DE2314489A1 - (+)-3-(2-dimethylamino-1-propyl)-2methyl-3-phenyl-3h-indol, dessen saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
(+)-3-(2-dimethylamino-1-propyl)-2methyl-3-phenyl-3h-indol, dessen saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
- (+)-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-rnethyl-3-phenyl-3H-indol, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung In der Deutschen Offenlegungsschrift 1 470 370 wird unter anderem auch das Racemat der Verbindung der Formel I und dessen physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren beschrieben. Dieses Racemat besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, es zeigt insbesondere eine zentralanalgetis che Wirkung.
- Die vorliegende Erfindung betrifft nun das (+)-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indol, dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und ein Verfahren zu dessen Herstellung Es wurde Überraschenderweise festgestellt, daß diese Verbindung, also der (+)-Antipode des eingangs erwähnten Racemates und ihre physiologisch vertrEgliehen Salze mit anorganischen oder orga-.
- nischen Säuren, dem Racemat hinsichtlich der zentralanalgetischen Wirksamkeit und der Toxizität und, damit zusammenhängend, hinslchtlich des therapeutischen Index signifikant Xberlegen ist. Zudem weisen die Salze dieser rechtsdrehenden Verbindung unerwarteterweise eine erheblich bessere Löslichkeit in-Wasser auf als die entsprechenden Salze des Racemats.
- Die Verbindung der obigen Formel I enthält zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, dadurch gibt es vier optische Isomere. Die Herstellung des als Ausgangsstoff infrage kommenden Hacemats erfolgt dadurch, daß ein Gemisch der Phenylhydrazone von 2-Dimethylamino-4-phenyl-hexanon-(5) und von 1-Dimethylamino-2-methyl-3-phenylpentanon-(4) in absolutem Äthanol gelöst wird. Anschließend wird bei 900C dlbadtemperatur wasserfreies Zinkchlorid eingetragen und der Ansatz 5 Stunden im ölbad bei 150 0C erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmasse wird zunächst mit Benzol und anschließend unter Eiskühlung mit konzentriertem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Die Benzolschicht wird mit Ather verdünnt und von der wässrigen Schicht abgetrennt, anschließend mehrmals mit Wasser ausgewaschen und mit Kaliumkarbonat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Vakuum destilliert. Man erhält ein Gemisch von 3-(3-Dimethylamino-2-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indol (A) und 3-(2-Dimethylamino-1-propy»-2-methyl-3-phenyl-3H-indol (B) vom Kp0,07 = 148 - 155°C. Zur Trennung in die beiden Komponenten nimmt man das Destillat in Petroläther auf und erhält beim Abkühlen das eine Isomere (B) vom F. 98 bis 990C, dessen Hydrochlorid bei 2340C (Essigester/Methanol) schmilzt. (vgl. auch Deutsche Offenlegungsschrift 1 470 370, Beispiel 8a).
- Das so erhaltene Isomere (B) wird erfindungsgemäß in seine beiden optischen Antipoden aufgetrennt.
- Versuche, eine Aufspaltung in die optischen Antipoden unter Verwendung von zum Beispiel D(+)-Camphersulfonsäure, D(+)-Camphersäure, L(-)-Apfelsäure, D(-)-Chinasäure oder L(+)-Mandelsäure zu erreichen, verliefen ergebnislos. Es konnten bei Verwendung dieser optisch aktiven Säuren in keinem Falle kristalline, diastereomere Salze abgetrennt werden. Überraschenderweise gelingt aber die Auftrennung in die diastereomeren Salze und damit die Isolierung des (+)-Antipoden bei der Verwendung von D(-)-Weinsäure.
- Die Isolierung des allein wirksamen rechtsdrehenden Antipoden gelingt durch Kristallisation des aus der racemischen Base und D(-)-Weinsäure erhaltenen (-)-Tartrats des (+)-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indols. Man löst zu diesem Zweck eine bestimmte Menge des racemischen 3-t2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indols (B) in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel in Wasser, in welchem die äquimolare Menge D<-)-Weinsäure gelöst ist. Diese Lösung läßt man stehen und impft gegebenenfalls mit zuvor erzeugten Impfkristallen an. Aus der Lösung kristallisiert dann das Salz der rechtsdrehenden 3H-Indolbase mit der D(-)-Weinsäure aus, das man zweckmäßigerweise einmal aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, umkristallisiert. In der Mutterlauge verbleibt das Salz der linksdrehenden 3H-Indolbase, die selbst keine analgetische Wirkung aufweist.
- Die optisch aktive Base isoliert man aus der wässrigen Lösung des Salzes durch Zugabe einer Lauge, wie zum Beispiel Natronlauge oder Kalilauge, wobei vorteilhafterweise die Base anschließend in einem organischen Lösungsmittel aufgenommen wird. Die optisch aktive Base kann gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mittels einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt werden. Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Salicylsäure in Betracht.
- Überraschend ist die gute Wasserlöslichkeit der Salze des (+)-Antipoden, insbesondere von dessen Hydrochlorid. So gestattet die Verwendung des Hydrochlorids die Herstellung einer 20 5igen Lö sung in Wasser, während das Racetam-Hydrochlorid nur die Herstellung einer maximal 3 %igen Lösung in Wasser zuläßt (20°C). Diese gute Wasserlöslichkeit erweist sich aols besonders vorteilhaft zur Herstellung parenteraler Lösungen. Die parenterale Applikationsweise ist bei einem derart stark wirksamen Analgetikum von erheblicher Bedeutung. Durch diese hohe Wasserlöslichkeit der neuen Verbindung besteht eine eindeutige Überlegenheit gegenüber dem Racemat für die Darstellung galenischer Zubereitungsformen wie Lösungen oder Ampullen.
- Die Bestimmung der analgetischen Wirkung erfolgte nach der Methode von Reinhard und de Beer (Burn, Biological Standardization, 2. ed. Oxford University Press) an Mäusen Die erfindungsgemäße Verbindung und die Vergleichssubstanzen wurden an je 10 Tieren pro Dosis p.o. getestet.
- Durch Applikation von elektrischen Impulsen auf den Schwanz der Tiere wurde die Reizschwelle-Anzahl der Impulse bis zur Reaktion der Mäuse (Piepsen) vor Substanzgabe im Abstand von 10 Minuten zweimal bestimmt. Nach Substanzgabe wurde die Bestimmung im Abstand von 15 Minuten so oft wiederholt, bis die Wirkung deutlich abgeklungen war, meist bis zu 90 Minuten. Eine analgetische Wirkung ist daran zu erkennen, daß die Reizschwelle erhöht wird. Die maximale Erhöhung der Reizschwelle, ausgedrUckt in Prozent des Kontrollwertes, diente als Maß der Wirkung. Aus Dosis-Wirkungskurven im semilogarithmischen Koordinatensystem wurde die ED1Oo, d.h.
- die Dosis, die eine Erhöhung der Reizschwelle um 100 % bewirkt, graphisch ermittelt $siehe $Zeichnung).
- Die ED100-Werte sind in der Tabelle wiedergegeben.
- Als Vergleichssubstanzen werden angeführt das Racemat der erfindungsgemäßen Verbindung und als gebräuchliches Analgeticum D-Propoxyphen /(+)-1-Dimethylamino-2-methyl-3,4-diphenyl-butanol-(3), propionat-hydrochorid/.
- Die akute Toxizität wurde an Mäusen bestimmt. Pro Dosis wurden 10 Tiere verwendet. Jede Substanz wurde mit ii verschiedenen Dosen oral gegeben und die innerhalb von 14 Tagen gestorbenen Tiere ermittelt. Aus der graphischen Darstellung der Ergebnisse wurde die LD50, d.h. die Dosis, die 50 Z der Tiere tötet, ermittelt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle wiedergegeben.
- Die akute Toxizität gibt noch keine ausreichende Aussage über die therapeutische Brauchbarkeit einer Substanz. Vielmehr ist die relative Giftigkeit, d.h. der Abstand der toxischen Dosis von der therapeutischen, analgetischen Dosis ein wichtiges Maß fUr die Beurteilung einer Verbindung. Das Verhältnis von LD50 zur ED100 kann als therapeutischer Index benutzt werden. Er ist für die untersuchten Verbindungen in der Tabelle zusammengestellt worden.
- Tabelle: Vergleich der analgetischen und toxischen Wirkung bei oraler Gabe der untersuchten Verbindungen (Versuchstier: Maus) Substanz ED100mg/kg p.o. LD0mg/kg p.o. Therap. Index LD50 1 ED100 p.o.
- (+)-Antipode 2,9 122 42,0 Racemat 4,9 150 30,6 D-Propoxyphen 30,0 338 11,3 Ein Vergleich der Werte zeigt, daß der erfindungsgemäße (+)-Antipode nicht nur zahlenmäßig bedeutend stärker analgetisch wirksam ist als das Racemat, sondern daß die viel bessere Analgesie bei gleichbleibender Toxizität einen sehr viel besseren therapeutischen Index, verglichen mit dem Racemat, zur Folge hat. Die Vorteile gegenüber dem vielseitig in der Praxis benutzten D-Propoxyphen sind klar ersichtlich.
- Das nachfolgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern: Rechtsdrehende Form des 3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl- 3H-indols 25,0 g racemisches 3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indol mit dem Schmelzpunkt 98 - 99 0C (erhalten nach Beispiel 8a der Deutschen Offenlegungsschrift 1 470 370) und 12,5 g D(-.)-Weinsäure löst man in 80 ml warmem Wasser. Nach mehrstündigem Abkühlen im Eisschrank versetzt man die Lösung mit Impfkristallen des (+)-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indol-(-)-Tartrats, die man zuvor im Reagensglasversuch erhalten hatte.
- Man läßt nun die angeimpfte Lösung 5 Tage im Eisschrank stehen.
- Das abgeschiedene (-)-Tartrat saug.t man ab und löst die etwa 16,0g des noch feuchten Salzes in 30 ml heißen Wassers auf. Man läßt die nötigenfalls erneut angeimpfte Lösung etwa einen Tag im Eisschrank stehen und saugt dann das umkristallisierte (-)-Tratrat ab. 14,0g des noch feuchten <-)-Tartrates löst man in 100 ml warmen Wasser und scheidet mit 10 einer Natronlauge die Base ab, die in ether aufgenommen wird, Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung mit Kaliumcarbonat filtriert man und engt die Lösung ein. Aus der konzentrierten Atherlösung kristallisiert man die Base aus, die abgesaugt und aus Hexan umkristallisiert wird. Man erhält 6,0 g (+)-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indol mit dem Schmelzpunkt 122 - 124°C und einer spez. Drehung |α|20° = + 65° (c = 1,56; Äthanol; 1 dm) Zur Überführung in ihr Hydrochlorid löst man die Base in wenig Methanol, fügt methanolische Salzsäure bis zur neutralen Reaktion zu und versetzt die Lösung mit Essigester bis zur beginnenden Kristallisation. Das (+)-Hydrocyhlorid kristallisiert beim Stehen aus, schmilzt bei 235 - 236°C und hat eine spezifische Drehung von |α|+20° = +91,5° (c = 0,758; Äthanol; 1 dm) Die Mutterlaugen des auskristallisierten diastereomeren Salzes der (+)-Base mit D(-)-Weinsäure enthält die linksdrehende Form des 3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indols; F. 120 - 1220C, (α|20° = -63° (c = 1 ; Äthanol; 1 dm) Die neue Verbindung kann gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate wie Tabletten, Dragees, Ampullen, Tropfen oder Suppositorien eingearbeitet werden. Die Einzldosis beträgt 10 - 150 mg für Erwachsene, die Tagesdosis 50 - 300 mg.
- Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen.
- Beispiel I Tabletten mit 100 mg (+ )-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält Wirksubstanz 100 mg Milchzucker 45 mg Kartoffelstärke 40 mg Polyvinylpyrrolidon 10 mg Cellulose mikrokristallin 23 mg Magnesiumstearat 2 mg 220 mg Herstellungsverfahren Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wurde mit einer 20 %igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm gegeben und bei 450C getrocknet. Das Granulat wurde nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit den restlichen Hilfsstoffen vermischt und zu Tabletten verpreRt.
- Tablettengewicht: 220 mg.
- Beispiel II Ampullen mit 50 mg (+)-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält Wirksubstanz 50 mg Natriumdihydrogenphosphat 12 mg Dinatriumhydrogenphosphat 13 mg Natriumpyrosulfit 2 mg Dest. Wasser ad 2 ml Herstellungsverfahren In ca. 90 % der benötigten Wassermenge wurden der Reihe nach die Wirksubstanz, die Puffersalze und das Pyrosulfit gelöst. Die Lö-Lösung wurde auf das angegebene Volumen aufgefüllt und unter Stickstoffbegasung in 2 ml-Ampullen abgefüllt. Anschließend wurden die Ampullen 20 Minuten lang bei 120°C sterilisiert.
- Beispiel III Suppositorien mit 50 mg (+)-3-(2-Dimethylamino-1-prophl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält Wirkstoff 50 mg Witepsol W 45 1 600 mg 1 650 mg Herstellungsverfahren Der fein gepulverte Wirkstoff wurde in der geschmolzenen und auf 400c abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert und in vorgekühlten Formen ausgegossen.
- Zäpfchengewicht: 1,65 g.
Claims (3)
1.) (+)-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indol und
dessen Säureadditionssalze.
2.) Arzneimittel, enthaltend die verbindung gemäß Anspruch 1 neben
üblichen inerten Trägerstoffen oder Hilfsmitteln.
3.) Verfahren zur Herstellung von(+)-3-(2-Dimethylamino-1-propyl)-2-methyl-3-phenyl-3H-indol
und von dessen physiologisch verträglichen Salzen mit anorganichen und organischen
Salzen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß der rechtsdrehende Antipode
aus dem Racemat der Verbindung der Formel I
durch fraktionierte Kristallisation des diastereomeren Salzes mit der D(-)-WeinsMure
abgetrennt und gewünschtenfalls anschließend mittels einer Lauge freigesetzt wird
und gegebenenfalls aus der so freigesetzten (+)-Base mittels anorganischer oder
organischer Säuren deren Salze hergestellt werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732314489 DE2314489A1 (de) | 1973-03-23 | 1973-03-23 | (+)-3-(2-dimethylamino-1-propyl)-2methyl-3-phenyl-3h-indol, dessen saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732314489 DE2314489A1 (de) | 1973-03-23 | 1973-03-23 | (+)-3-(2-dimethylamino-1-propyl)-2methyl-3-phenyl-3h-indol, dessen saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2314489A1 true DE2314489A1 (de) | 1974-10-03 |
Family
ID=5875652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19732314489 Pending DE2314489A1 (de) | 1973-03-23 | 1973-03-23 | (+)-3-(2-dimethylamino-1-propyl)-2methyl-3-phenyl-3h-indol, dessen saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2314489A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2940687A1 (de) * | 1978-10-12 | 1980-04-30 | Glaxo Group Ltd | Indolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1973
- 1973-03-23 DE DE19732314489 patent/DE2314489A1/de active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2940687A1 (de) * | 1978-10-12 | 1980-04-30 | Glaxo Group Ltd | Indolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
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