormethan wurden die unlöslichen Anteile abfiltriert und
mit einer kleinen Menge Dichlormethan ausgewaschen. Das zum Waschen verwendete Dichlormethan wurde mit dem FiI-trat
vereinigt und dann wurde 30 ml Eiswasser hinzugegeben. Zu dem Gemisch wurde 10#ige Chlorwasserstoffsäure
tropfenweise unter Rühren hinzugegeben und die dadurch gebildete wässerige Phase wurde auf pH 2 eingestellt.
Nach genügendem Durchschütteln des Gemisches wurde die gebildete Dichlormethan-Phase abgetrennt und jeweils
dreimal mit 10 ml kaltem Wasser ausgewaschen. Das Produkt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 10 InI1 Äthyl acetat
aufgelöst. Dann wurde n-Butanol-Lösung von 30? Natrium-2-äthylhexanoat zu der Lösung hinzugefügt bis
keine weitere Abscheidung der gebildeten weißen Kristalle erfolgte.
Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Sie wurden mit Äthylacetat und dann mit Äther gewaschen und
3 09848/1180
petrocknet. Es x-furde 28O mg weißes, pulveriges, kristallines
D- ©G-(6-?4ethyl-6,9-dihydro-9-oxoisothiazolo (j»,3-fjchinolin-S-carbonylaminoJbenzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Ausbeute: ^5,6%
Schmelzpunkt: 235-242°C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν KBr cm"1: 1770 (ft-Lactara), 1^60 Bereich (Amid, Keton)
ThcIX
I66O Bereich (Carboxylate aromatischer Ring)
Kernmagnetisches ResonanzsOektrum (Dg-DMSO + D2O): -^ H
Sx /CII, ^<' I [^
δ: 1,48 (6H, K), ^»03 (IH, .I ),:5,42 (2H
5,98 (IH5
CH-), etwa 7,^5 (GH, aromatischer
0 :
Ring H), 8s6O (1Η,\Λ/), 10,5*"'(1H,
In 10 ml Hexamethylphosphpramid wurde 260 mg 6-Methyl- .
6,9-dihydro-9-oxothiazolo [_5,4-f~j chinolin-8-carbonsäure
suspendiert. Dann wurde 0,14 ml Triäthylamin hinzugegeben
und das Gemisch wurde etwa 1 Stunde durchgerührt.
Die Suspension wurde auf 0-5°C abgekühlt. Dann wurde zu
der Suspension tropfenweise 2 ml Dichlormethan, welches
0,1 ml Jithylchlorearbonat enthielt, unter Rühren hinzugegeben.
Das Gemisch wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde tropfenweise zu dem
Reaktionsprodukt die Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-SaIz
unter Verwendung von 403 mg Ampicillin-Trihydrat
3 0 9 8 4 8/1 180
gemäß dem Verfahren, welches im Beispiel 26 angegeben ist,bei O-5°C hergestellt, hinzugegeben. Das Kühlbad
entfernt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Nach Zugabe von 30 ml Dichlormethan
wurden die unlöslichen Anteile durch Filtration abgetrennt. Diese wurden mit einer kleinen r-^enge Dichlormethan
ausgewaschen. Das zum Waschen verwendete Dichlormethan wurde mit dem Piltrat vereinigt. Dann vmrde hierzu
30 ml Eisxtfasser hinzugefügt. Es wurde lO^ige Chlorwasserstoffsäure
tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren hinzugegeben und die dadurch gebildete wässerige Phase
wurde auf pH 2 eingestellt. Mach Abfi-ltrieren einer kleinen
Menge der Miederschläge wurde die erhaltene Dichlor-methan-Phase
abgetrennt und dreimal mit je 10 ml kaltem Wasser ausgewaschen. Das Produkt wurde Über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand
wurde in 10 ml Äthylacetat aufgelöst und dann wurde n-Butanol-Lösung von 30$ Natrium-2-äthylhexanoat tropfenweise
zu der Lösung hinzugefügt bis keine weitere Abscheidung der gebildeten vreißen Kristalle erfolgt.
Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit Ä'thylacetat gewaschen. Dann wurde mit
Xther nachgewaschen. Es wurde getrocknet. Es wurden 263 mg weiße pulverige Kristalle von Di-α-(ö-wiethy 1-6,9-dihydro-9-oxothiazolo-|
5 »*♦-:?[chinolin-8-carbonylamino)-benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Ausbeute: 42,9%
Schmelzpunkt: 258-26O°C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum:
v »«Ξ- cm"1: !765 (ß-Lactam), 1655 Bereich (Amid, Keton),
I6IO-I6OO (Carboxylat, aromatischer Ring),
309848/1180 :
- 33 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSQ):
δ: 1,52 (6ηΛ< 3), 4,02 (IH, I ), 4,19 (3H,
J CH3 rH
CH -Ν<Γ } R U2
etwa 7,40 (6H, aromatischer Ring H), 8,90
In 20 ml 50#igem Alkohol wurde 300 mg 6-Äthyl-3-methyl-2,9-dioxo-2,3,6,9-tetrahydrothiazolo
/ 5,4-f~[chinolin-8-carbonsäure
suspendiert. Dann wurde 0,6 ml Triäthylamin zu der Suspension hinzugefügt. Das Gemisch wurde unter
vermindertem Druck eingeengt. Es wurde weißes pulveriges Triäthylamin-Salz erhalten.
Nach Suspendieren des Triäthylamin-Salzes, welches vorstehend erhalten wurde, in 15 ml Hexamethylphosphoramid
und weiterer tropfenweiser Zugabe zu der Suspension von 0,2 ml Triäthylamin wurde das Gemisch auf 0-5°C abgekühlt.
Es wurde dann 2 ml Dichlormethan, welches 0,1 ml Äthylchlorcarbonat
enthielt, tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt
.
Dann wurde nach tropfenweiser Zugabe zu dem Reaktionsprodukt die Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-Salz, hergestellt
unter Verwendung von 403 mg Ampicillin-Trihydrat,
gemäß dem Verfahren, welches im Beispiel 6 und 20 angegeben ist, bei 0-5°C hinzugefügt. Das Kühlbad wurde entfernt
und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde 30 ml Dichlormethan zu dem Produkt
hinzugegeben und die unlöslichen Anteile wurden durch
309848/1180
Filtration abgetrennt. Das Piltrat wurde nach dem gleichen Verfahren, wie im Beispiel 26 beschrieben, weiterbehandelt.
Es wurde 145 mg der weißen, pulverigen Kristalle aus D-a-(6'-Äthyl-2,3,6i9-tetrahydro-3-methyl-259-dioxothiazolo
[5 s^~f |-chinolin-8-carbonylamino)benzyl-f
penicillin-Natrium erhalten.
Ausbeute: 22,0%
Schmelzpunkt: 247-249°C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum:
v rnot cm - !765 (ß-Lactam), I65O Bereich (Amid, Keton),
I6OO (Carboxylat, aromatischer Ring)
Kernmagnetisches Resonanz Spektrum (0,--DMSO)
6: 1,23 (3H, CEL-CH2-N<), etwa 7,4 (6H, aromatischer
Ring H), 1,48 (6H p-CH ), 3,90 (ΙΗ,Τ ), 8,85
Il
(2H,
, 4,48 (2Η, CH,-CHp-N-C), 5535
), 6,03 (IH,
0
Beispiele 29-47: "
Beispiele 29-47: "
Die herzustellenden Verbindungen dieser Erfindung wurden
durch Umsetzung von Ampicillin-Trihydrat und äquimolaren
Mengen von Dihydropyridincarbonsäurederivaten nach dem gleichen Verfahren, wie dies im Beispiel 2 angegeben
ist, hergestellt. ·
Die so hergestellten Verbindungen, die verwendeten Reak tionsteilnehmer bei der Umsetzung, die Ausbeuten in %
309848/1180
und die Schmelzpunkte der hergestellten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle kurz zusammengefaßt wiedergegeben.
309848/118ü
! spiel
Nr.
Nr.
Hergestelltes
Produkt
Produkt
Reagenz
Ausbeute Eigenschaften des hergestell ten Produktes
Schmelzpunkt (unter Zersetzung) (5O
o
m
ca
ca
29
a-a-Methyl-^-chinolon- 7~Methyl-4-chi- 59,7
3-carbonylamino)benzyl-
penicillin-Natrium
nolon-3-Oarbon·
säure weiße, pulverige Kristalle
219-25O
30
α- (7-Acety1-M-chinolon-3-carbonylamino)benzyl·
penicillin-Natrium
7-Acetyl-M-chinolon-3-carbon·
säure
weiße, pul verige Kristalle
2IO-217
31
a-.(7-Nitro-4~chinolon-3-carbonylamino)benzylpenicillin- Kalium
7-Nitro-4-chinolon-3-carbonsäure
braune, pulverige Kristalle
27O-277
32
a-(7-Methylthio-1l-chinolon-3-carbonylamino)
-.. benzylpenicillin-Kalium
7-Methylthio-4- 66,6
chinolon-3-carbon-
säure weiße, vorige Kristalle
245-248
IS)
cn ο
!Beispiel
Nr.
Hergestelltes
Produkt
Produkt
Reagenz
Ausbeute
Eigenschaften des hergestell ten Produktes
Schmelzpunkt (unter Zersetzung) (0C)
33
O
CD
OO
CD
OO
a-(7-Acetylamino-4-chinoloh-3-carbonylamino)benzylpenicillin-
Natrium
7-Acetylamino-
4-chinolon-3-
carbonsäure
41,0
schwach gelbe
pulverige
Kristalle
256-260
α-(6-Äthoxycarbonyloxy-4-chinolon-3-carbonylamino)
benzylpenicillin·* Natrium
6-Äthoxycarbonyl- 76,3
oxy-4-chinolon-7
3-carbonsäure
weiße, pulverige Kristalle
218-223
35
α-(6,7-3-carbonylamino)benzyl
penicillin-Natrium -t 6,7-Dichlor-4- 73,5
chinolon-3-carbon-
chinolon-3-carbon-
säure
schwach.gelbe
pulverige
Kristalle
237-250
36
α-(l-Oxo-2,4-dihydrobenzo-
£f J chinolin-2-carbonyl-
amino)benzylpenicillin-Natrium
l-0xo-l,4-dihydro- 67,4 weiße, pulverige
236-242
benzo /ff J ·* chinolin-2-carbonsäure
Kristalle
,0 (D CO
GO
OO
| —— Bei j spiel; Mr. ί I i |
Hergestelltes Produkt |
■ Reagenz |
Aus beute {%) |
. 62,4 | 9- 43,6 | Eigen schaften des herge stellten Produktes |
• | Schmelzpunkt ■ (unter Zer setzung) (0C) |
• |
| ί \ L 37 : |
α-(4-Οχο-Ι,4-dihydro- | 4-Oxo-l54-dihy- | 63,5 | dihydrofuro- /"3,2-fJ- | • weiße,pulverige | gelbe, pulverige | 243-247 | ||
| benzo/"h Jchinolin-3- | drobenzo fh_/Ohi- . | hydropyrrolo/T 2,3~g7— | chinolin-8-carbon- | Kristalle | Kristalle | ||||
| carbonylamino)benzyl- . | nolin-3-carbon | chinolin-7-carbon- | säure | ||||||
| ■ \ | penicillin-Kalium | säure | j säure | ||||||
| ; 38- : | a-(l-Acetyl-8-oxo- | l-Aoetyl-8-oxo- | 6rÄthyl-9-oxo-6, | 258-263 | |||||
| 2,3,5,8-tetrahydropyrrolo-2,3,5,8-tetra-^ | gelbe, pulverige | ||||||||
| /T2,3-gJ chinolin-7- | Kristalle | ||||||||
| 'carbonylamino)benzyl- | |||||||||
| penicillin-Natrium | |||||||||
| 39 | α-(6-Äthy1-9-0x0-6,9- | 235-238 | |||||||
| dihydrofuro Z"3,2-fJ -- | |||||||||
| chinolin-8-carbonyl | |||||||||
| amino) benzylpenicillin- - | |||||||||
| Natrium ' | |||||||||
VjJ
' 05.
ΚΪ ISJ
(Xl O
Beispiel
Hergestelltes
Produkt
Nr.
Reagenz
Ausbeute <*)
Eigenschaften des hergestell ten Produktes
Schmelzpunkt (unter Zersetzung) (3C)
40
oc-(4-Oxo-l,4-dihydro-1,S-naphthyridin-S-carbonylamino)benzylpenicillin-Kalium
4-Oxo-l,4-dihydro-1,5-naphthyridin-3~carbonsäure
55,2
braune, pulverige Kristalle
237-243
4i
a-(4-0xo-tl ,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbonylamino)benzylpenicillin-Kalium
4-Oxo-l,4-dihydro- 59,1
1,6-naphthyridin-3-carbonsäure
weiße, pulverige Kristalle
211-218
42
a-(4-Oxo-l,4-dihydro-1,7-naphthyridin-3-carbonylamino)benzylpenicillin-Kalium
.
4-Oxo-l,4-dihydro- 52,0 1,7-naphthyridin-3-carbonsäure
schwach gelblich-braune
pulverige Kristalle
219-225
Bei- ': spiel i Nr. ί
' j
43
JP--OO
45
Hergestelltes Produkt
Reagenz
a-(4'-chinolon-3"carbonylamino)-benzylpenicillin-Natrium
carbonsäure
chinolon-3~carbonylamino)benzylpeni-
cillin-Natrium
l,7-Dimethyl-4-chinolon-3-carbonsäure
1.
Aus-
beute
(SO
a~(l-Methyl-6-methoxy- ; l-Methyl-6-methoxy- 54 ,.3
4-chinolQn-3-carbonyl- 4-chinolon-3~caramino)benzylpenicillinbonsäure
Natrium Eigenschaften des hergestell ten Produktes
weiße, pulverige Kristalle
Schmelzpunkt (unter Zersetzung) (°)
221-226
weiße, pulverige 236-242 Kristalle
braune, pulverige 220-223 Kristalle
IM "•si1
Beispiel Nr.
Hergestelltes Produkt
Reagenz
Ausbeute
Eigenschaften des hergestellten Produktes
Schmelzpunkt (unter Zersetzung)
(0C)
Ca) O CD OO
46
47
α-(6-Methoxy-4-chinolon-3-carbonylamino)-benzylpenicillin-Natrium
6-Methoxy-4·
chinolon-3-carbonsäure
a-(7-Methoxy-4-chinolon-3-carbonylamino)benzylpenicillin-Natrium
7-Methoxy-4·
chinolon-3-carbonsäure
weiße, pulverige Kristalle
225-229
iV>V)«*W«Mtl>J-
52,6 1 weiße, pulverige Kristalle
210-217
-212- 23227SQ
Beispiel 48: .
In 100 ml Dichlormethan wurde 10 g Ampicillin-Trihydrat
suspendiert. Zu der Suspension wurde 3 g wasserfreies Magnesiumsulfat, 8,75 ml Triäthylamin zu dem Gemisch
unter Rühren hinzugefügt. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt und danach wurde das
Magnesiumsulfat durch Filtration abgetrennt und mit 5 ml Dichlormethan gewaschen. Das zum Waschen benutzte Dichlor-,
methan wurde mit dem vorstehend genannten Filtrat vereinigt, und es wurde eine Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-Salz
erhalten.
Die Lösung wurde auf -20°C abgekühlte Dann wurde 7,7 g
7-Dimethylamino-4-chinolon-3-carbonsäurechlorid und 10 ml Dichlormethan-Lösung von 3,5 ml Triäthylamin abwechselnd
zu der. Lösung bei -200C bis -25°C im Verlaufe
von 30 Minuten hinzugefügt. Danach wurde das Reaktionsprodukt eine Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt
und bei niedriger Temperatur eingeengt und vermindertem Druck.
Der erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Eiswasser aufgelöst
und dann wurde zu der Lösung 100 ml n-Butanol und 100 ml Äthylacetat hinzugefügt. Es wurde hierzu weiter
tropfenweise 6 η Chlorwasserstoffsäure unter Rühren hinzugegeben und die gebildete wässerige Phase wurde
auf pH 3 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und zweimal mit je 50 ml kaltem Wasser gewaschen.
Dann wurde nach Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat, 8 ml n-Butanol-Lösung von
Kalium-2-äthylhexanoat (die 25 mMol von Kalium-2-äthylhexanoat
pro 1 ml enthielt) hinzugegeben und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Die
so erhaltenen Kristalle wurden mit Äthylacetat gewaschen und dann mit' Äther nachgewaschen. Sie wurden getrocknet.
309848/1180
Es wurde 10,5 g hellgelbes, pulveriges, kristallines
D-a-(7~Dimethylamino-4-chinolon-3-carbonylamino)benzyl~
penicillin-Kalium erhalten.
Ausbeute: 70,3%
Schmelzpunkt: 244-249°C (unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:
KBr
v mcv cm ■ 1760 (ß-Lactam), I66O Bereich (Amid, Keton),
v mcv cm ■ 1760 (ß-Lactam), I66O Bereich (Amid, Keton),
I6OO (Carboxylate.
Nach Durchrühren eines Gemisches aus 13»8 g Ampicillin-Trihydrat,
10,2 g wasserfreiem Magnesiumsulfat, 7,15 ml Triäthylamin und 240 ml Dichlormethan, während einer
Stunde bei Raumtemperatur, wurde das Magnesiumsulfat abfiltriert. Es wurde eine Dichlormethan-Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-Salz
erhalten.
In 100 ml Hexametapol wurde 5,2 g N-Methyl-2-pyridon-3-carbonsäure
und dann 4,76 ml Triäthylamin zu der Lösung
hinzugegeben. Dann wurde tropfenweise zu der Lösung 5o ml Dichlormethan-Lösung von 3,06 ml. Äthylehlorcarbonat bei
0 bis 5°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde die vorstehend
hergestellte Dichlormethan-Lösung von Ampieillin-Triäthylamin-Salz
tropfenweise zu der Lösung bei 0 bis 5°C hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur
durchgerührt.
Nach Zugabe von 200 ml Dichlormethan und 200 ml Eiswasser zu dem Reaktionsprodukt und Ansäuern des Gemisches mit
verdünnter Chlorwasserstoffsäure wurde die gebildete
Dichlormethan-Phase abgetrennt. Die so erhaltene Dichlormethan-Phase
wurde dreimal mit Wasser gewaschen. Dann
309848/ 1180
wurde sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der erhaltene Rückstand wurde in 150 ml Äthylacetat aufgelöst und dann wurde Butanol-Lösung von
30$ Natrium-2-äthylhexanoat zu der Lösung hinzugegeben,
wodurch ein Niederschlag gebildet wurde. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und aus
Methanol-Äther umgefällt, wodurch 4,4 g weißes Pulver
aus a-(N-Methyl-2-pyridon-3-carbonylamino)benzylpenicillin-Natrium
erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 2O!-2O8°C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν KBr cm"1: 3440 (NH3OH), I765 (ß-Lactam), 1655 (Amid,
IU el X
Keton), 1600 (Carboxylat). Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO + H2O):
6: 1,115, 156 (6H, |NCH ), 3,68 (JH,
—'5 TT ti
T!
^ T! 3
4,08 (IH, S, Y ■), 5,50 (2H, q,i-r ), 5,92
h-H
(IH, S, fyCH-), 6,68 (IH, t, j/ J ),
7,52 (5H, Γ\ ), 8,10 (lH,q, .f|V ),
8,50 (IH, q, f ^ ).
H N°
H N°
Nach Durchi'ühren eines Gemisches aus 806 mg Ampicillin-Trihydrat,
600 mg Magnesiumsulfat, 0,42 ml Triäthylamin und 14 ml Dichlormethan für eine Stunde bei Raumtempera-
30984 0/1180
tür wurde das Magnesiumsulfat abfiltriert. Es wurde eine
Dichlormethan-Lösung des Ampicillin-Triäthylamin-Salzes erhalten. !
Zu einer Lösung, die durch Zugabe von 0,28 ml Triäthylamin
zu 5 ml Hexametapol-Lösung von 278 mg 2-Hydroxynicotinsäure
hergestellt war, wurde tropfenweise 5 ml Dichlormethan-Lösung von 0,18 ml Äthylchlorcarbonat bei
O bis 5°C tropfenweise hinzugegeben und das Gemisch wurde eine Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt.
Zu der Lösung wurde tropfenweise die Dichlormethan-Lösung von Ampieillin-Triäthylamin-Salz, welche in der
vorstehend genannten Stufe bei O bis 50C hergestellt
wurde, zugegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Durch Behandlung des Gemisches,
wie in Beispiel 49 angegeben, und durch Umfällung aus Methanol-Äther wurde 450 mg weißes Pulver aus
a-(2-Hydroxynicotinoylamino)benzyl-penicillin-Natrium erhalten.
Schmelzpunkt: 217-223°C (unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:
ν KBr cm"1: 3430 (OH, NH), I765 (ß-Lactam), I66O (Amid,
ITIcLX
Keton), 1600 (Carboxylat). Kernmagnetisehes Resonanzspektrum (Dg-DMSO + DpO):
S-v/CH, ς .-
6: 1,45, 1,56 (6H, P>ff ), 4,08 (IH, s, T^ ),
J. ^3 -|^ H
), 5,94 (IH, s,
309848/1180
). 8,05 (IH, q,
Beispiel 51:
Zu 14 ml Dichlormethan wurde 806 mg Ampicillin-Trihydrat,
600 mg Magnesiumsulfat und 0,42 ml Triäthylamin hinzugegeben. Nach Durchrühren des Gemisches für eine Stunde
bei Raumtemperatur wurde das Magnesiumsulfat abgetrennt. Hierdurch wurde eine Dichlormethan-LÖsung von Ampicillin-Triäthylamin-Salz
erhalten.
In 20 ml Hexametapol wurde 27-8 mg 4-Hydroxy-picolinsäure
suspendiert. Es wurde 0,28 ml Triäthylamin zu der Suspension hinzugefügt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei
Raumtemperatur durchgerührt. Die so erhaltene transparente Lösung wurde auf 0 bis 5°C mit Eiswasser abgekühlt.
5 ml Dichlormethan-Lösung von 0,18 ml Athylchlorcarbonat
wurde tropfenweise zu der Lösung hinzugegeben und das Gemisch wurde eine Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt
.
Zu der so hergestellten Lösung wurde tropfenweise die
Diuhlormethan-Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-Salz f
in der vorstehend genannten Stufe bei 0 bis 5°C hergestellt, hinzugefügt ?und das Gemisch wurde 3 Stunden bei
Raumtemperatur durchgerührt. Durch Behandlung des Reaktionsgemisches,
wie im Beispiel 49 angegeben;und durch
ümfällung aus Methanol-Ä'ther wurde 200 mg des hellgelben
Pulvers aus a-(4-Hydroxypicolinoylamino)benzylphenicillin-Natrium
erhalten.
Schmelzpunkt: 227-23O0C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum:
KBr .
v mQV cm"1: 3^30 (NH, OH), I765 (ß-Lactam), I66O (Amid,
v mQV cm"1: 3^30 (NH, OH), I765 (ß-Lactam), I66O (Amid,
Iu el X
Keton), I600 (Carboxylat).
303848/1180
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (Dg-DMSO + D2O):
S. ,CH, S-<
.
δ: 1,42, 152 (6H, >
^ ), 4,00 (IH, s, J^ ), 5,42,
HH
(2H, q, A Γ ), 5,80 (IH, S5 <f~VcH-), 6,65
(2H, q, A Γ ), 5,80 (IH, S5 <f~VcH-), 6,65
(IH, q^f^l), 7,11 (IH, d, fX ), 7,40
(5H, I II), 8,06 (IH, d, j I] ).
Nach Durchrühren eines Gemisches aus 8O6 mg Ampicillin-Trihydrat,
600 mg Magnesiumsulfat, 0,42 ml Triäthylamin und 14 ml Diehlormethan während einer Stunde bei Raumtemperatur
wurde das Magnesiumsulfat abfiltriert, um eine Dichlormethan-Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-Salz
zu erhalten.
In 15 ml Hexametapol wurde 278 mg 6-Hydroxy-Picolinsäure
aufgelöst und nach Zugabe von 0,28 ml Triäthylamin zu der Lösung wurde das Gemisch auf 0 bis 5°C abgekühlt.
Dann wurde zu dem Gemisch 5 ml Dichlormethan-Lösung von .
0,18 ml Ä*t hy !chlor carbonat hinzugegeben. Das erhaltene
Gemisch wurde eine Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Zu der Lösung wurde tropfenweise die
Dichlormethan-Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-Salz, hergestellt in der vorstehend genannten Stufe bei 0 bis
5°C, tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt.
Durch Behandlung des Reaktionsgemisches, wie im Beispiel 49 angegeben, und durch .Umfällung aus Methanol-Äther
wurde 600 mg des hellgelben Pulvers aus a-(6-Hydroxy-
30 9848/1180
picolinoylamino^benzylpenieillin-Natrium erhalten.
Schmelzpunkt:-225-2280C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum;
ν J?* cm'1: 3Ii30 (NH, OH), 1765 (ß-Lactarn), CAmM, Keton),
nia χ
1595 (Carboxylate
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (Dg-DMSO + DgO):
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (Dg-DMSO + DgO):
GH PP
δ: 1,44, 1,55 (6H, ^,Qg ), 5,43 (2H, q, "
5,90"(IH, s,
7,15 (lH,q, f\X ), 7,44
U 3 >-»- ■>'
CH-), 6,65 (IH
Nach Durchrühren eines Gemisches aus 1,45 g Ampicillin-'
Trihydrat, 1,1 g Magnesiumsulfat, 1,0 ml Triäthylamin und 20 ml Dichlormethan für eine Stunde bei Räumtempera-tur
wurde-das Magnesiumsulfat abfiltriert, um eine Dichlormethan-Lösung
von Ampicillin-'I'riäthylamin-Salz zu
erhalten.
In einem Gemisch aus 5. ml Hexametapol und 5 ml Dichlormethan
wurde 500 mg 5-Hydroxypicolinsäure aufgelöst. Dann
wurde zu der Lösung 0,52 ml Triäthylamin hinzugegeben und das Gemisch wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt. Zu der Lösung
wurde 0,34 ml Äthylchlorcarbonat hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 Min. bei der gleichen Temperatur durchgerührt
.
Zu der so hergestellten Lösung wurde tropfenweise bei
0 bis 5°C die Dichlormethan-LÖsung von Ampicillin-Tri-
309848/1180
äthylamin-SalZjin der vprstehenden Stufe hergestellt,
hinzugefügt. Nach Durchrühren des Gemisches für 3 Stunden
bei Raumtemperatur wurde das Gemisch über Nacht stehengelassen. Durch Behandlung des Reaktionsgemisches,
wie im Beispiel 49 angegeben, und durch ümfüllung aus
Methanol-Äther wurde 320 mg hellgelbes, pulveriges a-(5-Hydroxypicolinoylamino)benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Schmelzpunkt: 205 - 2100C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν *~x cm"4": 3400 (NH, OH), 1760 (ß-Lactam), I65O (Amid,
Keton), 1600 (Carboxylat). Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (D^-DMSO + Dp0):
S CH H ?
6: 1,46, 1,55 (6H, Ύ^ΓΉ 3 ), 5,44 (2H, q, -I Y ),
' υη·* J i\t
5,95 (IH, s, A ,VCH-), 7,41 (5H, f jf ), 7,1
(3H, m,
Nach Durchrühren eines Gemisches aus 2,0 g Ampicillin-Trihydrat, 1,5 g Magnesiumsulfat, 1,05 ml Triäthylamin
und 30 ml Dichlormethan während einer Stunde bei Raumtemperatur wurde Magnesiumsulfat abfiltriert, um eine
Dichlormethan-Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-Salz
zu erhalten.
In einem Gemisch aus 25 ml Dichlormethan und 10 ml Hexametapol wurde 697 mg 6-Hydroxynicotinsäure aufgelöst.
Dann wurde zu der Lösung 0,72 ml Triäthylamin hinzugefügt, Das Gemisch wurde auf -100C abgekühlt. Dann wurde 0,48 ml
309848/1180
Äthylchlorcarbonat tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt
und
gerührt.
gerührt.
fügt und das Gemisch wurde 1,5 Std. bei -100C durch-
Zu der so hergestellten Lösung wurde die vorstehend hergestellte
pichlormethan-Lösung von Ampicillih-Triäthylamin-Salz
zugefügt und nach Durchrühren der Mischung für . eine Stunde bei -100C wurde das Gemisch über Macht bei
2°C stehengelassen. Dann wurde zu dem Reaktionsgemisch gesättigte, wässerige Natriumchlorid-Lösung hinzugefügt.
Das Gemisch wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Die so gebildete Dichlormethan-Phase wurde abgetrennt. Sie wurde dreimal mit Wasser gewaschen. Dann wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene
Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst und eine Butanol-Lösung von 30$ Natrium-2-äthylhexanoat wurde zu der Lösung
hinzugegeben, wodurch Niederschläge gebildet wurden. Durch Abtrennen der Niederschläge durch Filtration wurde
1,0 g weißes, pulveriges α-(6-Hydroxynicotinoylamxno)-benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Schmelzpunkt: 229-235°C (unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:
ν 5?ί cirr1: 3^00 (NH, OH), 176Ο (ß-Lactara), I65O (Amid,
Keton), 1600 (Carboxylat).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: (Dg-DMSO + D3O)
_H, δ: 1,42, 1,50 (6H, J\Cff ), 4,00 (IH, s, _
5,10 (2H, -f—y ), 5,80 (IH, s, <f
6,i|8 (IH, d, LM), 7,40 (5H, Γ ff ), 8,00
30 98 4 8/1180
- 51 -
CLH* qs L J )» 8,16 (IH3 d,
Nach Durchrühren eines Gemisches aus 930 mg Ampicillin-Trihydrat,
OS5 ml Triäthylamin, 700 mg Magnesiumsulfat
und 20 ml Dichlormethan für eine Stunde bei Raumtemperatur
wurde Magnesiumsulfat abfiltriert, um eine Dichlormethan-Lösung
von Ampicillin-Triäthylamin-Salz zu erhalten.
In einem Gemisch aus 5 ml Hexametapol und 5 ml Dichlormethan
wurde 320 mg 2-Hydroxyisonicotinsäure aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 0,32 ml Triäthylamin hinzugefügt
und das Gemisch wurde auf 0 bis 50C abgekühlt. Nach Zugabe
von 0,22 ml Äthylchlorcarbonat zu der Lösung wurde das Gemisch eine Std, durchgerührt.
Zu der so hergestellten Lösung wurde tropfenweise die Dichlormethan-Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-Salz
bei 0 bis 5°C hinzugegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde durch
Behandlung des Reaktionsgemisches, wie im Beispiel 49
angegeben', und Umfällung aus Methanol-Äther 210 mg weißes, pulveriges a-(2-Hydroxyisonicotinoylamino)benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Schmelzpunkt: 2O5-21O°C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν KB^ cm"1: 3350 (NH, OH), 1770 (ß-Lactam), I65O
(Amid, Keton), I6IO (Carboxylat).
309848/1180
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO + D^O):
Sx^* OH-,
^J CH^ Vj^ Ι^Ή
> 5,89 (IH, s, f>CH-),
6,88 (IH, q, XJ) ), 7,08 (IH, d, ^Jf ),
7,61 (6Η,
In 60 ml Dichlormethan wurde ^,03 g Ampicillin-Trihydrat
suspendiert. Dann wurde zu der Lösung 2,1 ml Triäthylamin und 4,0 g Magnesiumsulfat hinzugegeben. Das Gemisch
wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann
wurde durch Abfiltrieren des Magnesiumsulfates eine Dichlormethan-Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-Salz
erhalten.
In einem Gemisch aus 30 ml Hexametapol und 30 ml Dichlormethan
wurde 2,15 g 2-Hydroxy-5-pheny!nicotinsäure aufgelöst.
Dann wurde zu der Lösung 1,45 ml Triäthylamin
hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf -15°C abgekühlt. Dann wurde 0,95 ml Äthylchlorcarbonat zu der Lösung hinzugegeben
und das Gemisch wurde 1,5 Std. bei -10°C bis -15°C durchgerührt.
Zu der so hergestellten Lösung wurde langsam die Dichlormethan-Lösung
von Ampicillin-Triäthylamin-Salzsbei einer
Temperatur unterhalb -100C hinzugegeben. Das Gemisch wurde
eine Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt und
309848/1180
dann über Nacht bei Temperaturen unterhalb -10 C stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gemischt und dann wurde 42#ige Phosphorsäure zugegeben und das pH auf 2
eingestellt. Dann wurde die gebildete Dichlormethan-Phase abgetrennt. Durch Behandlung, wie im Beispiel 49
angegeben, wurde 3,5 g weißes, pulveriges a-(2-Hydroxy-5-phenylnicotinoylamino)benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Schmelzpunkt: 234-237°C (unter Zersetzung) Infrarotabsorρtionsspektrum:
KBr -1
KBr -1
v «ft cm
ΙΠ Q. X
3400 Bereich (NH, OH), 1770 (ß-Lactam), 1670(Amid), I6OO (Carboxylat). -
Kernmagnetisches Resonanz spektrum (D/--DMSO + D?0)
δ: 1,5 (6H, d,
5,40 (2H, d,
), 3,96 (IH, s,
H H
), 5,95 (IH, s,
7,45 (5H, f j) ), 8,15 (IH, d,
8,65 (IH, d,
Nach Durchrühren eines Gemisches aus 4 g Ampicillin-Trihydrat,
2 g wasserfreiem Magnesiumsulfat, 2,4 ml Triäthylamin
und 50 ml Dichlormethan für eine Stunde bei Raumtemperatur wurde das Magnesiumsulfat abfiltriert,
um eine Dichlormethan-Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-
309848/1180
Salz zu erhalten. ·
Die so hergestellte Lösung wurde auf -200C abgekühlt.
Es wurde 2,7 g 4-Hydroxynicotinoylchlorid und 2,4 ml
Triäthylamin hinzugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt und über
Nacht bei -200C stehengelassen.
Dichlormethan wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand wurde
in 50 mi kaltem V/asser aufgelöst. Dann wurde 40 ml A'thyl-acetat
und 10 ml n-Butanol in einer Schicht zu der Lösung hinzugegeben und der Ansatz wurde auf pH 3*0 durch Zugabe
von verdünnter Chlorwasserstoff säure eingestellt, xiodurch
Niederschläge gebildet wurden. Nach gutem Durch.-rühren
des Ansatzes wurden die Niederschläge durch Filtration
abgetrennt. Sie wurden über Phosphopentaoxid getrocknet und in 100 ml Methanol aufgelöst. ¥enn n-Butanol-Lösung
von 30% Kalium-2-äthylhexanoat zu der Lösung hinzugegeben
wurde, und x-zenn 200 ml Äther hinzugefügt wurde, wurden Kristalle gebildet. Die Kristalle wurden durch
Filtration abgetrennt. Es wurden 3,5 g weiße Kristalle aus a-^-HydroxynicotinoylaminoJbenzylpenicillin-Kalium
erhalten.
Schmelzpunkt: 243~247°C (unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:
v rZl cm · 3250, 3430 (OH, NH), I78O (ß-Lactam),
ΙΩ el X
1660 (Amid), 1600 (Carboxylat).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Di--DMSO + D?0)
S^CH
6: 1,1*3, 1,54 (6H, 7%h
>» ^00 (1H>
ICH3
3098Ä8/1180
), 5,98 (IH, s, U J
1 r tr
6,57 (IH, d, Tj )» 7,48 (5H, (^ΪΓ>'>
7,92 (IH, d, L 1I
>* 8»57 (IH, s,
1 co- r
Nach Durchrühren eines Gemisches aus 8,0g Ampicillin-Trihydrat,
6 g wasserfreiem Magnesiumsulfats 4,2 ml
Triäthylamin und 120 ml Dichlormethan für 1 Std. bei Raumtemperatur
wurde das Magnesiumsulfat abfiltriert, um eine Dichlormethan-Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-Salz
zu erhalten.
In einem Gemisch aus 150 ml Hexametapol und 50 ml Dichlormethan wurde 3,1 g 2,6-Dihydroxyisonieotinsäure suspendiert und dann wurde 2,85 ml Triäthylamin in der Suspension unter Erhitzen aufgelöst. Dann wurde 1,9 ml Äthylchlorcarbonat
tropfenweise zu der Lösung bei -200C hinzugegeben
und das Gemisch wurde 1 Stunde durchgerührt.
Zu der so hergestellten Lösung wurde tropfenweise die Dichlormethan-Lösung
von Ampicillin-Triäthylamin-Salz, welches in der vorstehenden Stufe bei -200C bis -100C
hergestellt wurde, zugefügt und nach Durchrühren des Gemisches für 30 Minuten wurde das Gemisch über Nacht
bei 5°C stehengelassen.
309848/118 0
Das Reaktionsgemisch wurde auf pH 2,0 durch Zugabe von
verdünnter Phosphorsäure eingestellt. Dann wurde die gebildete Dichlormethan-Phase abgetrennt. Die Dichlormethan-Phase
wurde mit Wasser gewaschen und.über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das DiChlormethan
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst und η-Butanol-Lösung
von 30% Natrium-2-äthylhexanoat wurde zu der Lösung
hinzugefügt, wodurch ein Niederschlag gebildet wurde. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt.
Es wurde 4,2 g a-(2,6-Dihydroxyisonicotinoylamino)benzylpenicillin-Dinatrium
erhalten.
Schmelzpunkt: über 300 C. Infrarotabsorptionsspektrum:
cm : 3430 (OH, NH), I765 (ß-Lactam), I66O (Amid),
I6IO (Carboxylat). Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D2O):
CH f
CH
6: 1,43 (6E^f 3 ), 4,16 (IH,
J CH,
), 5,47
), 7,40.
Nach Durchrühren eines Gemisches aus 4 g Ampicillin-Trihydrat,
2 g wasserfreiem Magnesiumsulfat, 2,4 ml Triäthylamin
und 50 ml Dichlormethan für eine Stunde bei
309848/1180
2327750
Raumtemperatur wurde Magnesiumsulfat abfiltriert, um
eine Dichlormethan-Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-SaIz
zu erhalten.
In 10 ml Dichlormethan wurde 2,Ί g 4-Hydroxy-5~methoxy-.picolinsäure
und dann 2 ml Triäthylamin in der Suspension
aufgelöst. Dann wurde 5 ml Dichlormethan-Lösung
von 1,4 ml Thionylchlorid tropfenweise zu der Suspension hinzugegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde bei
Raumtemperatur durchgerührt. Die so hergestellte Suspension wurde tropfenweise zusammen mit 2,4 ml Triäthylamin
zu der Dichlormethan-Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-SaIz,
hergestellt in der vorstehenden Stufe bei -25°C, unter Rühren versetzt und nach Rühren des Gemisches für
2 Stunden bei der gleichen Temperatur wurde das Gemisch noch über Nacht bei -200C stehengelassen. Dichlormethan
wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in 70 ml
Eiswasser gelöst. 40 ml Äthylacetat und 20 ml n-Butanol
wurde über die Lösung als Schicht eingebracht und Chlorwasserstoffsäure wurde zugefügt, um den Ansatz anzusäuern,
und es wurde umgerührt.
Die organische Lösungsmittel-Phase, die gebildet wurde, wurde abgetrennt. Sie wurde mit Wasser gewaschen. Dann
wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde n-Butanol-Lösung von 305? Matrium-2-äthylhexanoat
zugegeben, wodurch Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt. Es
wurde 2,3 g ot-(4-Hydroxy-5-methoxy-picolinoylamino)-benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Schmelzpunkt: 237-24o°C (unter Zersetzung) InfrarotabsorptionsSpektrum:
3098A8/1180
ν KBr cm"1: 338O (OH, NH), 1765 (ß-Lactam), 1650 (Amid),
ΙΠ3.Χ
ΐβίΟ (Carboxylat).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D,--DMS0 + D_0):
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D,--DMS0 + D_0):
δ: 1,43, 1,54
5,41 (2H, q, 7,09 (IH, s,
CH
1J
>, 3,98 (IH, s,
H H
- ), 5,86 (IH,
.N-
jf ), 7,40 (5H,
1 ),
Il )·.
7,79 (IH, s,
), 3,80
CO-
CO-
Nach Durchrühren eines Gemisches aus 12 g Ampicillin-Trihydrat, 9 g wasserfreiem Magnesiumsulfat, 8,4 ml Triäthylamin
und I90 ml Dichlormethan für eine Stunde bei Raumtemperatur wurde das Magnesiumsulfat abgetrennt, um
eine Dichlormethan-Lösung von Ampicillin-Triäthylamin- (
Salz zu erhalten.
In 100 ml Dichlormethan wurde 4,23 g 4,6-Dihydroxynicotinsäure
suspendiert. Dann wurde 4,2 ml Triäthylamin in der Suspension aufgelöst. Dann wurde 2,19 ml Thionylchlorid
tropfenweise zu der Suspension bei 0 bis -50C hinzugegeben,
und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt.
Die so hergestellte Suspension wurde tropfenweise zusammen
mit 6,3 ml Triäthylamin zu der Dichlormethan-Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-Salz, hergestellt in der vorstehen-
3098 4 8/1180
den Stufe unter Rühren bei -2O°C bis -30°C, versetzt und
danach wurde das Gemisch zwei Stunden bei -2O°C +^ 5°C
durchgerührt. Dann ließ man das Gemisch über Nacht bei -20°C stehen. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur
gebracht und Dichlormethan wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in
200 ml Eiswasser aufgelöst. 100 ml Äthylacetat und 70 ml
n-Butanol wurde als Schicht darüber eingebracht und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die gebildete organische
Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und dann wurde n-Butanol-Lösung von 30% Na- ■
trium-2-Äthylhexanoat zu der Lösung hinzugegeben, wodurch Niederschläge gebildet wurden.
Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und in 150 ml Eiswasser aufgelöst. Es wurde 150 ml Äthylacetat
und 30 ml n-Butanol zu der Lösung hinzugegeben und Chlorwasserstoffsäure wurde zur Ansäuerung zu der
Lösung hinzugefügt. Die organische Phase, die gebildet wurde, wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet..Dann wurde n-Butanol-Lösung
von 30$ Natrium-2-Äthylhexanoat zu der
Lösung hinzugegeben, wodurch Niederschläge gebildet wurden.
Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurde 4,8 g hellgelbes, pulveriges a-(4,6-Dihydroxynicotinoylamino)benzylpenicillin-Dinatrium
erhalten.
Schmelzpunkt: über 3000C. InfrarotabsorptionsSpektrum:
3440 (NH5 OH)5 I
1620 (Carboxylat).
ν fJ*L cm"1: 3440 (NH5 OH)5 I765 (ß-Lactam), 1β55 (Amid),
ΙΠ ei X
3 09848/118
" 6°- 23227B0
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (Dg-DMSO + D»0):
6: 1,43, 1,54
5,87 (IH, B1L
7,84 (IH, f
SA H
Nach Durchrühren eines Gemisches aus 8,0 g Ampicillin-Trihydrat,
6 g wasserfreiem Magnesiumsulfat, 150 ml Dichlormethan
und 4,2 ml Triäthylamin für eine Stunde bei Raumtemperatur
wurde das Magnesiumsulfat abfiltriert, um
eine Dichlormethan-Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-SaIz
zu erhalten.
In einem Gemisch aus 50 ml Hexametapol und 20 ml Diehlormethan wurde 3,15 g 5,6-Dimethyl-2-hydroxynicotinsäure
suspendiert und durch die Zugabe von 2,8 ml Triäthylamin aufgelöst. Dann wurde 50 ml Dichlormethan-Lösung von
1,8'ml Äthylchlorcarbonat tropfenweise zu der Suspension bei -10°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde eine
Stunde durchgerührt.
Zu der so erhaltenen Lösung wurde die Dichlormethan-Lösung
von Ampicillin-Triäthylamin-Salz, hergestellt in
der vorstehenden Stufe bei -100C, hinzugegeben, und das
Gemisch wurde 2 Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt. ·
Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml kaltem Wasser vermischt
und nach Einstellen des Gemisches auf pH 2 durch die Zugabe von Chlorwasserstoffsäure wurde die gebildete
309048/11SO
Dichlormethan-Phase abgetrennt. Die Dichlormethan-Phase
wurde mit Wasser gewaschen, fiber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert-
Der Rückstand wurde in 200 ml Äthylacetat-Lösung aufgelöst und dann wurde Butanol-Lösung von 30$ Natrium-2-Äthylhexanoat
zu der Lösung hinzugegeben, wodurch Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge wurden
durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Sie wurden aus Methanol-Äther umgefällt. Es
wurde 4,5 g α-(5,6-Dimethy1-2-hydroxynicotinoylamino)-benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Schmelzpunkt: 231~233°C (unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:
KBr Λ
ν cm : 3430, 3250 (OH, NH), 1770 (ß-Lactam), -
ν cm : 3430, 3250 (OH, NH), 1770 (ß-Lactam), -
max 166Ο (Amid), 1600 (Carboxylat)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO + D„0):
δ: 1,47, 1,58 (6H1Jp01^ ), 4,08 (IH, sa _£_ ),
PH
2,10 (3H, 3,3YY0), 2,33 (3H, s, £ψ° >>
2,10 (3H, 3,3YY0), 2,33 (3H, s, £ψ° >>
), 5,95 (IH1 1S1M-C- ),
5,50 (2H
7,50 (5H,
), 8,2Ü (IH, s,
In einem Gemisch aus 450 ml Eiswasser und 50 ml Natriumhydroxid wurde 20 g Ampicillin-Trihydrat (pH 9,0 bis 9,5)
309848/1180
aufgelöst. Dann wurde 9 g 4,6-Dihydroxynicotinsäureazid
zu der Lösung bei O bis 3°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur durchgerührt unter Zugabe
von 1 η Natriumhydroxid-Lösung, so daß das pH des Reaktionsansatzes auf 7,5 bis 8,0 gehalten wurde. Nachdem
das Säureazid sich im Ansatz aufgelöst hatte, x-mrde
der Ansatz für 1,5 Std. bei der gleichen Temperatur weiter durchgerührt. Wenn das Reaktionsgemisch den End-pH
von 7,0 bis 7,5 erreicht hatte, wurde das pH auf 3,0 durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure eingestellt,
wodurch Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und in
einem Gemisch aus n-Butanol und Äthylacetat (1:2) aufgelöst. Nach dem Waschen der Lösung mit Wasser und dem
Trocknen wurde n-Butanol-Lösung von 30% Natrium-2-äthylhexanoat
zu der Lösung hinzugegeben, wodurch Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge wurden durch
Filtration abgetrennt. Es wurde 21 g ct-(4,6-Dihydroxynicotinoylamino)benzylpenicillin-Dinatrium
erhalten. Das Produkt wurde aus Methanol-Äther umgefällt. Die Ausbeute
am Endprodukt betrug 16 g.
Schmelzpunkt: über 3000C.
Infrarotabsorptionsspektrum:
Infrarotabsorptionsspektrum:
KBr
ν max cm"1: 3430 (NH, OH), 1765 (ß-Lactam), 1655 (Amid),
ν max cm"1: 3430 (NH, OH), 1765 (ß-Lactam), 1655 (Amid),
161O (Carboxylat).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D?0):
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D?0):
6: 1,29, 1,33 (6H,y 3 ), 4,09 (IH, -L· ),
HH ■ (^\-0E~
5,35 (2H, -j—γ ), 5,51 (IH, I^ J ), 7,28
7,93 (IH,
309 8 48/1180
Beispiel 6j>-
Nach Durchrühren eines Gemisches aus 4,0 g Ampicillin-Trihydrat, 3,0 g Magnesiumsulfat, 2,1 ml Triäthylamin
und 6O ml Dichlormethan für eine Stunde bei Raumtemperatur
wurde das Magnesiumsulfat abfiltriert, um eine Dichlormethanlösung
von Ampicillin-Triäthylamin-Salz zu erhalten.
Zu einem Gemisch aus 40 ml Dioxän und 10 ml Hexametapol
wurde 1,8 g, l,3-Dimethyl-254-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
hinzugegeben und dann wurde 1,4 ml Triäthylamin zu dem Gemisch hinzugegeben, wodurch
eine transparente Lösung gebildet wurde. Dann wurde 10 ml Dioxan-Lösung von 0,9 ml Äthylchlorcarbonat tropfenweise
zu der Lösung hinzugegeben, wobei die Lösung auf bis 5°C abgekühlt wurde. Das Gemisch wurde eine Stunde
bei 0 bis 5 C durchgerührt.
Zu der Lösung wurde tropfenweise die Dichlormethan-Lösung
von Ampicillin-Triäthylamin-Salz, welches in der vorherstehenden Stufe bei 0 bis 50C hergestellt wurde,
zugefügt. Dann wurde nach Durchrühren des Gemisches für 3 Stunden bei Raumtemperatur das Gemisch über Nacht
stehengelassen. Nach der Zugabe von Dichlormethan und Eiswasser zu dem Reaktionsgemisch und Einstellen auf
pH 135 durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure
wurde die gebildete Dichlormethan-Phase abgetrennt. Die Dichlormethan-Phase wurde dreimal mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der gebildete Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und n-Butanol-Lösung von 30$ Natrium-2-äthylhexanoat
wurde tropfenweise zu der Lösung hinzugegeben, wodurch Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge wurden
309848/1190
durch Filtration abgetrennt (die Menge betrug etwa 4,5 g) und aus Methanol-Äther umkristallisiert. Es
wurde weißes, pulveriges a-(l,3-Dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3:
j 4-tetrahydropyr imidin-5-carbonylamino)benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Schmelzpunkt: 223-228°C (unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:
ν KBr cm"1: 3430 (NH), 1765 (ß-Lactam), I670 (Amid,
max
Keton), 1610 (Carboxylat). Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^DMSO + DpO):
I \
CH3 0 CH3
S .CH,
δ: 1,41, 1,53 (6Η, fr^)s 3,26, 3,42 (6η ά Ν
J CH3 »^^ ■
5s4l (2H,}q, 4_£ ) 5,85 (IH, dgj
O
7,38 (5H, f- Π ), 8,43 (IH,s, Y^ T ),
Ci TT
3,98 (IH, s>
_T ), 9,92 (IH, d, \_J~^~ )
. H NH-
Durch Behandlung einer Mischung aus 8O6mg Ampicillin-Trihydrat,
600 mg Magnesiumsulfat, 0,42 ml Triethylamin und 15 ml Dichlormethan wurde, wie im Beispiel 63 angegeben,
eine Dichlormethan-Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-Salz hergestellt und erhalten.
Zu einer Lösung von 312 mg ^,^-pi
pyrimidin-5-carbonsäure in 10 ml Hexametapol vmrde
0,28 ml Triäthylamin hinzugegeben. Nach dem Abkühlen
der Lösung auf 0 bis 5QC vmrde 5. ml Dichlormethan-Lösung
von 0,18 ml Äthylchlorcarbonat tropfenweise zu der Lösung hinzugegeben. Dann wurde-das Gemisch eine Stunde bei der
gleichen Temperatur durchgerührt.
Zu der so erhaltenen Lösung wurde tropfenweise die Dichlormethan-Lösung des Ampicillin-Triäthylamin-Salzes
im Verlaufe von 3 Stunden bei Raumtemperatur hinzugegeben.
Dann wurde zu dem Reaktionsansatz Dichlormethan und Eiswasser hinzugefügt und der Ansatz durch Zugabe von verdünnter
Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die gebildete Dichlormethan-Phase wurde abgetrennt. Die Dichlormethan-Phase
wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über vrasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
wurde in Äthylacetat aufgelöst. Es wurde n-Butanol-Lösung von 30% Natrium-2-äthylhexanoat tropfenweise zu
der Lösung hinzugegeben, wodurch Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge wurden durch Filtration abfiltriert
und aus Methanol-Äther umgefällt. Es wurde 310 mg weißes, pulveriges a-(2,4-Dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-earbonylamino)benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Schmelzpunkt: 273°C (unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:
KBr 1
v mav cm · 3^30 (NH), 1765 (ß-Lactam), I65O (Amid, Keton),
v mav cm · 3^30 (NH), 1765 (ß-Lactam), I65O (Amid, Keton),
XIIcLa
1600 ( Carboxylat).
309848/1180
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DgDMSO + DpO):
S 6: 1,44, 1,55 (6H,
H H /\
5,41 (2H, q5 Η Y), 5,80 (IH, s - [^ U ),
J. M- ■ l^/J
7,4l (5H, f\), 8,44 (IH,s, ■
Beispiel 65 "■
Durch Behandlung eines Gemisches, bestehend aus 8,0 g Ampicillin-Trihydrat, 6,0 g Magnesiumsulfat, 4,2 ml Triäthylamin
und 120 ml Dichlormethan, wie im Beispiel 63 beschrieben, wurde eine Dichlormethan-Lösung aus Ampicillin-Triäthylamin-Salz
erhalten.
In 60 ml Dichlormethan wurde 3,4 g 3-Methyl-2,4-dioxol,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
aufgelöst. Dann wurde 2,8 ml Triäthylamin zu der Lösung hinzugegeben.
Nach Abkühlen des Gemisches auf -20°C wurde eine Lösung von 1,8 ml Äthylchlorcarbonat in 50 ml Dichlormethan
tropfenweise zu dem Gemisch hinzugegeben und die erhaltene Mischung wurde eine Stunde bei -200C durchgerührt.
Zu der hergestellten Lösung wurde tropfenweise die Dichlormethan-Lösung des Ampicillin-Triäthylamin-Salzes,
welches in der vorstehenden Stufe bei -20°C hergestellt wurde, hinzugegeben, und dann wurde das Gemisch drei
Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt".
Nach Zugabe von Dichlormethan und Eiswasser zu dem Reaktionsansatz
und Einstellen des Ansatzes auf pH 1,5 durch
3 09848/1180
Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure wurde die
gebildete Diehlormethan-Phase abgetrennt. Diese wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestillert. Der gebildete
Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst. Dann wurde n-Butanol-Lösung von 30% Natrium-2-äthylhexanoat zu der
Lösung hinzugegeben, wodurch Niederschlage gebildet wurden.
Die Miederschlage wurden durch Filtration abgetrennt
und aus Methanol-Äther umgefällt. Es wurde 4,5 g weißes
Pulver aus a-(3-Methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonylamino)benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Schmelzpunkt: 252°C (unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:
KBr 1
ν cm" : 3430 (NH), I765 (ß-Lactam), I670 (Amid'Keton),
ν cm" : 3430 (NH), I765 (ß-Lactam), I670 (Amid'Keton),
ΙΠ3.Χ " *
16IO (Carboxylat).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DgDMSO + D„0):
6: 1,45, 1,57 (6H,^fC 3), 3,25 (3H, s,. j? ),
-' CH,
4,03 (IH, s, _r )., 5,44 (2H, q, ~\ j ),
"Η
5,96 (IH, d,
(IH, s, ^ ^ ), 10,08 (IH, d,
0/1180
Beispiel 66:
Ein Gemisch aus 700 mg 4-Oxo-2H-pyran-6-carbonsäure,
0,72 ml Triäthylamin und 30 ml Dichlormethan wurde auf
-200C abgekühlt. Dann wurde tropfenweise zu der Lösung .
0,48 ml A'thylchlorcarbonat hinzugegeben. Das Gemisch wurde
1,5 Std. bei -200C durchgerührt.
Zu der so erhaltenen Lösung wurde tropfenweise bei -15 C bis -25 C Dichlormethan-Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-Salz,
hergestellt durch Zugabe von 2 g Ampicillin-Trihydrat, 1,5 g Magnesiumsulfat und 1,05 ml
Triäthylamin zu 25 ml Dichlormethan, Umrühren des Ge-.misches für eine Stunde bei Raumtemperatur und Abtrennen
des Magnesiumsulfates, hinzugefügt. Nach weiterem Durchrühren der erhaltenen Mischung für eine Stunde bei -100C
wurde das Gemisch über Nacht stehengelassen bei 2 C. Dann wurde zu dem Reaktionsansatz gesättigte, wässerige Natriumchlorid-Lösung
hinzugegeben und der Ansatz wurde durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die hierdurch
gebildete Dichlormethan-Phase wurde abgetrennt. Die Dichlormethan-Phase wurde mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
gebildete Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst. Dann
wurde n-Butanol-Lösung von 30% Natrium-2-äthylhexanoat zu
der Lösung hinzugegeben, wodurch Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt.
Es wurde 1,0 g weißes Pulver aus ct-(2-0xo-2H-pyran-6-carbonylamino)benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Schmelzpunkt: 214-22O0C (unter Zersetzung)
InfrarotabsorptionsSpektrum:
v „fl cm : 3400 (NH), 1750 (ß-Lactam), 1665 (Lacton, Amid)
3Q9848/1180
16OO (Carboxylat).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^-DMSO + D„0):
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^-DMSO + D„0):
PH ο ^*
δ: 1,42, 1,50 (βΗ,Ύ^ ? ), 3,94 (IH, s, T , ),
3 r M
HH'
5,38 (2H3 q, "trtl ), 5,82 (IH, s, A
5,38 (2H3 q, "trtl ), 5,82 (IH, s, A
6,60 (IH, %y^ )>
7,09 (IH, q,
7,40 (6H,
Zu einer Lösung von 700 mg 4-Oxo-4H-pyran-2-carbonsäure in
30 ml Dichlormethan wurde 0,72 ml Triäthylamin hinzugegeben.
Nach Abkühlen des Gemisches auf -10°C wurde tropfenweise 0,48 ml Äthylchlorcarbonat hinzugegeben. Das erhaltene
Gemisch wurde 1,5 Std. bei -20°C durchgerührt. Zu der so erhaltenen Lösung wurde tropfenweise bei -10 C
bis -15 C die Dichlormethan-Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-Salz,
hergestellt unter Verwendung von 2 g Ampicillin-Trihydrat,
wie im Beispiel 66 angegeben, hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch eine Stunde bei -100C durchgerührt
und noch über Nacht bei 2°C stehengelassen.
Zu dem Reaktionsansatz wurde gesättigte, wässerige Natriumchlorid-Lösung
hinzugegeben, und dann wurde dieser durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Zu dem Reaktionsansatz
wurde 30 ml Butanol hinzugegeben, und die gebildete organische Phase wurde abgetrennt. Die organische
Phase wurde dreimal mit gesättigter, wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesium-
309848/1180
sulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde n-Butanol-Lösung
von 30% Natrium-2-äthylhexanoat tropfenweise hinzugegeben
und Äther zu dem gebildeten Rückstand hinzugegeben, wodurch Niederschläge ausfielen. Die Niederschläge
wurdendurch Filtration abgetrennt, und es wurde 0,7 g weißes pulveriges α-(4-Oxo-4H-pyran-2-carbonylamino)benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Schmelzpunkt': 229"232J0C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν J^ cm"1: 3400 (NH), 176Ο .(ß-Lactam), I645 (Amid, Keton)
1595 (Carboxylat).
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (D^-DMSO + DpO)
S CH
6: 1,40, 1,48 (6Η,^ΟΗ 3 ), 3,99 (IH, s, _£H ),
H H /T\ '
5,42 (2H, q, -j—f), 5,80 (IH, s, U V C-),
er H
), 6,82 (IH, d,.
7,36 (5H, -Γ |T ), 8,22 (IH, d, JL ■).
Ein Gemisch aus 1,56 g 5-Hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-carbonsäure,
1,45 ml Triäthylamin, 25 ml Hexametapol und 10 ml Dichlormethan wurde auf -100C abgekühlt. Dann wurde zu der
309848/1180
Lösung tropfenweise 0,95 ml Athylchlorcarbonat hinzugefügt,
und das Gemisch wurde eine Stunde bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben,durchgerührt.
Zu der so erhaltenen Lösung wurde tropfenweise unterhalb
0°C Dichlormethan-Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-SaIz,
hergestellt unter Verwendung von 4 g Ampicillin-Trihydrat wie im Beispiel 66 angegeben, hinzugefügt, und
dann wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt
.
Dann wurde zu dem Reaktionsansatz Eiswasser hinzugegeben, und der Ansatz wurde durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure
auf pH 2 eingestellt. Die gebildete organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde zweimal
mit Eiswasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand
wurde in Äthylacetat aufgelöst. Wenn Butanol-Lösung von 30? Natrium-2-äthylhexanoat zu der Lösung hinzugefügt wurde, wurden Niederschläge gebildet. Niederschläge
wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurde 3,0 g weißes, pulveriges a-(5~Hydroxy-4-oxo-'4H-pyran-2-carbonylamino)benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Schmelzpunkt: 225-231°C (unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:
v ~t cm : 343O Bereich (NH, OH)3 I765 (Lactam),
1660 (Amid, Keton), I610 (Carboxylat).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CD^OD)
CH 6: 1,52 <6H, d/J^
309848/1180
HH
5,50 (2H, g, -J-—+-)» 5,80- (αΗ, S3
5,50 (2H, g, -J-—+-)» 5,80- (αΗ, S3
^-N- ■ O.
), 7,4.0 (5H? s,
Γ>,
Zu 50 ml Dichlormethan wurde 4,0 g Ampieillin-Trihydrat,
2 g wasserfreies Magnesiumsulfat und 4,8 ml Triäthylamin
hinzugegeben. Nach Durchrühren des Gemisches für etwa 20 Minuten bei Zimmertemperatur wurde das Magnesiumsulfat
abgetrennt. Es wurde eine Dichlormethan-Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-Salz erhalten. Nach Abkühlen der
Lösung auf -200C wurde 2,2 g 4-Chlorpyridin-3-carbonylchlorid-Hydrochlorid
in kleinen Anteilen zu der Lösung bei -15 C bis -20 C unter Rühren hinzugegeben. Nach
weiterem Durchrühren des Gemisches bei der gleichen Temperatur für eine Stunde wurde das Gemisch bei niedriger
Temperatur unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 100 ml kaltem Wasser aufgelöst
, und die Lösung wurde durch Zugabe von Chlorwasserstoff
säure auf pH 2 eingestellt. Die dadurch ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Sie
wurden mit Wasser gewaschen und in einem Gemisch aus 30ml n-Butanol und 60 ml A'thylacetat aufgelöst. Dann wurde die
Lösung viermal mit je 30 ml 5$iger wässeriger Natriumchlorid-Lösung
gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die
n-Butanol-Lösung von 30$ Kalium-2-äthylhexanoat zu der
4 0 9 8 4 8/11*0
Lösung hinzugegeben bis keine weiteren Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge xvurden durch Pilcration
abgetrennt, mit Äthylaeetat gewaschen und dann mit Äther nachgewaschen. Die Miederschläge wurden aus
Methanol-Äther umgefällt. Es wurde 3,5 g hellgelbes,
pulveriges kristallines ct-(4-Chlorpyridin-3-carbonylamino)benzylpenicillin-Kalium
erhalten.
Schmelzpunkt: 22O-225°C (unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:
KBr Λ
ν ™o„ cm : 3^00, 3300 (NH), 1770 (ß-Lactam), Io50
ν ™o„ cm : 3^00, 3300 (NH), 1770 (ß-Lactam), Io50
(Amid), 1605 (Carboxylat).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO + D3O)
<5: 1,42, 1,54 (6H, J\CH^ ), 3,99 (IH
H H
5,42 (2H5 q, -4- f ), 5,86 (IH,
5,42 (2H5 q, -4- f ), 5,86 (IH,
Cl
, 7,61 (IH, d, ^i^y20" )9 8,59 (IH, q,
0 cl
C ), 8,61 (lH.id,- X^0 ).
Durch Umsetzung von 4,0 g Ampicillin-Trihydrat und 2,2 g 4-Chlorpyridin-2-carbonylchlorid-Hydrochlorid
gemäß dem Verfahren, wie dies im Beispiel 69 beschrieben ist, wurde 3,0 g hellgelbes, pulveriges, kristallines
a-(4-Chlorpyridin-2-carbonylamino)benzylpenicillin-Na-
3098A8/1180
trium erhalten.
Schmelzpunkt: 222-228°C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum:
KBr ,
ν cm"x: 3400 (NH), 1770 (ß-Lactam), l66O (Amid),
max . , ■ ' -
1602 (Carboxylat). Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DgDMSO + DpO):
θ: 1,46, 1,56 (6Η, Γ ^)3 4,(
HH .
,44 (2H, q, "I 1^ '), 5,90 (IH, s,
- N-
Cl 7,42-7,60 (5Η, m, <(J}~)>
7,90 (IH, q, 1^
ex V;>-
8,18 (IH, d, f^V1 ), 8,83 (IH, d, J^y ).
H N CO-Beispiel f'l: ■
Durch Umsetzung von 4,0 g Ampicillin-Trihydrat und 2,5 g
4-Chlor-5-methoxypyridin-2-carbonylchlorid-Hydrochlorid gemäß dem Verfahren, welches im Beispiel 69 beschrieben
worden ist, wurde 2,1 g a-(4-Chlor-5-methoxypyridin-2-carbonylamino)benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Schmelzpunkt: 250-27O0C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum:
KBr Λ
ν cm"1: 3400 (NH), I765 (ß-Lactam), 166Ο (Amid),
ν cm"1: 3400 (NH), I765 (ß-Lactam), 166Ο (Amid),
raax 16OO (Carboxylat).
1.-8 ο
-.75 -
Kernmagnet is ches Resonanzspek-trum (D/--DMSO + DpO)
6: 1,51
HH
, 4,01 (4H, s, CH3O und
5,44 (2H, q,
Γ), 5,85 (IH, s, /~~VcH-),
), 8,04 (IH, s,
CH
HQ 8,50 (IH, s/
co
Beispiel 72:
Zu 60 ml Diehlormethan wurde 4,0 g Ampicillin-Trihydrat,
3.0 g wasserfreies Magnesiumsulfat und 2,1 ml Triäthylamin
zugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Danach wurde das Magnesiumsulfat
abfiltriert, um eine Dichlormethan-Lösung von Ampicillin-Triäthylamin-Salz
zu erhalten.
Nach Abkühlen der so hergestellten Lösung auf -30 C wurde 1,75 g 4-Oxo-4H-thiopyran-3-carbonylchlorid und
2.1 ml Triäthylamin zu der Lösung hinzugegeben, und das
Gemisch wurde eine Stunde durchgerührt. Dann wurde nach weiterem Durchrühren der Mischung bei Raumtemperatur
Diehlormethan unter vermindertem Druck abdestillierc. Der
erhaltene Rückstand wurde mit Wasser vermischt und das pH wurde durch tropfenweise Zugabe von 40%iger Phosphorsäure
auf 2 eingestellt. Das Reaktionsprodukt wurde mit 200 ml einen Gemisches aus Butanol und Äthylacetat in
Volume·''=verhältnis 1:1 extrahiert. :;rvr Extrakt wurde zweimal
nn'1 Wasser gewaschen, wurrU- zweimal mit gesättigter,
;■ -j 9 8 4 8 / 1 * 8 r>
wässeriger Natfiumchlorid-Lösung nachgewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde n-Butanol-Lösung von 30$ Natrium-2-äthylhexanoat hinzugegeben,
wodurch Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt. Sie wurden
mit Äthylacetat gewaschen und mit Äther nachgewaschen. Sie wurden aus Methanol-Äther umgefällt. Es wurde 3,2 g
a-(4-Oxo-4H-thiopyran-3~carbonylamino)benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Schmelzpunkt: 238-245°C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν J^ cm""1: 3430 (NH), 1770 (ß-Lactam), I66O (Amid),
I6OO (Carboxylat).
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (CD^OD):
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (CD^OD):
6: 1,50 (6H, ^,
, 4,15 (IH, S,
HH
5,45 (2H, q, (AB-Type)
7,40 (6H,
), 5,76 (IH, s, , 8,27 (IH, q,
9,32 (IH, d,
Nach Abkühlen auf -10°C wurde 100 ml Dichlormethan-Lösung,
welche 2,7 g D(-)-a-(4-Hydroxynicotinoylamino)phenylessigsäure
und 1,4 ml Triäthylamin enthielt mit kleinen Anteilen 1,8 g Tetramethylchloroformamidiniumchlorid
unter Rühren versetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei -100C + 50C durchgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde
3 0 98Α8/1Ί80
50 ml Dichlormethan-Lösung, welche 2,l6 g 6-Aminopenicillansäure
und 2,1 ml Triäthylamin enthielt, hinzugefügt, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei 0
bis -5°C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Piltrat wurde mit 100 ml Eiswasser gewaschen.
Dann wurde die gebildete wässerige Phase abgetrennt. Zu der wässerigen Phase wurde durch Überschichtung
50 ml eines Gemisches aus Äthylacetat und n-Butanol im Volumenverhältnis 4:1 angeordnet. Dann wurde das pH
durch die Zugabe lO&iger Chlorwasserstoffsäure unter
Rühren auf 2 eingestellt. Hierdurch wurden Niederschläge gebildet. Nach gutem Rühren des Ansatzes wurden die Niederschläge
durch Filtration abgetrennt. Sie wurden mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet.
Das weiße, feste Material, welches so erhalten wurde, wurde in 100 ml Methanol aufgelöst. Wenn n-Butanol-Lösung
von 30£ Kalium-2-äthylhexanoat zu der Lösung hinzugegeben
wurde und die erhaltene Lösung mit 200 ml Xther versetzt wurde, wurden Kristalle abgeschieden.
Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 2,6 g weiße Kristalle von D(-)-«-(4-HydroxynicotinoylaminoJbenzylpenicillin-Kalium
erhalten. Ausbeute: 51%
Schmelzpunkt: 243-2470C (unter Zersetzung)
Schmelzpunkt: 243-2470C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν 5J* cm"1: 3250, 3430 (ON, NH), 1780 (ß-Lactam),
1660 (Amid),' l600 (Carboxylat). Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO + DpO):
Sv/CHi ^<
δ: 1,43, 1,54 (6H/N 3 ), 4,00 (IH, s, _T ),
. 5,98 (IH, s, ^ Λ-CH-),
309848/1 180
6,57 (IH, άΛί^ν00"), 7,48 (5H1 m,
7,92 (IH, d, ^-γ00"), 8,57 (IH, s,
VS
Herstellung des Ausgangsmaterials
Zu 80 ml Dichlormethan-Lösung, welche 9>8 g 4-Hydroxynicotinsäure
und 10 ml Triäthylamin enthielt, wurde
tropfenweise 7 ml Thionylchlorid unter Rühren und Eiskühlung im Verlaufe von 20 Minuten hinzugegeben, und
das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden durchgerührt. Die dadurch gebildeten Kristalle wurden durch Filtration
abgetrennt, mit einer kleinen Menge Dichlormethan gewaschen und dann getrocknet. Es wurde so 4~Hydroxynicotinoylchlorid
erhalten.
In 132 ml 1 η wässeriger Natriumhydroxid-Lösung wurde 10 g D(-)-a-Phenylglycin aufgelöst und unter Rühren der
Lösung und Eiskühlung wurde das vorstehend hergestellte Säurechlorid und 1 η wässerige Natriumhydroxid-Lösung
abwechselnd hinzugegeben, um ein pH von 9 aufrechtzuerhalten.
Danach wurde das Gemisch für 30 Minuten durchgerührt und durch Zugabe von !Obiger Chlorwasserstoffr
säure auf pH 2 eingestellt.
Hierdurch wurden Niederschläge abgeschieden. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt. Sie wurden
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Material wurde in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst. Dann
wurden unlösliche Anteile abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde 50 ml
Aceton zu dem gebildeten Rückstand hinzugegeben, wodurch
309848/1180
Kristalle abgeschieden wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen Menge
Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurde 12,5 g gelbliches, kristallines D(-)-a-(4-Hydroxynicotinoylamino)-phenylessigsäure
in einer Ausbeute von 69,4$ erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum:
KBr 1
ν _ cm : 3100 (NH), 1735 (Carboxylat), I665-I63O (Amid)
ν _ cm : 3100 (NH), 1735 (Carboxylat), I665-I63O (Amid)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^-DMSO):
δ: 5,57 (IH, d, ^J)-CH-), 6,44 (IH, d TY ),
7,40 (5H, s, f Λ- ), 7,82 (IH, d, [ J ).,
>> 11>2M (IH, d, -NH-)
8,47 (IH, d,
(a). In 18 ml Dimethylformamid wurde 2,88 g D-a-(4,6-Dihydroxynicotinoylamino)phenylessigsäure
und 3,7 g ö-Aminopenicillansäurephenacylester-Hydrochlorid aufgelöst.
Dann wurde su der Lösung 1,4 ml Triäthylamin und 2,06 g Dicyclohexylcarbodii id unter Eiskühlung hinzugegeben.
Das Gemisch wurde 2,5 Std. bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml fithylacetat
vermischt. Zu dem Gemisch wurde 100 ml Eiswasser hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde durch Zugabe
von !Obiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt.
Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Piltrat wurde durch Dekantieren abgetrennt, um eine Äthylacetatschicht
zu erhalten. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wässerfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel bei niedriger
309848/1180
Temperatur unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
erhaltene feste Rückstand wurde in einer kleinen Menge Dichlormethan aufgelöst, und es wurde Äther zu der Lösung
hinzugegeben, um Kristalle abzuscheiden.
Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit Äther gewaschen. Die Kristalle wurde getrocknet. Es wurden
3,95 g gelbliche Kristalle von D(-)-a-(4,6-Dihydroxynicotinoylaminojbenzylpenicillinphenacylester
erhalten.
Ausbeute-: 65,%%.
Schmelzpunkt: 159-l6l°C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum:
KBr 1 '■
ν mQV cm · 3300 Bereich (OH, NH)5 1785 (ß-Lactam, I76O
ν mQV cm · 3300 Bereich (OH, NH)5 1785 (ß-Lactam, I76O
Iu el X
(Ester), 1700, 1680, I63O (Keton, ,Amid).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (0,--DMSO).
S^ CH,
δ: 1,54, 1,65 (6H, J^CH )j k^1 (1H' S>
δ: 1,54, 1,65 (6H, J^CH )j k^1 (1H' S>
H H
5,53 (2H3 q, -4—k ), 5,6? (2H, s, -O-CH -CO-^
5,53 (2H3 q, -4—k ), 5,6? (2H, s, -O-CH -CO-^
-N-5,90 (IH, d, ([ yCH-), 7,30-7,75 (8H, m, -CO-/ VH
), 8,02 (2H·, d, "CO—<Q>
), 8S12 (IH, s,
/9,27, 9,33 (IH, d, -NH-).
(b). In 30 ml Dimethylformamid wurde 3,02 g D(-)-ct-(4,6-Dihydroxynicotinoylaminojbenzylpenicillinphenacylester
aufgelöst. Dann wurde 1,65 g Natriumthi'ot»hfinolat zu der
Lösung unter Eiskühlung hinzugegeben. Nachdem das Gemisch
3 09848/1180
15 Min. bei Raumtemperatur durchgemischt war, wurden Niederschläge gebildet. Dann xtfurde zu dem Ansatz 50 ml
Isopropanol hinzugegeben und durchgerührt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit
Isopropanol gewaschen und mit Äther nachgewaschen. Die Niederschläge wurden in 10 ml Eiswasser aufgelöst und
durch Zugabe von lO^iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt, wodurch Niederschläge gebildet wurden. Die
Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die trocknen Niederschläge wurden in 25 ml Methanol aufgelöst. Dann wurde 5,7 ml n-Butanol-Lösung von 30% Natrium-2-äthylhexanoat
zu der Lösung hinzugegeben, und das Gemisch wurde mit Äther verdünnt, wodurch Niederschläge
gebildet wurden. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und mit
Äther nachgewaschen. Sie wurden getrocknet. Es wurde l,97gweißes, pulveriges D(-)-a-(4,6-Dihydroxynicotinoyl~
amino)benzylpenicillin-Dinatrium erhalten.
Ausbeute: 74,4%
Schmelzpunkt: über 300°C
Herstellung des Ausgangsmaterials
In 60 ml 1 η wässeriger. Natriumhydroxid-Lösung wurden 6,0 g D-a-Phenylglycin und 40 g Eis und dann 7,2 g
4,6-Dihydroxynicotinsäureamid zu der Lösung hinzugegeben. Dann wurde unter Rühren der Mischung bei 0 bis 5°C 50 ml
1 η wässerige Natriumhydroxid-Lösung tropfenweise zu dem Gemisch im Verlaufe von etwa 30 Minuten unter Einhaltung
eines pH-Wertes von etwa 9 hinzugetropft. Nach dem Durchrühren
des Gemisches für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur wurde das Reaktionsprodukt filtriert und auf pH 2
aufgelöst
309848/1180
mit 6 η Hydrochlorwasserstoffsäure eingestellt. Die gebildeten
Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Sie wurden getrocknet. Es
wurde 7,7 g weißes, kristallines' D-a-(4,6-Dihydroxynicotinoylamino)phenylessigsäure
erhalten.
Ausbeute: 67,3$
Infrarotabsorptionsspektrum:
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν ™r cm"1: 3370 Bereich (OH3 NH)3 1670, 1730 (Carboxylate·
ill GL Λ.
Amid). .
Kernmagnetisches Resonanzspektrum:
Θ Ι
-CH-), 5,66 (IH, s,
-CH-), 5,66 (IH, s,
Θ Ι ττ I PO—
-CH-) 566 (IH ^Υ )
7,22 (5H3 ι, ^)->, 8,14 (IH, s,
9,31 (IH, d, -NH-).
(a). In 20 ml Dimethylformamid wurden 1,54 g 4-Oxo-4H-thiopyran-3-carbonsäure
und 5,04 g D(-)-a-Aminobenzylpenicillinphenacylester-Hydrochlorid
aufgelöst. Dann wurde 10 ml Dimethylformamid-Lösung, die 3,0 g Diphenylformamid
enthielt, zu der Lösung unter Kühlen auf O0C
hinzugegeben. Dann wurde unter Rühren zum Gemisch bei
0 bis -5°C eine Lösung von 3,1 ml Triäthylamin in 10 ml Dimethylformamid tropfenweise zu dem Gemisch hinzugefügt.
Nach dem Durchrühren der Mischung für'eine Stunde bei
der gleichen Temperatur wurde das erhaltene Gemisch für 24 Std. bei 0 bis 5°C stehengelassen.
Das Reaktionsprodukt wurde in etwa 300 ml Eiswasser
30 98 4 8/1180
dispergiert, und dann wurde das pH der Dispersion auf 2 durch Zugabe von lO^iger Chlorwasserstoffsäure eingestellt.
Die dadurch gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die
Kristalle wurden in 100 ml Äthylacetat aufgelöst und nach Waschen der Lösung mit Wasser, 5$iger wässeriger
Natriumbicarbonat-Lösung und einem weiteren Nachwaschen mit Wasser wurde die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Die so erhaltene Äthylacetat-Lösung wurde bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck
eingeengt. Dann wurde Isopropanol zu dem festen erhaltenen
Rückstand hinzugegeben und gut durchgerührt, wodurch Kristallbildung stattfand. Die Kristalle wurden durch
Filtration abgetrennt und mit einer kleinen Menge Isopropanol gewaschen und dann mit Äther nachgewasehen.
Sie wurden getrocknet. Es wurde 5,5 g gelbliches, pulveriges, kristallines D(-)-a-(4-Oxo-4H-Thiopyran-3-carbonylaminojbenzylpenicillinphenacylester
erhalten.
Ausbeute: 91,2Jg
Schmelzpunkt: 115-120°C (unter Zersetzung).
Infrarotabsorptionsspektrum:
v ™cm~1: 3300 (NH, 1785 (ß-Lactam), 1750 (Ester),
UiclX
1700 (Keton), I66O-5O (Amid).
Kernmagnetisches Resonanz Spektrum ODg
δ: 1,59 (6H, cUjfcH3), M4 (IH, s, ^ ),
5,56 (2H, q, Jl), 5,93 (IH, d,
ox
5,6M (2H, s, -0-CH2-CO-)
309848/1180
7,4-7 ,7 (9H, m, -CO^fV11 + {j)- + V
H- VH
7,98 (2H, d, -CO-<Q) ), 8,38 (IH,'q, i /0T,
rf
'
9,33 (IH, d, if^V-00"), 10,79 (IH, d, -NH-)
(b). In 10 ml Dimethylformamid wurde 3,02 g D(-)-a-(4-Oxo-4H-thiopyran-3-carbonylamina)benzylpenicillinphenacylester
aufgelöst. Dann wurde unter Durchrühren der Lösung unter Eiskühlung 1,3 g Natriumthiophenolat zu
der Lösung hinzugegeben. Nach Durchrühren des .Gemisches für 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das braune Reaktionsprodukt
zu 100 ml Eiswasser gegeben und das pH durch Zugabe 10#iger Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt.
Die dadurch gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit Äther
nachgewaschen. Dann wurde das viskos gebildete Reaktionsprodukt in 50 ml Äthylacetat aufgelöst. Nach Waschen der
Lösung mit Wasser wurde die Lösung getrocknet, und dann wurde n-Butanol-Lösung von 30% Natrium-2-äthylhexanoat
zu der Lösung hinzugegeben bis keine weiteren Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge wurden gesammelt
und mit Äthylacetat gewaschen und mit Äther nachgewaschen. Sie wurden aus Methanol-Äther umgefällt. Es
wurde 1,31 g bräunliches Pulver aus D(-)-a-(4-0xo-MH-thiopyran-3-carbonylamino)benzylpenicillin-Natrium
erhalten. , Ausbeute: 52%
Schmelzpunkt: 238-245°C (unter Zersetzung)
Schmelzpunkt: 238-245°C (unter Zersetzung)
0 9 8 4 8/1180
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν KBr cm"1: 3430 (NH), 1770, (ß-Lactam), I66O (Amid),
IHcI X
16OO (Carboxylat)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CD^OD):
S ^ CH,
δ: 1,50 (6H, el, p
δ: 1,50 (6H, el, p
*3 'H
H H jf~\ '
5,45 (2H, q, -f-K), 5,76 (IH, s, vJt011")'
N-
H R CO-7,40 (6H, (' V+ \ΐ^Ύ )>
8,27 (IH, q>
c°- JL- co- -
), 9,32 (IH, d, ί ff
>·
Herstellung des Ausgangsmaterials
In 200 ml Dichlormethan wurde 18,1 g Benzylpenicillinpenacy!ester
aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 20 ml Ν,Ν-Dimethylanilin zugegeben. Das Gemisch wurde auf
-25°C abgekühlt. Dann wurde 10 g Phosphorpentachlorid
zu dem Gemisch hinzugegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Std. bei -25°C +_ 5°C durchgerührt. Danach wurde I60 ml
Methanol tropfenweise zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde
weiter 3 Std. durchgerührt, um die Iminoäther-Lösung zu erhalten. Zu der Lösung wurde 28 ml Ν,Ν-Dimethylanilin
hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch auf -40°C bis -45°C
abgekühlt. Dann wurde 10 g D(-)-oc-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid
hinzugegeben. Hierauf wurde das Gemisch
3098 48/1180
3 Std. bei der gleichen Temperatur durchgerührt, und
das Gemisch wun
stehengelassen.
das Gemisch wurde noch über Nacht bei -2O°C bis -25°C
Zu dem Reaktionsgemisch wurde 200 ml kalte, gesättigte
Natriumchlorid-Lösung hinzugegeben. Das Gemisch wurde gut durchgerührt bei einer Temperatur unterhalb O0C. Die
gebildete wässerige Schicht wurde von der Dichlormethan-Phase getrennt. Die Dichlormethan-Phase wurde mit kalter,
gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die
erhaltene Lösung wurde bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete ölige Rückstand
wurde dreimal mit je 50 ml Äthylacetat gewaschen. Dann wurde Äther zu dem Produkt hinzugegeben, wodurch
Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Es wurde 18,1 g gelbliches
Pulver aus D(-)TCt-Aminobenzylpenicillinphenacylester-Hydrochlorid
erhalten.
Ausbeute: 89,75?
Infrarotabsorptionsspektrum:
Ausbeute: 89,75?
Infrarotabsorptionsspektrum:
KBr 1 +
ν max cm x: 3350 (NH), 318O (-NH-), 1785 (ß-Lactam),
I76O (Ester), 1700, I69O (Keton, Amid).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CD-OD):
δ: 1,59 (6H, s, y^), *,53 (IH, s, -[^ ),
5,18 (IH, s,^3-CH-), 5,56 (2H, q,
,H ' tf>
7,35-7,7 .(8H, m, -CO-/ >V-Ä + kS
H
8,02 (2H, d, -CO
8,02 (2H, d, -CO
ίθ9848/11 80
Durch die folgende im wesentlichen gleiche Arbeitsweise, wie vorstehend angegeben, wurden aus den entsprechenden
Benzylpenicillinestern D(-)-a-Aminobenzylpenicillin-pbromphenaeylester-Hydrochlorid
und D(~)-a-Aininobenzylpenicillin-his-p-methoxyphenylmethylester-Hydrochlorid
hergestellt.
(a). In einem Gemisch aus 60 ml Dimethylformamid und 20 ml Wasser wurde 5,83 g D(-)-a-Aminobenzylpenicillinp-bromphenacylester-Hydrochlorid
und dann 2S8 ml Triäthylamin zu der Lösung unter Eiskühlung hinzugefügt.
Zu der Lösung wurde 1,8 g 4,6-Dihydroxynicotinsäureazid unter Rühren bei 0 bis 5 C und in kleinen Anteilen 1,4 ml
Triäthylamin hinzugegeben, um das pH des Gemisches auf
8-8,5 zu halten. Nach- weiterem Durchrühren der Mischung für 2 Stunden bei gleicher Temperatur wurde das Reaktionsprodukt in 300 ml Eiswasser dispergiert und die Dispersion
wurde eingestellt auf pH 2 mit 10#iger Chlorwasserstoff säure. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgetrennt
und in 100 ml Äthylacetat aufgelöst. Dann wurden die unlöslichen
Anteile abfiltriert. Das Piltrat wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel bei niedriger Temperatur und unter niedrigem verminderten Druck äbdestilliert.
Der erhaltene feste Rückstand wurde in einer kleinen Menge Dichlormethan aufgelöst. Dann wurde
Äther zu der Lösung hinzugegeben, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle, wurden durch Filtration
abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurde 5,5 g weißes, kristallines D(-)-a-(4,6-Dihydroxynicotinoylamino)benzylpenicillin-p-bromphenacylester
erhalten. Ausbeute: 80,Η%
Schmelzpunkt: l63-l65°C (unter Zersetzung)
Schmelzpunkt: l63-l65°C (unter Zersetzung)
309848/118
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν KBr cm"1: 3300 Bereich (OH, NH), I78O (ß-Lactam),
TUcLX
1760 (Ester), I7OO (Keton), I66O-I63O
(Keton, Amid)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^DMSQ + DpO):
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^DMSQ + DpO):
ο: 1,53, 1,60 (6H,J^ct/ ), 4,59 (IH, s,
H H
5,5M2H, q, -i U--), 5,6O (2H, s, -0-CH2-CO-),
5,88 (IH3.
7,47 (7H, m, CO
co-
7,86 (2H, q, -CO-<^>-Br), 8,21 (IH, s,
H .'-■.-.
(b). In 20 ml Dimethylformamid wurde 3S42 g D(-)-a-(^,ö-Dihydroxynicotinoylibenzylpenicillin-p-bromphenacylester
aufgelöst. Dann wurde 2,0 g Natriumthiophenolat zu der Lösung unter Rühren und unter Eiskühlung hinzugegeben. Wenn das Gemisch für 15 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt wurde, wurde ein Niederschlag gebildet. Nach Zugabe von 50 ml Isopropanol zu dem Gemisch und anschließendem
Rühren wurden die Niederschläge durch Filtration abgetrennt und mit Isopropanol und Äther gewaschen.
-
Die Niederschläge wurden in 50 ml Eiswasser aufgelöst
und die Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Die Lösung wurde durch Zugabe von lOjSiger Chlorwasserstoffsäure
auf pH 2 eingestellt. Die dadurch gebildeten Niederschläge wurden mit 60 ml eines Gemisches aus n-Butanol
und Äthylacetat im Volumenverhältnis 2:1 extrahiert. Der
309848/1180
v - 89 -
Extrakt wurde mit 20#iger wässeriger Natriumchlorid-Lösung
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde n-Butanol-Lösung von 305? Natrium-2-äthylhexanoat
hinzugegeben bis keine weiteren Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge wurden durch
Filtration abgetrennt, mit Äthylacetat und dann mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen wurde 1,95 g weißes, pulveriges
D ( - ) -α- (4;, 6-Dihydr oxynicot inoy lamid) benzy lpenicillin-Dinatrium
erhalten.
Ausbeute: 73,55?
Schmelzpunkt: über 300°C
Infrarotabsorptionsspektrum:
Ausbeute: 73,55?
Schmelzpunkt: über 300°C
Infrarotabsorptionsspektrum:
KBr 1 ν max cm ·: 3430 (NH, OH), 1765 (ß-Lactam),
I655 (Amid), 1610 (Carboxylat)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (DpO)
δ: 1,29, 1,33 (6H^CR 3), 4,09 (IH, s, _£* ),
H H 5,35 (2H
, q, -I—K), 5,5i (iH, s,
7,28 (5H, f~%~), 7,93 (IH, s, [Y )
(a). Zu einer Lösung von 1,56 g 2,4-Dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure
in 40 ml Hexamethylphosphoramid wurde 1,4 ml Triäthylamin hinzugegeben. Nach Kühlen des
Gemisches auf 0 bis 5°C wurde 10 ml Dichlormethan-Lösung
von 1,0 ml Äthylchlorcarbonat tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde
eine Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt.
309848/1180
Zu dem Gemisch wurde 40 ml Dichlormethan-Lösung ,die 5,O4g
D(-)-a-Aminobenzylpenicillinphenacylester-Hydrochlorid enthielt, und 1,55 ml Triäthylamin bei 0 bis 5°C hinzugefügt. Dann
wurde das Gemisch drei Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Reaktionsprodukt wurde bei niedriger Temperatur
und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wurde dann in etwa 100 ml Eiswasser gegeben,
wodurch sich ein gelbes viskoses Material bildete. Das Material wurde durch Dekantieren abgetrennt und in
100 ml Äthylacetat aufgelöst- Die Lösung wurde mit l$iger
.Chlorwasserstoffsäure, 5#iger wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung
gewaschen und dann mit Wasser nachgewaschen. Die Lösung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die erhaltene Äthylacetat-Lösung wurde bei niedriger
Temperatur und vermindertem Druck eingeengt und dann wurde Isopropanol zu dem Konzentrat hinzugegeben, wodurch
Kristalle abgeschieden wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Isopropanol gewaschen und mit
Äther nachgewaschen. Es wurde getrocknet. Es wurde 2,4 g hellgelber, kristalliner D(-)-ot-(2,4-Dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonylamino)benzylpenicillinphenacylester
erhalten.
Ausbeute: 39»1%
Ausbeute: 39»1%
Schmelzpunkt: 146-148°C (unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:
KBr 1
v mev cm · 3300 (NH), 1780 (ß-Lactam)
v mev cm · 3300 (NH), 1780 (ß-Lactam)
1760 (Ester), 1705, 1690, 1650 (Keton, Amid),
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (Dg-DMSO): β: 1,52 1,60 (6h,J<^h 3), 4,43 (IH, s, J^ ),
5,51 (2H, q,
H H
)3 5,87 (IH, d,
-N-308848/1180
7,20-7,70 (8η, m} -CO
7,95 (2Η, d, -CO
H
), 8,11 (IH5 s,
), 8,11 (IH5 s,
o-y-H
i,34, 9,73 (IH, d, NH).
(b). In 5 ml Dimethylformamid wurde 1,52 g D(-)-a-(2,4-Dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonylamino)-benzylpenicillinphenacylester
aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 0,66 g Natriumthiophenolat unten Eiskühlung
zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Min. bei Raumtemperatur
durchgerührt. Das verfestigte Reaktionsprodukt wurde in 50 ml Eiswasser gelöst und die wässerige Lösung wurde
mit Äther gewaschen und durch Zugabe von 10$iger Chlorwasserstoff säure auf pH 2 eingestellt. Die dadurch gebildeten
Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser und dann mit Äther gewaschen. Das dadurch
erhaltene viskose Reaktionsprodukt wurde in 20 ml Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde n-Butanol-Lösung von 30% Natrium-2-hexanoat zu der Lösung
hinzugegeben bis keine weiteren Niederschläge gebildet wurden.
Die so gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt. Der Niederschlag wurde mit .Äthylacetat und
Äther gewaschen und getrocknet. Es wurde 0,85 g weißes Pulver aus D(-)-a-(2,4-Dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonylamino)benzylpenicillin-Natrium
erhalten. Ausbeute: 66,5$
Schmelzpunkt: 273°C (unter Zersetzung)
Schmelzpunkt: 273°C (unter Zersetzung)
309848/1180
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν KBr cm"1: 3430 (NH), 1765 (ß-Lactam),
lüclX
1650 (Amid, Keton), I6OO (Carboxylat)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO und D_0)
δ: 1,44, 1,55 (6η7Κ,π 3), 4,02 (IH, s,
5,41 (2H, q,
7,41 (5H, m,
H H
N-
), 5,80 (IH, s, (7 >CH-),
), 8,44 (IH, s,
^CO-
(a). In 40 ml Hexamethylphosphoramid wurde 1,89 g 4-Chinolon-3-carbonsäure suspendiert und dann wurde
1,4 ml Triäthylamin in der Suspension aufgelöst. Nach
Abkühlen der Suspension auf 0 bis 5°C wurde 10 ml Dichlormethan-Lösung, die 1,0 ml Äthylchlorcarbonat enthielt,
tropfenweise zu der Suspension unter Rühren dazugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei der gleichen
Temperatur durchgerührt. Nach tropfenweiser Zugabe zu dem Reaktionsprodukt von 40 ml Dichlormethan-Lösung, die
5,04 g Di-J-a-Aminobenzylpenicillinphenacylester-Hydrochlorid
und 1,55 ml Triäthylamin enthielt, bei 0 bis -5°C, wurde das Gemisch 3 Std. bei Raumtemperatur durchgerührt.
Der Reaktionsansatz wurde bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in etwa
100 ml Eiswasser dispergiert. Das gebildete viskose Mate-
309S48/ 1 1 80
rial wurde durch Dekantieren abgetrennt und dann in ml Äthylacetat aufgelöst. Die Äthylacetat-Lösung wurde
mit l#iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Dann wurde
mit 5#iger wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen
und danach mit Wasser nachgewaschen. Schließlich wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene
Lösung wurde bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Konzentrat wurde
Äther hinzugefügt3 wodurch Kristalle gebildet wurden.
Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurde 2,8 g hellgelber,
kristalliner D(-)-a-(^-chinolon-3-carbonylamino)*
benzylpenicillinphenacylester erhalten. Ausbeute:
Schmelzpunkt: 126-129°C (unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:
KBr Λ
ν ™QV cm · 3250 Bereich (NH), 178Ο (ß-Laetam),
1760 (Ester), 1700, l66O-l64O (Keton, Amid)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO):
δ: 1,58, 1,68 (6H5J^), 4,52 (IH, s, 0J^ ),
5,60 (2Η, q,
H H
, 5,67 (2H, s, -0-CH2-CO-),
6,06 (IH, d, (ί VcH-), 7,3-7,7 (12H, m, aromatischer
0
l
l
8,80 (IH, s, 1» CO- ).
Ring), 8,02 (2H, d, -CO-^Jy ), 8,36, 9,**0 (IH, d, NH),
309848/1180
(b). In 10 ml Dimethylformamid wurde I3S g D( -)-α-(4-chinolon-3-carbony!amino)benzylpenicillinphenacylester
aufgelöst. Unter Rühren und Eiskühlung wurde 0,66g Natrxumthiophenolat zu der Lösung hinzugegeben. Nach
Durchrühren des Gemisches für 10 Min. bei Raumtemperatur
wurde 50 ml Äthylacetat zu dem Gemisch hinzugegeben. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt
und mit Äthylacetat gewaschen. Die Niederschläge wurden in 20 ml Eiswasser aufgelöst. Die wässerige
Lösung wurde eingestellt auf pH 2 mit lO^iger Chlorwasserstoffsäure
und die dadurch gebildeten Niederschläge wurden durch Dekant ieren abgetrennt und mit Äther gewaschen.
Das so erhaltene viskose Produkt wurde in 20 ml eines Gemisches aus n-Butanol und Äthylacetat im Volumenverhältnis
2:2 aufgelöst.. Dann wurde die Lösung mit 20#iger wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde
n-Butanol-Lösung von 30% Natrium-2-äthylhexanoat zu der
Lösung hinzugegeben bis keine weiteren Niederschläge gebildet wurden. Die Miederschlage wurden durch Filtration
abgetrennt und mit Äthylacetat und Äther gewaschen. Sie wurden getrocknet. Es wurde 0,87 g weißes, pulveriges,
kristallines D(-)-a-(4-chinolon-3-carbonylamino)-benzylpenicillin-Natrium
erhalten.
Ausbeute: 64,2%
Ausbeute: 64,2%
Schmelzpunkt: 221-226°C (unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:
v mQV cm : 3400 Bereich (NH), 1765 (ß-Lactam),
IUgLX .
I66O-I63O (Amid, Keton), 16OO Carboxylat)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CD-OD):
6: 1,54, 1,58 (βΗ,ΥΓ^3), 4,24 (IH, s, 3^ ),
J 3 ~Γ-Η
3Q88 48/ 1 180
, 5,92 (IH5 s,
7,3-7,7 (9H, m, aromatischer Ring), 8,82 (IH,s,
0
Beispiel 79'·
(a). In einem Gemisch aus 25 ml Hexamethylphosphoramid und 10 ml Dichlormethan wurde 1,56 g 5-Hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-earbonsäure
suspendiert. Dann wurde 1,4 ml Triäthylamin in der Suspension aufgelöst. Nach dem Abkühlen
des Ansatzes auf 0 bis 50C wurde 10 ml Dichlormethan-Lösung,
welche 1,0 ml Äthylchlorearbonat enthielt s
tropfenweise zu der Lösung hinzugegeben. Dann v/urde das Gemisch eine Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt.
Es wurde tropfenweise zu dem Reaktionsprodukt 40 ml Dichlormethan-Lösung, welche 5,04 g D(-)-a-Aminobenzylpenicillinphenacylester-Hydrochlorid
und 1,55 ml Triäthylamin enthielt^bei 0 bis 50C hinzugegeben. Das erhaltene
Gemisch wurde 3 Std. bei Raumtemperatur durchgerührt. Der Reaktionsansatz wurde bei niedriger Temperatur
unter vermindertem Druck eingeengt und das erhaltene Konzentrat wurde zu etwa 100 ml Eiswasser gegeben. Hierdurch
wurde ein hellbraunes viskoses Material gebildet. Das Produkt wurde durch Dekantieren abgetrennt und in
100 ml Äthylacetat aufgelöst. Die Äthylacetat-Lösung wurde mit l^iger Chlorwasserstoffsäure„ 5$iger wässeriger
Matriumbicarbonat-Lösung und dann mit Wasser gewaschen.
3 0*9.848/ 1180
Dann wurde die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Die Äthylacetat-Lösung wurde bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck eingeengt . Der gebildete
feste Rückstand wurde in einer kleinen Menge Dichlormethan aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung Isopropanol
bis zur Trübung hinzugegeben. Die Lösung wurde bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck eingeengt
. Hierdurch wurden gelbe Kristalle gebildet. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit
einer kleinen Menge Isopropanol gewaschen und dann mit Äther nachgewaschen. Es wurde getrocknet. Es wurden 4,17g
der hellgelben Kristalle aus D(-)-a-(5-Hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-carbonylamino)benzylpenicillinphenacylester
erhalten.
Ausbeute: 69%
Ausbeute: 69%
Schmelzpunkt: 128-13O°C (unter Zersetzung) Infrarot absorptions spektrum:
v.5^ cm"1: 3330-3400 (NH, OH), 1780 (ß-Laetam),
IUcLX
1755 (Ester), 1700, I69O, I67O, 1640
(Keton, Amid),
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO): "
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO): "
δ: 1,60 (6H, a7pCH 5), 4,50 (IH, s,
.5,57 (2H, q,
H H
'), 5,90 (IH, d, V VCH-),
0 ***—$- 0
5,69 (2Ή, s, -0-CH2-CO-), 7,00 (IH, s, γΝ ),
7,3~7,7 (SR, m, aromatischer Ring),
H. 0
8,04 (2H, d, -C0--/_\ ), 8,20 (IH, s, ^YjI ),
'" H
30984.β/ΊΊ80
- 97 9,07,
9,32 (IH, d, -NH-).
(b). In 10 ml Dimethylformamid wurde 3,03 g D(-)-a-(5-Hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-carbonylamino)benzylpenicillinphenacylester
aufgelöst. Unter Rühren der Lösung und Eiskühlung wurde 2,0 g Natriumthiophenolat hinzugegeben.
Dann wurde das Gemisch 20 Min. bei Raumtemperatur durchgerührt, wodurch ein öliges Material gebildet wurde. Zu
dem Reaktionsprodukt wurde 50 ml Aceton hinzugegeben und
anschließend durchgerührt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen
Menge Äther gewaschen. Die Niederschläge wurden in 20 ml Eiswasser aufgelöst und die Lösung wurde auf pH 2 durch
Zugabe von 10#iger Chlorwasserstoffsäure eingestellt.
Dann wurden die gebildeten Niederschläge durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und mit einer kleinen
Menge Äther gewaschen und in Äthylacetat aufgelöst. Die Äthylacetat-Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde eine n-ButanolrLösung von 3055 Natrium-2-äthylhexanoat zu der
Lösung hinzugegeben bis keine weiteren Niederschläge gebildet wurden. Die gebildeten Niederschläge wurden durch
Filtration abgetrennt, mit Äthylacetat und Äther gewaschen. Es wurde getrocknet. Es wurde 1,3 g gelbliches
Pulver aus D(-)-a-(5-Hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-carbonylamino)benzylpenicillin-Dinatrium
erhalten. Ausbeute:
Schmelzpunkt: 225-231°C (unter Zersetzung) Infrarotabsorptionsspektrum:
KBr 1
v moV cm · 3430 Bereich (NH, OH), 1765 (ß-Lactam),
v moV cm · 3430 Bereich (NH, OH), 1765 (ß-Lactam),
1660 (Amid, Keton), I610 (Carboxylat).
309848/1 180
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CD,OD)
Sn^CH, Sn^
δ: 1,52 (6H, d3 [^ >
), 4,16 (IH, s, Γ ),
J CH3 ' -j^j
5,50 (2H, q}JLL), 5,80 (IH, s, ^3"^H")j
7,04 (IH, B,\A/ ), 7,40 (5H, s, f
-σο-
0
7,80 (IH, s,v ii/H ).
7,80 (IH, s,v ii/H ).
(a). In einem Gemisch aus 4θ ml Dimethylformamid und
10 ml Wasser wurde 3»05 g D(-)-a-Aminobenzylpenicillinbis(p-methoxyphenyl)methylester-Hydrochlorid aufgelöst. Dann wurde 1,4 ml Triäthylamin zu der Lösung unter Eiskühlung hinzugegeben. Zu der Lösung wurde 0,9 g 4,6-Dihydroxynicotinsäureamid hinzugegeben und unter Rühren der Mischung bei 0 bis 50C wurde 0,7 ml Triäthylamin in kleinen Anteilen hinzugegeben, um den pH des Ansatzes
zwischen 8 und 8,5 zu halten. Nach weiterem Durchrühren des Gemisches für 2 Std. bei der gleichen Temperatur
wurde das Reaktionsprodukt in etwa 150 ml Eiswasser
dispergiert. Die Dispersion wurde durch Zugabe lO^iger
Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die gebildeten Niederschläge wurden mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert und
das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Piltrat wurde bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck konzentriert und Äther wurde zu dem Konzentrat hinzugegeben, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch PiI-
10 ml Wasser wurde 3»05 g D(-)-a-Aminobenzylpenicillinbis(p-methoxyphenyl)methylester-Hydrochlorid aufgelöst. Dann wurde 1,4 ml Triäthylamin zu der Lösung unter Eiskühlung hinzugegeben. Zu der Lösung wurde 0,9 g 4,6-Dihydroxynicotinsäureamid hinzugegeben und unter Rühren der Mischung bei 0 bis 50C wurde 0,7 ml Triäthylamin in kleinen Anteilen hinzugegeben, um den pH des Ansatzes
zwischen 8 und 8,5 zu halten. Nach weiterem Durchrühren des Gemisches für 2 Std. bei der gleichen Temperatur
wurde das Reaktionsprodukt in etwa 150 ml Eiswasser
dispergiert. Die Dispersion wurde durch Zugabe lO^iger
Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die gebildeten Niederschläge wurden mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert und
das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Piltrat wurde bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck konzentriert und Äther wurde zu dem Konzentrat hinzugegeben, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch PiI-
309848/1180
tration abgetrennt und mit Äther gewaschen. Sie wurden getrocknet. Es wurde 2,25 g hellgelber, kristalliner
D(-)-α-(4,6-Dihydroxynicotinoylamino)benzylpenicillin-
bis(p-methoxyphenyl)methylester erhalten.
Ausbeute: 63} 2%
Schmelzpunkt: 156-159°C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum:
ν KBr cm"1: 3340 (Bereich OH, NH), 1785 (ß-Lactam),
ITIcIX
1740 (Ester), 1660, I635 (Amid)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (.D ,--DMSO)
S VCH
6: 1,18, 1,52 (6H,K * )., 3,73 (3H, s, -O-CH_)
J -
SwsT H H
4,48 (IH, s, Γ ), 5,57 (2H, q, -j—K ),
d^—N"
5,86 (IH, d, ^7-CH-), 6,88 (IH, s, -CH
< ),
6,90 (4H, d, -fVoCH,), 7,28 (5H, s, <T\- ),
7,32 (4H, d, /"Vo-), 8,10, 9,09 (IH, d, -NH-)
(b). In 8 ml Aceton wurde 1,0 g D(-)-a-(4,6-Dihydroxynicotinoy
lamino )benzy lpenicillinbis(p-methoxyphenyl)-methylester aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung 2 ml
1 η Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben. Das Gemisch
wurde 5 Std. unter Eiskühlung durchgerührt. Das Reaktionsprodukt wurde in 20 ml 2#ige wässerige Natriumdicarbonat-Lösung
gegeben und mit 20 ml fithylacetat gewaschen. Die gebildete wässerige Phase wurde abgetrennt
309848/1180
und nach ihrer Catt igung mit Natriumchlorid xtfurde die
wässerige Lösung durch Zugabe 10#iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Dann wurde das Produkt mit
10 ml eines Gemisches aus Äthylacetat und n-Butanol im
Volumenverhältnis 2:T extrahiert. Die gebildete organische
Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Sie wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde n-Butanol-Lösung von 305? Natrium-2-äthylhexanoat zu der
Lösung hinzugegeben bis kein weiterer Niederschlag gebildet
wurde. Die so gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen Menge
Äthylacetat und Äther gewaschen und getrocknet. Es wurde
03l6 g D(-)-a-(^,6-Dihydroxynicotinoylamino)benzylpenicillin-Dinatrium
erhalten.
Ausbeute: 21,4%
Ausbeute: 21,4%
Beispiel 8l: -
(a). In 60 ml Dichlormethan wurde 5,83 g D(-)-a-Aminobenzylpenicillin-p-bromphenacylester-Hydrochlorid
aufgelöst und nach Abkühlen der Lösung auf -20°C wurde 3,1 ml Triäthylamin
dazugegeben. Zu der Lösung wurde in kleinen < Anteilen insgesamt 2,6 g ty-
carbonylchlorid-Hydrochlorid hinzugefügt und dann wurde
das Gemisch 2 Std. bei 0 bis -5°C durchgerührt. Das Reaktionsprodukt
wurde bei niedriger Temperatur und unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde
in 100 ml Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit Eiswasser gewaschen und dann wurde 2#ige kalte Chlorwasserstoff
säure -zum Waschen verwendet und anschließend wurde mit Wasser nachgewaschen. Die Lösung wurde unter
vermindertem Druck eingeengt und der gebildete Rückstand wurde aus Dichlormethan-Äther auskristallisiert. Die
Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit einer und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
309848/1180
232275Q - ioi -
kleinen Menge Äther gewaschen. Es wurde hellgelber, feiner, pulveriger D(-)-a-(4-Chlor-5-methoxypyridin-2-
carbonylamino)benzylpenicillin-p-bromphenacyIest er erhal-
ten in einer Menge von 3,0 g.
Ausbeute: 53,2$
Schmelzpunkt: 115-ll8°C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum:
KBr .
ν mev cm : 3370 (NH)5 1785 (ß-Lactam),
ν mev cm : 3370 (NH)5 1785 (ß-Lactam),
1760 (Ester), 1700 (Keton), I67O-I66O (Amid).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
\^CH,
δ: 1,59 (6H, d, X ^), 4,10 (3H, s, CH^O-),
J 3
S^/ H H
4,47 (IH, s, _> ), 5,57 (2H, q, -J-K ),
TH I
^1- N-0
5,64 (2H, 3,,-0-CH-CO-), 5,92 (IH, d,( )-Ih-),
H w/
7,30 - 7,60 (7H, m, -CO—^V-Br + -f^>
), 7,87 (2H,
; 8;oi (ih>s, [ Ii ), 8,6α (ih, s,
Il ), 8,92, 9,44 (IH, d, -NH-) C°
(b). In 16 ml Dimethylformamid wurde 3,58 g D(-)-a-(4-Chlor-5-methoxypyridin-2-carbonylamino)benzylpenicillin-p-bromphenacylester
aufgelöst. Zu der Lösung wurde 1,3g Natriumthiophenolat unter Eiskühlung hinzugegeben und das
Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt.
Das Reaktionsprodukt wurde in 50 ml Eiswasser dispergiert
30984Ö/ 1 180
' - - 102 -
Die Dispersion wurde auf pH 2 mit 10$iger Chlorwasserstoff
säure eingestellt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration-abgetrennt, mit Wasser und Äther
gewaschen, und in 50 ml eines Gemisches aus Äthylacetat und n-Butanol im Volumenverhältnis 2:1 aufgelöst. Die
Lösung wurde mit wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde n-Butanol-Lösung von ~50% Natrium-2-äthylhexanoat
zu der Lösung hinzugefügt bis kein weiterer Niederschlag gebildet wurde. Die Niederschläge wurden durch Filtration
abgetrennt. Es wurde mit Äthylacetat und Äther gewaschen und getrocknet. Es wurde 1,35 g hellgelbes,
pulveriges, kristallines D(-)-a-(4-Chlor-5-methoxypyridin-2-carbonylamino)benzylpenicillin-Natrium
erhalten. . Ausbeute: 50,Of,
Schmelzpunkt: 25O-27O°C (unter Zersetzung)
Infrarotabsorptionsspektrum:
v ^l cm : 3400 (NH), 1765 (ß-Lactam)3 l66O (Amid)
l600 (Carboxylat). Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO + D2O):
: 1,51 (6H, Js ^ ), 4,01 (4H, s, CH3O- +
), 5,85 (IH, s, f -N-
7,40 (5H, s, (/ V- )>
8,04 (IH, s, ^r^V*1 )>
:N NCO-
309848/1 180
Claims (1)
- T. Ampicillinderivate mit der allgemeinen Formel
S CH-CONH
i.1
T.T -hat ^CH3 VJ RCO-NH
ν
R folgendeBedeutung
A.^CH3 worin h COOH ' (1)worin R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe und A und B jedes ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe,' eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom bedeuten und B mit A in der 3-Stellung kombiniert sein kann, umR-zu bilden,(worin Z die folgende Bedeutung hat -CH=N-2
oder -CH=CH- und R stellt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Phenylgruppe, eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, eine Methylthiogruppe, eine Trifluoromethylgruppe, ein3 0 9 8 4 8/1180Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Acetylgruppe, eine AcetasoLdogruppe, eine Athoxycarbonyloxygruppe oder eineρ Methylsulfonylgruppe dar, ferner kann R zusammen mitZ.einen Thiazolo, Isothiazolo, Pyrrolo, Furo oder Benzo geschlossenen Ring bilden, der durch eine Oxogruppe, eine Methylgruppe oder eine Aeetylgruppe substituiert sein kann und' wobei die gestrichelte Linie eine beliebige Doppelbindung bedeutet/3 (2)worin R* und R^ jedes exu Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe(3)R^ ein Halogenatom, eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine ,Hydroxylgruppe und R ein Wasser stoff atom, eine Methoxygruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet, oder309843/1180(4) R?[aL' 1J 2* 1worin R' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt und T die Bedeutung 0 oder S hat und die gestrichelte Linie eine beliebige Doppelbindung bedeutet und die Substituentgruppe an das Ampicillinmolekül durch -CO- in der 2-Stellung, 3-Stellung, 5-Stellung oder ö-Stellung gebunden ist, wenn die Gruppe =0 sich in der k-Stellung befindet; und ist an das Ampicillinmolekül durch -CO-in der 2-Stellung, 4-Stellung oder 5-Stellung gebunden, wenn die Gruppe =0 sich in der 6-Stellung befindet, und deren Salze. ■ ■ :2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R folgende Bedeutung hat A1 ρR1und worin A, B und R die gleiche, schon genannte Bedeutung haben·3. Verbindung nach Anspruch 1 , worin R30984871 180bedeutet, R und R^ die schon genennte Bedeutung haben.k. Verbindung nach An spruch 1 , worin R folgende Bedeutung hatund R^ und R die schon genannte Bedeutung besitzen.5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R folgende Bedeutung hat 'und R' sowie Y die schon genannte Bedeutumg besitzen.6, Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis als Wirkstoff.7. Verwendung der in einem der Ansprüche 1 bis 5 genannten Verbindungen als Antibiotikum zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Mensch und Tier.309848/1180
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| JP8510372A JPS4942693A (de) | 1972-08-25 | 1972-08-25 | |
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| DE2322750A1 true DE2322750A1 (de) | 1973-11-29 |
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