DE2311524A1 - ANTIBIOTIC DERIVATIVES - Google Patents
ANTIBIOTIC DERIVATIVESInfo
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Description
j PATENTANWÄLTEj PATENT LAWYERS
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER 2311524PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER 2311524
München, den 6. März 1975 M/12441Munich, March 6, 1975 M / 12441
BRISTOL-MYERS COMPANY
345, Park Avenue, New York, N.Y., U.S.A.BRISTOL-MYERS COMPANY
345, Park Avenue, New York, NY, USA
Antibiotische Derivate 'Antibiotic Derivatives'
Die Erfindung betrifft Derivate von Tobramycin (auch Nebramycin Faktor 6 genannt), die eine wesentlich bessere antibakterielle Wirkung aufweisen. Die Erfindung betrifft insbesondere halbsynthetische, in 1-Stellung substituierte Derivate von Tobramycin, die durch Acylierung der 1-Aminofunktion von Tobramycin mit einer γ-Amino-a-hydroxybutyryl-, ß-Amino-a-hydroxypropionyl- oder /"-Amino-a-hydroxyvalerylgruppe hergestellt werden.The invention relates to derivatives of tobramycin (also called nebramycin factor 6), which have a significantly better antibacterial effect. The invention particularly relates to semi-synthetic derivatives of tobramycin substituted in the 1-position, which are obtained by acylation of the 1-amino function of tobramycin with a γ-amino-a-hydroxybutyryl, β-amino-α-hydroxypropionyl or / "- amino-α-hydroxyvaleryl group getting produced.
309838/1251309838/1251
In Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1967» Seiten 314 bis 348 ist der Nebramycinkomplex, der durch Fermentation von Streptomyces tenebrarius (American Type Culture Collection A.T.C.C. 17920 und 17921) hergestellt wird, beschrieben. In Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1970, Seiten 309 bis 313 ist angegeben, daß eine Fraktion des genannten Nebramycinkomplexes (dort als Faktor β beschrieben und nachstehend Tobramycin genannt) die folgende Struktur aufweistIn Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1967 »pages 314 to 348 is the nebramycin complex obtained by fermentation of Streptomyces tenebrarius (American Type Culture Collection A.T.C.C. 17920 and 17921). In Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1970, pages 309 to 313, it is stated that a fraction of said nebramycin complex (described there as factor β and hereinafter referred to as tobramycin) has the following structure
CH2NH2 β '
CH 2 NH 2
31 /^
NH2 \ .— "~ * Τ? ~ Ϊ
31 / ^
NH 2
-/^Τ^2
4 NH2 Η0 7-4 ^
- / ^ Τ ^ 2
4 NH 2
Es wird angegeben, daß diese Verbindung ein breites Spektrum antimikrobieller Wirksamkeit, einschließlich einer Wirksamkeit gegen Pseudomonäs-und .Proteus-Mikroorganismen, besitzt.This compound is stated to have a broad spectrum of antimicrobial activity, including activity against Pseudomonas and Proteus microorganisms.
Der Nebramycinkomplex (auch Tenebramycinkomplex genannt) ist in der britischen Patentschrift 1 178 489, belgischen Patentschrift 697 319, kanadischen Patentschrift 881 488 beschrieben und erhielt den Index Farmdoc Nr. 29 579F. Die für die Fermentation des Nebramycinkomplexes erforderliche Kultur ist in der American Type Culture Collection als A.T.C.C. Nr. 17920 (Rockville, Maryland, U.S.A.) hinterlegt.The nebramycin complex (also called tenebramycin complex) is described in British patent specification 1,178,489, Belgian patent specification 697 319, Canadian Patent 881 488, and was indexed Farmdoc No. 29 579F. The for the Fermentation of the nebramycin complex required culture is in the American Type Culture Collection as A.T.C.C. No. 17920 (Rockville, Maryland, U.S.A.).
Ferner ist Nebramycin in der US-Patentschrift 3 ,691 279 beschrieben. Nebramycin is also described in US Pat. No. 3,691,279.
3 0 9 8-3«> 1 2 5 1 original inspected3 0 9 8-3 «> 1 2 5 1 originally inspected
Μ/12 441 οΜ / 12 441 ο
Die Erfindung betrifft halbsynthetische Tobramycinderivate, die als !-[L-CO-Y-Amino-a-hydroxybutyrylJ-tobramycin, 1-[L-(-)-ß-Amino-a-hydroxypropionyl]-tobramycin oder l-[L-(-)· </-Amino-a-hydroxyvaleryl]-tobramycin bezeichnet werden undfol gende Formel aufweisenThe invention relates to semi-synthetic tobramycin derivatives, which as! - [L-CO-Y-amino-a-hydroxybutyrylJ-tobramycin, 1- [L - (-) - ß-Amino-α-hydroxypropionyl] -tobramycin or 1- [L - (-) · </ - Amino-α-hydroxyvaleryl] -tobramycin andfol have the following formula
CHoOH
CH2NH2 CHoOH
CH 2 NH 2
HO χ ^-^r -/-\ ι "^^"NH-RHO χ ^ - ^ r - / - \ ι "^^" NH-R
IVIV
worin R L-(-j-Y-Amino-a-hydroxybutyryl, L-(-)-ß-Amino-ahydroxypropionyl oder L- (-)-<£-Amino-a-hydroxyvaleryl bedeutet, oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.wherein R L - (- j-Y-amino-α-hydroxybutyryl, L - (-) - β-amino-ahydroxypropionyl or L- (-) - <£ -amino-a-hydroxyvaleryl means, or a non-toxic pharmaceutically acceptable one Acid addition salt thereof.
Die bei der Besehreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche "Säureadditionssalze" bedeutet ein Mono-, Di-, Tri-, Tetra- oder Pentasalz, das durch Reaktion eines Moleküls der Verbindung IV mit 1-5 Mol einer nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säure gebildet wird. Zu diesen Säuren gehören Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Ascorbinsäure, Apfelsäure und Citronensäure und jene weiteren Säuren, die allgemein zur Herstellung von Salzen aminhaltiger pharmazeutischer Präparate verwendet werden.That used in describing the present invention Label "non-toxic pharmaceutically acceptable "Acid addition salts" means a mono-, di-, tri-, Tetra or penta salt obtained by reacting a molecule of compound IV with 1-5 moles of a non-toxic pharmaceutically compatible acid is formed. These acids include acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, Maleic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, ascorbic acid, malic acid and citric acid and those other acids that are generally used for the production of salts of amine-containing pharmaceutical preparations.
309838/1 251309838/1 251
M/12 441M / 12 441
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch folgendes Schema veranschaulicht :The preparation of the compounds according to the invention is illustrated by the following scheme:
1. Tobramycin1. Tobramycin
N-(Benzyloxycarbonyloxy)-Succinimid N- (Benzyloxycarbonyloxy) succinimide
CH^OH,CH ^ OH,
IIII
2. Verbindung II N-Hydroxysuccinimidester von L-(-)-y-2. Compound II N-hydroxysuccinimide ester of L - (-) - y-
Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybuttersäureBenzyloxycarbonylamino-α-hydroxybutyric acid
CH2OHCH 2 OH
IHaIHa
j 2 Oj 2 O
309838/12 5 1309838/12 5 1
M/12 441M / 12 441
? ; 1 : S 2 4? ; 1: S 2 4
3. Verbindung IHa3. Connection IHa
H2/Pd/CH 2 / Pd / C
CH^OHCH ^ OH
IVaIVa
H2-NH2 H 2 -NH 2
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung der FormelA preferred embodiment of the invention is the connection the formula
CH^OH 2 CH ^ OH 2
NH-R2 NH-R 2
0 worin R1 Wasserstoff oder CgH5-CH2-O-C und R2 Wasserstoff, L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybutyryl, L-(-)-ß-Amino-a-hydroxypropionyl oder L-C-J-cCAmino-a-hydroxyvaleryl bedeuten, wobei entweder R oder R eine von Wasserstoff abweichende Bedeutung haben muß, oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.0 wherein R 1 is hydrogen or CgH 5 -CH 2 -OC and R 2 is hydrogen, L - (-) - Y-amino-a-hydroxybutyryl, L - (-) - ß-amino-a-hydroxypropionyl or LCJ-cCAmino- α-hydroxyvaleryl, where either R or R must have a meaning other than hydrogen, or a non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
■309l! 3 8/■ 309l! 3 8 /
M/12 441 k 2- ; i-1·:'^M / 12 441 k 2-; i- 1 ·: '^
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist die VerbindungAnother preferred embodiment is the connection
IlIl
der Formel V, worin R1 CgH5CH2-O-C- und R2 Wasserstoff bedeuten .of the formula V, in which R 1 is CgH 5 CH 2 -OC- and R 2 is hydrogen.
Am meisten bevorzugte Ausführungsformen gemäß der Erfindung sind die Verbindung der Formel V, worin R Wasserstoff und R L-(-)-Y-Amino-oc-hydroxybutyryl, L-(-)-ß-Amino-a-hydroxypropionyl bzw. L-(-)-(/^Amino-a-hydroxyvaleryl bedeuten, oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.Most preferred embodiments according to the invention are the compound of formula V, wherein R is hydrogen and R L - (-) - Y-amino-oc-hydroxybutyryl, L - (-) - ß-amino-a-hydroxypropionyl or L - (-) - (/ ^ Amino-a-hydroxyvaleryl mean, or a non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salt of that.
Weitere am meisten bevorzugte Ausführungsformen sind die Sulfate, Hydrochloride, Acetate, Maleate, Citrate, Ascorbate, Nitrate oder Phosphate der Verbindung V und'Monosulfate und Disulfate der Verbindung IV.Further most preferred embodiments are the sulfates, hydrochlorides, acetates, maleates, citrates, ascorbates, Nitrates or phosphates of the compound V und'Monosulfate und Disulfates of compound IV.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen' der FormelThe invention further relates to a process for the preparation of compounds of the formula
NH-R2 NH-R 2
!I! I
worin Rx Wasserstoff oder C^H5-CH2-O-C- und R Wasserstoff, L-(-)-y-Amino-a-hydroxybutyryl, L-(-)-ß-Amino-α-hydroxypropionyl, L-(-)-f£Amino-a-hydroxyvaleryl, L-(-)-Y-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybutyryl, L- (-)-ß-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxypro.pionyl oder L- (-O-cCBenzyloxycarbonylaminoa-hydroxyvaleryl bedeuten, wobei entweder R oder R eine vonwhere R x is hydrogen or C ^ H 5 -CH 2 -OC- and R is hydrogen, L - (-) - y-amino-a-hydroxybutyryl, L - (-) - ß-amino-α-hydroxypropionyl, L- ( -) - f £ amino-a-hydroxyvaleryl, L - (-) - Y-benzyloxycarbonylamino-a-hydroxybutyryl, L- (-) - ß-benzyloxycarbonylamino-a-hydroxypro.pionyl or L- (-O-cC-benzyloxycarbonylaminoa-hydroxyvaleryl mean, where either R or R is one of
- 6 -3 0 9 B 3 B / "1- 6 -3 0 9 B 3 B / "1
M/12 441M / 12 441
"3 1 ' l\ '> 4"3 1 ' l \'> 4
Wasserstoff abweichende Bedeutung haben muß, oder eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man aufeinanderfolgend A. Tobramycin mit einem Acylierungsmittel, ausgewählt unter den Verbindungen der FormelnHydrogen must have a different meaning, or a non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, characterized in that successively A. Tobramycin with an acylating agent selected from the connections of the formulas
CH2-O-C-O-CH 2 -OCO-
CH2-O-C-XCH 2 -OCX
CH, 0CH, 0
CHx-C-O-C-N,CH x -COCN,
CHCH
ff \ff \
© 0© 0
-C-O-C-CH-.-C-O-C-CH-.
X-CH2-C-X,X-CH 2 -CX,
309838/ Τ2ΊΓΓ309838 / Τ2ΊΓΓ
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IlIl
2 31 "5242 31 "524
X-CHp -C-OH (oder einer Carbodiimidadditionsverbindung davon)X-CHp -C-OH (or a carbodiimide addition compound thereof)
oder · H Y\ (oder einer Carbodiimidaddi-or · H Y \ (or a carbodiimide addi-
3-CH2-CH2-CO2H ■ tionsverbindung davon)3-CH 2 -CH 2 -CO 2 H ■ tion compound thereof)
worin R1+ und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils H, F, Cl, Br, NO2, OH, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy bedeuten und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder mit seinem funktioneilen Äquivalent als Acylierungsmittel in einem Verhältnis von einem Mol oder weniger Acylierungsmittel pro Mol Tobramycin in einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt unter Dimethylformamid, Dirnethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Methanol, Äthanol, Wasser, Aceton, Pyridin, N-Niedrigalkylpiperidin oder Gemischen davon, vorzugsweise jedoch in 1:1 Wasser-Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur unter ungefähr 500C, vorzugsweise unter 25°C, behandelt, um die Verbindung der Formelwherein R 1+ and R ^ are the same or different and are each H, F, Cl, Br, NO 2 , OH, lower alkyl or lower alkoxy and X is chlorine, bromine or iodine, or with its functional equivalent as acylating agent in a ratio of one mole or less of acylating agent per mole of tobramycin in a solvent, preferably selected from dimethylformamide, dimethyl acetamide, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, methanol, ethanol, water, acetone, pyridine, N-lower alkylpiperidine or mixtures thereof, but preferably in 1 : 1 water-tetrahydrofuran, treated at a temperature below about 50 0 C, preferably below 25 ° C, to give the compound of formula
CH OHCH OH
IIII
worin Y ein Rest der Formelwherein Y is a radical of the formula
INSPECTEDINSPECTED
3~Ö 98 3 8/ΊΤ5"Τ3 ~ Ö 98 3 8 / ΊΤ5 "Τ
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2 :- 1 Ι J 1 2 : - 1 Ι J 1
CH2-O-C-CH 2 -OC-
IlIl
C-C-
bderbaths
0 . 00. 0
1! il1! il
C7CH2-CH2-C-C 7 CH 2 -CH 2 -C-
ist, worin R und R"^ die oben angegebene Bedeutung haben,is, where R and R "^ have the meaning given above,
herzustellen,to manufacture
B. die Verbindung II mit einem Acylierungsmittel der FormelB. the compound II with an acylating agent of the formula
OH W-Mi-(CHg)n-CH-C-MOH W-Mi- (CHg) n -CH-CM
VIIVII
worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 einschließlich ist, j W einen Rest bedeutet, ausgewählt unter jwhere η is an integer from 1 to 3 inclusive, j W denotes a radical selected from j
OBlGlNAL INSPECTEDOBlGlNAL INSPECTED
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AOAO
CH,CH,
,oJ-, oJ-
O2NO 2 N
NCNC
Ii -Ii -
X-CH-C-2 X-CH-C-2
(- ·■ ■ - . ί(- · ■ ■ -. Ί
> ι. CH, -COC-
> ι
CH5 CH 5
0. , 0 ■0., 0 ■
-CH2-CH2-C- ;-CH 2 -CH 2 -C-;
vorzugsweise^preferably ^
worin R und R^ die obige Bedeutung haben, und M einen Rest bedeutet, ausgewählt unterwhere R and R ^ have the above meaning, and M is a radical means selected among
-0-l·-0-l
-0-0
-Ο-Ν--Ο-Ν-
-NO.-NO.
9 vorzugsweise -Ο-Ν 9 preferably -Ο-Ν
- ίο und - ίο and
ORiGiMAL INSPECTED.ORiGiMAL INSPECTED.
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oder mit seinem funktionellen Äquivalent als Acylierungsmittel in einem Verhältnis von mindestens 0,5 Mol der Verbindung VII pro Mol der Verbindung II, vorzugsweise in einem Verhältnis von ungefähr 0,5 bis ungefähr 1,4 und am meisten bevorzugt in einem Verhältnis von ungefähr 0,8 bis ungefähr 1,1, in einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt unter einem Gemisch von Wasser und Athylenglycoldimethyläther, Dioxan, Dirnethylacetamid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Propylenglycoldimethyläther oder dergleichen, vorzugsweise jedoch 1:1 Wasser-Tetrahydrofuran acyliert, um die Verbindung der Formelor with its functional equivalent as an acylating agent in a ratio of at least 0.5 mole of compound VII per mole of compound II, preferably in one Ratio from about 0.5 to about 1.4, and most preferably in a ratio from about 0.8 to about 1.1, in a solvent, preferably selected from a mixture of water and ethylene glycol dimethyl ether, dioxane, dirnethylacetamide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, Propylene glycol dimethyl ether or the like, but preferably 1: 1 water-tetrahydrofuran acylated to give the compound the formula
■ CH„OH■ CH "OH
NH-C=ONH-C = O
IIIIII
worin η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und Y und ¥ die oben angegebene Bedeutung haben, herzustellen und C. die· Schutzgruppen ¥ und Y gegebenenfalls aus "der Verbindung III durch allgemein bekannte Verfahren entfernt und zwar vorzugsweise, wenn ¥ und Y-Reste der Formelwhere η is an integer from 1 to 3 and Y and ¥ have the meaning given above, to produce and C. the · protective groups ¥ and Y, if appropriate, from "the compound III removed by generally known methods, preferably if ¥ and Y radicals of the formula
CHo-O-CCHo-O-C
sind, indem man die Verbindung III mit ¥asserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, vorzugsweise ausgewählt unterare by the compound III with ¥ hydrogen in the presence of a metal catalyst, preferably selected from
- 11 -- 11 -
Palladium, Platin, Raneynickel, Rhodium, Ruthenium und Nickel vorzugsweise jedoch Palladium und am meisten "bevorzugt Palladium auf Holzkohle, in einem Wasser-wassermischbaremPalladium, platinum, Raney nickel, rhodium, ruthenium and nickel are preferably palladium and most preferred Palladium on charcoal, in a water-miscible
_ ι_ ι
Lösungsmittelsystem, vorzugsweise ausgewählt unter Wasser und ' Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylenglycoldimethylather, Propylen- i glycoldimethyläther oder dergleichen, vorzugsweise jedoch in 'Solvent system, preferably selected from water and ' Dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, propylene i glycol dimethyl ether or the like, but preferably in '
1:1 Wasser-Dioxan, hydriert. - , |1: 1 water-dioxane, hydrogenated. -, |
Es wird dem Fachmann auf diesem Gebiete klar sein, daß für '· die Durchführung des obigen Verfahrens zur Acylierung der ! Aminfunktionen der Zwischenverbindungen gemäß der Erfindung i andere Mittel verwendet werden können. Die Erfindung umfaßt jene Acylierungsmittel, die labile Aminschutzgruppen schaffen, die bei der Synthese von Peptiden allgemein verwendet werden. Die labilen Schutzgruppen müssen durch bekannte Verfahren leicht zu entfernen sein. Beispiele;besagter labiler Schutzgruppen und Verfahren zu ihrer Entfernung sind im Bericht von A. Kapoor, J. Pharm. Sciences 59., Seiten 1-27 (1970) zu finden. Funktionelle Äquivalente als Acylierungsmittel für primäre Amingruppen umfassen entsprechende Karbonsäurechloride, -bromide, . Säureanhydride, einschließlich gemischter Säureanhydride und insbesondere die gemischten Säureanhydride, die aus stärkeren Säuren, wie die niedrigaliphatisehen Monoester von Kohlensäure, Alkyl- und Arylsulfonsäuren und sterisch gehinderterer Säuren, wie Diphenylessigsäure, hergestellt sind. Weiterhin kann ein Säureazid oder ein aktiver Ester oder Thioester (zum Beispiel mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol, Thioessigsäure) verwendet werden oder die freie Säure selbst kann mit der Verbindung II verbunden werden, nachdem zuerst die freie Säure mit N,N'-Dimethylchlorforminumchlorid [siehe britische Patentschrift 1 008 170 und Novak und Weichet, Experientia XXI/6, 360 (1965)] umgesetzt worden ist oder es können Enzyme oder ein Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder ein NjN'-Carbonylditriazol [siehe Sheehan und Hess, J. Amer. Chem. Soc, 77, Seite IO67, (1955)] oder ein Alki-nylaminreaktionsmittel [siehe R. BuijileIt will be clear to the person skilled in the art that for carrying out the above acylation process the! Amine functions of the intermediate compounds according to the invention can be used in other means. The invention includes those acylating agents that create labile amine protecting groups that are commonly used in the synthesis of peptides. The labile protecting groups must be easy to remove by known methods. Examples ; said labile protecting groups and methods for their removal can be found in the report by A. Kapoor, J. Pharm. Sciences 59., pp. 1-27 (1970). Functional equivalents as acylating agents for primary amine groups include corresponding carboxylic acid chlorides, bromides,. Acid anhydrides, including mixed acid anhydrides, and particularly the mixed acid anhydrides made from stronger acids such as the lower aliphatic monoesters of carbonic acid, alkyl and aryl sulfonic acids, and more hindered acids such as diphenylacetic acid. Furthermore, an acid azide or an active ester or thioester (for example with p-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol, thiophenol, thioacetic acid) can be used or the free acid itself can be combined with the compound II, after first the free acid with N , N'-Dimethylchlorforminum chloride [see British patent specification 1 008 170 and Novak and Weichet, Experientia XXI / 6, 360 (1965)] or enzymes or a Ν, Ν'-carbonyldiimidazole or a NjN'-carbonylditriazole [see Sheehan and Hess, J. Amer. Chem. Soc, 77, p. IO67, (1955)] or an alkynylamine reactant [see R. Buijile
- 12 oUo00στ Tt9 I- 12 oUo00στ T t 9 I
U/12 441 *■ U / 12 441 * ■
und H.G. Viehe, Angew., Chem., International Edition 3, (1964)] oder ein Keteniminreaktionsmittel [siehe CL. Stevens und M.E. Monk, J. Amer. Chem. Soc. 80, 4065 (1958] oder ein Isoxazoliumssizreaktionsmittel [siehe R.B. Woodward, R.A. Olofson und H. Mayer, J. Amer. Chem. Soc, 83, 1010 (I96I)] verwendet werden. Ein weiteres Äquivalent des Säurechlorids ist ein entsprechendes Azolid, das heißt ein Amid der entsprechenden Säure, dessen Amids tickst off ein Glied eines quasiaromatischen fünfgliedrigen Ringes mit mindestens zwei Stickstoffatomen, das heißt Imidazol, Pyrazol, die Trizole, Benzimidazol, Benzotriazol und deren substituierte Derivate, ist.Als Beispiel für ein allgemeines Verfahren zur Herstellung eines Azolids wird N,Nf-Carbonyldiimidazol mit einer Karbonsäure in äquimolaren Verhältnissen bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder einem ähnlichen inerten: Lösungsmittel zum Karbonsäureimidazolid in praktisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung von Kohlendioxyd und einem Mol Imidazol umgesetzt. Dikarbonsäuren ergeben Diimidazolide. Das Nebenprodukt, Imidazol, fällt aus und kann abgetrennt werden und das Imidazolid kann isoliert werden, aber das ist nicht wesentlich. Diese Umsetzungen sind gut bekannt (siehe US-Patentschriften. 3 079 314, 3 117 126 und 3 129 224 und britische Patentschriften 932 644, 957 570 und 959 054).and HG Viehe, Angew., Chem., International Edition 3, (1964)] or a ketenimine reactant [see CL. Stevens and ME Monk, J. Amer. Chem. Soc. 80, 4065 (1958) or an isoxazolium reactant [see RB Woodward, RA Olofson and H. Mayer, J. Amer. Chem. Soc, 83, 1010 (196I)] Another equivalent of the acid chloride is a corresponding azolide, the is an amide of the corresponding acid whose amide ticks off a member of a quasi-aromatic five-membered ring with at least two nitrogen atoms, i.e. imidazole, pyrazole, the trizoles, benzimidazole, benzotriazole and their substituted derivatives. As an example of a general process for the preparation of a Azolids, N, N f -carbonyldiimidazole is reacted with a carboxylic acid in equimolar proportions at room temperature in tetrahydrofuran, chloroform, dimethylformamide or a similar inert solvent to give the carboxylic acid imidazolide in practically quantitative yield with the release of carbon dioxide and one mole of imidazole , Imidazole, precipitates and can be separated and the imidazolide can be isolated, but this is not essential. These reactions are well known (see U.S. Patents 3,079,314, 3,117,126 and 3,129,224 and British Patents 932,644, 957,570 and 959,054).
Die Verbindung IVa, l-[L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybutyryl]-tobramycin, besitzt eine ausgezeichnete antibakterielle Wirkung. Nachstehend werden anhand einer Tabelle die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) von Tobramycin und der Verbindung IVa (BB-K36) gegenüber einer Anzahl gram-ipositiver und gramnnegativer Bakterien, wie sie durch das Steersagar-Verdünnungsverfahren erhalten werden, veranschaulicht (Tabelle I). Ein Agarnährmedium wurde bei der Untersuchung der Tabelle I verwendet.The compound IVa, l- [L - (-) - Y-amino-a-hydroxybutyryl] -tobramycin, has an excellent antibacterial effect. The following table shows the minimum Inhibitory concentrations (MIC) of tobramycin and compound IVa (BB-K36) versus a number of gram-i positive and Gramn-negative bacteria as produced by the Steersagar dilution method (Table I). An agar medium was used in the study of Table I is used.
- 13 3 09R38/12S1 - 13 3 09R38 / 12S1
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
fMIC rag./mlI.
fMIC rag./ml
Bezeichng.'Internal'
Designation
gegen *Resistant
against *
MTobra
M.
!-■II
! - ■
IlI 1
Il
1ti
1
D-IlK. pneumoniae
D-Il
! D15 ■P. aeruginosa
! D15 ■
30 9 83 8/125130 9 83 8/1251
M/12 441M / 12 441
/r ■ ■/ r ■ ■
; TABELLE I (MIC mg./ml.) (Fortsetzung); TABLE I (MIC mg./ml.) (Continued)
Tovtk·* » Tovtk · * »
Interne Resistent Organismus Bezeichng. ..,gegen * KM-B Internal Resistant Organism Designation . .., against * KM-B
P. aeruginosa
D15P. aeruginosa
D15
D113D113
A9923
A9930
AI5150A9923
A9930
AI5150
' A20479 . A20616 " A2O653 " ; A9843'A20479. A20616 "A2O653"; A9843
Pseudomonas sp A2O355Pseudomonas sp A2O355
t. A20358 t . A20358
A2O368A2O368
A20598A20598
A20600A20600
" A20603 A206l8 " ■' A20594 S. marcescens A20019 P.: vulgaris A943β"A20603 A20618" ■ 'A20594 S. marcescens A20019 P .: vulgaris A943β
A9526
" . A9699A9526
". A9699
KMKM
KM KM KMKM KM KM
GM GM GM KM, GMGM GM GM KM, GM
KM, GM KM, GM >100 KM, GM KM, GM> 100
2525th
6.3
506.3
50
1.5
>100
100
>100 1.5
> 100 100> 100
5050
■6.3
12.5 ■ 6.3
12.5
' 6.3
" 50
12.56.3
"50
12.5
>100> 100
>100
100
0.8·
0.2
0.4
0.8> 100
100
0.8 ·
0.2
0.4
0.8
1.6
1.6
0.2
1.6
1.6
3.1
3.1
1.6
1.6
0.8
1.6
12.51.6
1.6
0.2
1.6
1.6
3.1
3.1
1.6
1.6
0.8
1.6
12.5
. 1.6. 1.6
9.8
v 6.3
>509.8
v 6.3
> 50
3.1
1.63.1
1.6
0.2 0.2 0.40.2 0.2 0.4
BB-K36BB-K36
6.3 6.3 0.46.3 6.3 0.4
6.36.3
3.13.1
6.36.3
12.512.5
12.512.5
6.36.3
1.61.6
6.3 1006.3 100
12.512.5
6.3 100 '6.3 100 '
100100
12.5 3.1 0.4 0.4 1.612.5 3.1 0.4 0.4 1.6
ATCC 992Ο
π ATCC 992Ο
π
TITI
A9539
A9716A9539
A9716
0'.20'.2
'.0.2'.0.2
1.61.6
0.1
0.1
0.40.1
0.1
0.4
0.8 0.8 3.10.8 0.8 3.1
ORIGfNAt INSPECTEDORIGfNAt INSPECTED
M/12 441M / 12 441
jί
j
MTobra
M.
I I.
I.
. _ gegen *Resistant
. _ against *
I J
I.
Organismus BezeichngInternal
Organism designation
P1
P.
I
iB.
I.
i
PCI-219. subtilis
PCI-219
Μ/12 441 rT Μ / 12 441 rT
Die Verbindlangen Ι¥ sind als antibakterielle Mittel, Nährzusätze zu Tierfutter, therapeutische Mittel bei Geflügel und Tieren, einschließlich dem Menschen, wertvoll und sind von besonderem ¥ert bei der Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch gram-ipositive und gram-megative Bakterien hervorgerufen werden.The connecting lengths Ι ¥ are used as antibacterial agents, nutritional additives to animal feed, therapeutic agents in poultry and animals including humans of particular ¥ ert in the treatment of infectious diseases caused by gram-ipositive and gram-megative bacteria be evoked.
Die Verbindungen IV sind bei oraler Verabreichung als eine zusätzliche Behandlung für yoroperative Sterilisierung des Darms wertvoll. Sowohl aerobe als auch anearobe Flora, die auf diese Medikamente anspricht, wird im Dickdarm reduziert. Zusammen mit entsprechender mechanischer Reinigung sind sie bei der Vorbereitung von Dickdarmoperationen wertvoll. . -The compounds IV are, when administered orally, as an additional treatment for yoroperative sterilization of the Guts valuable. Both aerobic and anaerobic flora responsive to these drugs are reduced in the colon. Together with appropriate mechanical cleaning, they are valuable in the preparation of colon operations. . -
Die Verbindungen IV sind bei:der Behandlung systemischer bakterieller Infektionen wirksam, wenn sie parenteral in einer Dosis im Bereich von ungefähr 250 mg bis ungefähr 3000 mg täglich in unterteilten Dosen drei- bis viermal täglich verabreicht werden. Allgemein'sind die Verbindungen wirksam, wenn sie in einer Dosis von ungefähr 5,0 bis 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden verabreicht werden.Compounds IV are effective in: the treatment of systemic bacterial infections when administered parenterally in a dose ranging from about 250 mg to about 3000 mg daily in divided doses three to four times daily. In general, the compounds are effective when administered at a dose of about 5.0 to 7.5 mg / kg body weight every 12 hours.
Die Verbindungen der Formel IV und deren Salze bilden bei Isolierung aus wässrigen Lösungsmitteln Mono- und Polyhydrate bilden. Folglich fallen auch die so hergestellten Hydrate in den Bereich der Erfindung.The compounds of the formula IV and their salts form mono- and when isolated from aqueous solvents Form polyhydrates. Consequently, the hydrates produced in this way also fall within the scope of the invention.
- 17 303R3R/ Λ.2-5-1- 17 303R3R / Λ.2-5-1
ORiGiNAIlNSPECTEPORiGiNAIlNSPECTEP
M/12 441 /?M / 12 441 /?
Beispiel 1example 1
Herstellung von L-(-)-Y-Benzyloxycarbonyl-amino-ahydroxybuttersäure (VIa ) Production of L - (-) - Y-benzyloxycarbonyl-amino-a hydroxybutyric acid (VIa)
!,_.(-)-Y-Amino-a-hydroxybuttersäure (7,4 g, 0,062 Mol) wird einer Lösung von 5,2 g (0,13 Mol) Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser zugesetzt. Der gerührten Lösung werden tropfenweiBe bei 0-50C während einer Zeitspanne von 0,5 Stunden ll,7a-g (0,068 Mol) Carbobenzoxychlorid zugesetzt und das Gemisch wird eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt.. Das'Reaktionsgemisch wird mit 50 ml· Äther gewaschen, mit' verdünnter Chlorwasser stoff säure auf einen pH-Wert von 2 .·" eingestellt und' mit vier mal 80 ml-Teilen Äther, extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden kombiniert, mit einer gerin.-gen Menge gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen-, -mit wasserfreiem-Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum verdampft und der erhaltene Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei man 11,6 g (74 %), farblose Plättchen erhält, Schmelzpunkt 78,5-79,5°C, [a]D-4,5° (c=2, CH^OH). Infrarotspektrum (IR) [KBr]: γο=ο 1740, l690cm~ Nuklearmagnetische Resonanz (NMR) (Aceton-dg) (in ppm aus .TMS) 2,0 (2H, m), 3,29 (2H, d-d, J=6,7 und 12 Hz), 4,16. (IH, d-d, J=4,5 und 8 Hz), 4,99 (2H,s), 6,2 (2H, breit), 7,21 (5H,s). Das Produkt ist die Verbindung. VIa.!, _. (-) - Y-amino-a-hydroxybutyric acid (7.4 g, 0.062 mol) is added to a solution of 5.2 g (0.13 mol) sodium hydroxide in 50 ml of water. To the stirred solution are tropfenweiBe ll at 0-5 0 C for a period of 0.5 hour, 7a-g (0.068 mole) carbobenzoxy chloride was added and the mixture is stirred for an hour at the same temperature .. is Das'Reaktionsgemisch 50 ml · ether washed, adjusted to a pH value of 2. · "with dilute hydrochloric acid and extracted with four times 80 ml parts of ether. The ethereal extracts are combined with a small amount of saturated sodium chloride solution washed, dried with anhydrous sodium sulfate and filtered, the filtrate is evaporated in vacuo and the residue obtained is crystallized from benzene, giving 11.6 g (74 %) of colorless platelets, melting point 78.5-79.5 ° C, [a] D -4.5 ° (c = 2, CH ^ OH). Infrared spectrum (IR) [KBr]: γ ο = ο 1740.1690cm ~ Nuclear Magnetic Resonance (NMR) (acetone-dg) (in ppm from .TMS) 2.0 (2H, m), 3.29 (2H, dd, J = 6.7 and 12 Hz), 4.16. (IH, dd, J = 4.5 and 8 Hz), 4.99 (2H, s), 6.2 (2H, broad), 7.21 ( 5H, s). The product is the connection. Via.
Analyse für C12H15NO5 : ·.Analysis for C 12 H 15 NO 5 : ·.
C H . N. \ ■ ' berechnet : 56,91 5,97 5,53 % 'CH. N. \ ■ ' calculated: 56.91 5.97 5.53 % '
gefunden : 56,66 5,97 5,47 %. . ..found: 56.66 5.97 5.47 %. . ..
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309838/125130983 8/1251
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
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Beispiel 2 M / 12 441
Example 2
N-Hydroxysuccinimidester von L-(-)-Y-benzyloxycarbonylamino-ct-hydroxybuttersäure (VIIa) N-hydroxysuccinimide ester of L - (-) - Y-benzyloxycarbonyl amino-ct-hydroxybutyric acid (VIIa)
Eine Lösung von 10,6 g (0,042 Mol) der Verbindung VIa und 4,8 g (0,042 Mol) N-Hydroxysuceinimid1 in 200 ml Äthylacetat wird auf O0C gekühlt und sodann werden 8,6 g (0,042 Mol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht in einen Kühlschrank gestellt. Der abgetrennte Dicyclohexylharnstoff wird abgefiltert und das Filtrat auf ungefähr 50 ml bei- verringertem Druck konzentriert, wobei man farblose Kristalle der Verbindung VIIa erhält, die durch Filtrieren gesammelt werden.,. 6,4 g, Schmelzpunkt 121-122,5°C. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der kristalline Rückstand mit 20 ml eines Benzoln-rHexangemisches gewaschen und ergibt eine weitere Menge der Verbindung VIIa. Die Gesamtausbeute beträgt 1,34 g (92 %). Ca]1J 1,5° (c=2, CHCl3) IR(KBr)^ c=o 1810, 1755, j 1740, 1680 cm"1. NMR (Aceton-dg)<T (in'ppm aus TMS) 2,0 j (2H,m), 2,83 (4H,s), 3,37 (2H,d-d, J=6,5 und 12,5 Hz),A solution of 10.6 g (0.042 mol) of the compound VIa and 4.8 g (0.042 mol) of N-hydroxysuceinimide 1 in 200 ml of ethyl acetate is cooled to 0 ° C. and then 8.6 g (0.042 mol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide added. The mixture is placed in a refrigerator overnight. The separated dicyclohexylurea is filtered off and the filtrate is concentrated to approximately 50 ml under reduced pressure, whereby colorless crystals of the compound VIIa are obtained, which are collected by filtration.,. 6.4 g, melting point 121-122.5 ° C. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the crystalline residue is washed with 20 ml of a benzene-hexane mixture and gives a further amount of the compound VIIa. The overall yield is 1.34 g (92 %). Ca] 1 J 1.5 ° (c = 2, CHCl 3 ) IR (KBr) ^ c = o 1810, 1755, j 1740, 1680 cm " 1. NMR (acetone-dg) <T (in'ppm from TMS ) 2.0 j (2H, m), 2.83 (4H, s), 3.37 (2H, dd, J = 6.5 and 12.5 Hz),
4,56 (lH,m), 4,99 (2H,s), 6,3 (2H, breit), 7,23 (5H,s). ·4.56 (1H, m), 4.99 (2H, s), 6.3 (2H, broad), 7.23 (5H, s). ·
1. G.W. Anderson et al., J. Am. Chem. Soc, 86, 1839 (1964)1. G.W. Anderson et al., J. Am. Chem. Soc, 86, 1839 (1964)
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ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
M/12 441 * ■ "■-■.■ . fM / 12 441 * ■ "■ - ■. ■. F
B e is ρ i e 1 3 · ..v* ' , j B e is ρ ie 1 3 · .. v * ', j
Herstellung von 6'-N-BenzyloxyGarbonvltobramycin (II) ^ \ V Preparation of 6'-N-BenzyloxyGarbonvltobramycin (II) ^ \ V
Zu einer, gerührten Lösung von "250 mg (0,53^mMoI) Tobramycin . ] in 13 ml Wasser und 13 ml Tetrahydrofuran-(THF) werden■ 135 ag J (0,35 mMpl) N-Benzyloxycarbonyloxysucciniffiid bei-10°G züger setzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur umgerührt und bei verringertem Druck "verdampft^ um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Um-die unlöslichen Bestandteile zu entfernen, wird die entstehende wässrige" Lösung filtriert und das Eiltrat wird anschließend in eine Kolonne CG-50 (NH^-Typ, .10 ml Fassungsvermögen) eingebracht. Die Kolonne wird mit 50 ml Wasser gewaschen'und mit 0,1 η Ammoniak eluiert. ■ Das Eluat wird in 10.ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen Nr. 7 bis 40 werden.kombiniert, bei verringertem Druck verdampft und gefriergetrocknet, wobei man 228 mg (72 %) rohes 6'-N-Benzyloxycarbony!tobramycin erhält, das kein Tobramycin selbst enthält. Schmelzpunkt 155-560C (unter Zersetzung). IRYC~Ö 1700 6m*"1. Das Produkt wird für die nächste Reaktionsstufe ohne weitere Reinigung verwendet.To a stirred solution of "250 mg (0.53 ^ mmol) of tobramycin.] In 13 ml of water and 13 ml of tetrahydrofuran (THF) are added 135 μg I (0.35 mmol) of N-benzyloxycarbonyloxysuccinide at -10 ° G The reaction mixture is stirred overnight at room temperature and evaporated under reduced pressure in order to remove the organic solvent. In order to remove the insoluble constituents, the resulting aqueous "solution" is filtered and the filtrate is then introduced into a column CG-50 (NH ^ type, 10 ml capacity). The column is washed with 50 ml of water and with 0.1 η ammonia eluted. ■ The eluate is collected in 10 ml fractions. Fractions No. 7 to 40 are combined, evaporated under reduced pressure and freeze-dried, whereby 228 mg (72 %) of crude 6'-N -Benzyloxycarbony! Tobramycin, which does not contain any tobramycin itself. Melting point 155-56 0 C (with decomposition). IR YC ~ Ö 1700 6m * " 1 . The product is used for the next reaction step without further purification.
Analyse fürAnalysis for
30 9.8 38/ 12S.1 30 9.8 38 / 12S.1
ORIGINAL 5NSPECTEDORIGINAL 5NSPECTED
"■I ' ο '"■ I 'ο'
Μ/12 441
Beispiel 4 Μ / 12 441
Example 4
Herstellung von l~[L-(-)-Y-Benzyloxycarbonylamino-ahYdroxybtttyryl] -6' -earbobenzoxytobramycin (IHa) - Production of l ~ [L - (-) - Y-Benzyloxycarbonylamino-a hYdroxybtttyryl] -6 '-earbobenzoxytobramycin (IHa) -
β'-N-Benzyloxycarbonyltobramycin (200 mg, 0,33 HMol) wird in 10 ml Wasser Und 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf 10°C abgekühlt und 117 ing (0,33 mMol) N-Hydroxysuccinimidester von L-(-)-Y-Benzyloxycarbonylamino-ahydroxybuttersäure werden zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur umgerührt und ergibt nach Verdampfung des Lösungsmittels das in der Überschrift des Beispiels angegebene Produkt als einen rohen Feststoff.β'-N-Benzyloxycarbonyltobramycin (200 mg, 0.33 HMol) will dissolved in 10 ml of water and 10 ml of tetrahydrofuran. The solution is cooled to 10 ° C and 117 ing (0.33 mmol) of N-hydroxysuccinimide ester of L - (-) - Y-benzyloxycarbonylamino-ahydroxybutyric acid are added. The mixture is stirred overnight at room temperature and gives after evaporation of the solvent gives the product given in the heading of the example as a crude solid.
Bei spiel Example
Herstellung von l-[L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybutyryl]-tobramycin (IYa, BB-K36) Production of l- [L - (-) - Y-amino-a-hydroxybutyryl] - tobramycin (IYa, BB-K36)
Das rohe Produkt IHa des Beispiels 4 wird in 20 ml 1:1 Wasser-Tetrahydrofuran gelöst und anschließend bei atmosphärischem Druck in Gegenwart von 60 mg 10 %-igem Palladium auf Aktivkohle über Nacht bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktipnsgemisch wird filtriert und bei verringertem Druck verdampft, um das organische Lösungsmittel zu entfernen.The crude product IHa of Example 4 is dissolved in 20 ml of 1: 1 water-tetrahydrofuran and then at atmospheric Pressure hydrogenated in the presence of 60 mg of 10% palladium on activated charcoal overnight at room temperature. That The reaction mixture is filtered and evaporated under reduced pressure to remove the organic solvent.
Die entstehende wässrige Lösung wird in einer Kolonne CG-50 (NH^+, 9 ml) absorbiert. Die Kolonne wird mit 30 ml Wasser gewaschen und anschließend mit 520 ml 0,1 η Ammoniak, 500 ml 0,2 n- Ammoniak und 720 ml 0,5 η Ammoniak eluiert.' Das Eluat wird in 10 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 89 bis 102, die einenbioaktiven Fleck bei Rf 0,4 durch Dünnschichtchromatographie auf System S-IlO (Silicagelpl'atte, CH3Cl-CH3OH- 28 % NH4OH-H2O, 1:4:2:1) zeigen, werden kombiniert, bei verringertem Druck konzentriert, gefrierge-The resulting aqueous solution is absorbed in a column CG-50 (NH ^ + , 9 ml). The column is washed with 30 ml of water and then eluted with 520 ml of 0.1 n ammonia, 500 ml of 0.2 n ammonia and 720 ml of 0.5 n ammonia. The eluate is collected in 10 ml fractions. Fractions 89 to 102, which show a bioactive spot at Rf 0.4 by thin layer chromatography on system S-IIO (silica gel plate, CH 3 Cl-CH 3 OH- 28 % NH 4 OH-H 2 O, 1: 4: 2: 1) show, are combined, concentrated at reduced pressure, freeze-
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: 3 a-/4- 2-5-3 - 21 -
: 3 a- / 4- 2-5-3
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
M/12 441 &M / 12 441 &
trocknet und ergeben 19 mg BB-K35 , Schmelzpunkt 219-2230C (unter Zersetzung), Yc=o 1750 cm.dried and yield 19 mg BB-K35, mp 219-223 0 C (with decomposition), Y c = o 1750 cm.
Die Fraktionen 105 bis 111 werden kombiniert, bei verringertem! Druck verdampft, gefriergetrocknet und ergeben 35 mg eines j Gemisches, das zwei bioaktive Flecken, bei Rf 0,23 (BB-K36) und 0,38 (BB-K35) durch Dünnschichtchromatographie zeigt. Das Gemisch wird in 2 ml Wasser gelöst und in einer Kolonne CG-50 (NH^+, 5 ml) absorbiert. Die Kolonne wird mit 175 ml 0,2 η Ammoniak und 400 ml 0,5 η Ammoniak . eluiert. Das Eluat wird in 5 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen Nr. 47 bis 55 werden kombiniert, bei verringertem Druck verdämpft und gefriergetrocknet und ergeben 6 mg (3%) BB-K36, Schmelzpunkt 205-60C (unter Zersetzung), Yc_o 1650 cm~ . Ein Gemisch von 20 mg BB-K35 und BB-K56. wird aus den Fraktionen 40 bis 46 gewonnen.The fractions 105 to 111 are combined, with a reduced! Pressure evaporates, freeze-dried to give 35 mg of a mixture which shows two bioactive spots, at Rf 0.23 (BB-K36) and 0.38 (BB-K35) by thin layer chromatography. The mixture is dissolved in 2 ml of water and absorbed in a column CG-50 (NH ^ + , 5 ml). The column is filled with 175 ml of 0.2 η ammonia and 400 ml of 0.5 η ammonia. eluted. The eluate is collected in 5 ml fractions. Fractions Nos. 47 to 55 are combined verdämpft under reduced pressure and freeze-dried to give 6 mg (3%) BB-K36, m.p. 205-6 0 C (with decomposition), Y c _ o 1650 cm ~. A mixture of 20 mg BB-K35 and BB-K56. is obtained from fractions 40 to 46.
Die Fraktionen 126 bis 131 der ursprünglichen Kolonne werden kombiniert, bei verringertem Druck verdampft, gefriergetrocknet und ergeben 7 mg (4%) BB-K37 , das einen Fleck bei 0,13 durch Dünnschichtchromatographie (S-IlO, Ninhydrin und Bioautograph) zeigt. Schmelzpunkt 209-100C (unter Zersetzung) Yc=0 1650 cm"1. . . 'Fractions 126-131 from the original column are combined, evaporated under reduced pressure, freeze-dried to give 7 mg (4%) BB-K37 which shows a spot at 0.13 by thin layer chromatography (S-110, ninhydrin and bioautograph). Melting point 209-10 0 C (with decomposition) Y c = 0 1650 cm " 1 ... '
BB-K35 wird für 2f-[L-(-)-y-Amino-a-hydroxybutyryl]-tobramycin gehalten.BB-K35 is mistaken for 2 f - [L - (-) - γ-amino-α-hydroxybutyryl] -tobramycin.
ν BB-K37 wird ·. für 1,2J-1,3- oder 1,6*-"Dl[L-C-)-γ-Amino-ahydroxybutyryl]-tobramycin gehalten.ν BB-K37 becomes ·. held for 1,2J-1,3- or 1,6 * - "Dl [LC -) - γ-amino-a hydroxybutyryl] -tobramycin.
ORIGSMAL INSPECTEDORIGSMAL INSPECTED
O'' ι ι ' ν /. i O '' ι ι 'ν /. i
M/12 441 iS jM / 12 441 iS j
Beispiel 6Example 6
N-Hydroxysuccinimid (23 g, 0,2 Mol) wird in einer Lösung von 9 g (0,22 Mol) Natriumhydrpxyd in 200 ml Wasser gelöst. Der gerührten Lösung werden tropfenweise 34 g (0,2 Mol) Carbobenzöxychlorid unter Wasserkühlung zugesetzt und anschliessend wird das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, um das Carbobenzoxyderivat abzutrennen, das durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet wird. Ausbeute 41,1 g (82 %). N-hydroxysuccinimide (23 g, 0.2 mol) is dissolved in a solution of 9 g (0.22 mol) of sodium hydroxide in 200 ml of water. To the stirred solution, 34 g (0.2 mol) of carbobenzoxy chloride are added dropwise with water cooling, and then the mixture is stirred at room temperature overnight to separate the carbobenzoxy derivative, which is collected by filtration, washed with water and air-dried. Yield 41.1g (82 %).
Umkristallisierung aus Benzol-n-Hexan (10:1) ergibt farblose Prismen, die bei 78-79°C schmelzen.Recrystallization from benzene-n-hexane (10: 1) gives colorless Prisms that melt at 78-79 ° C.
Herstellung von L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybuttersaure aus Ambutyrosin A oder B oder Gemischen davon Production of L - (-) - Y-amino-a-hydroxybutyric acid from ambutyrosine A or B or mixtures thereof
Ambutyrosin A (5,0 g) (US-Patentschrift 3 541 078, ausgegeben am 17. November 1970) wird mit 160 ml 0,5 n-Natriumhydroxyd eine Stunde lang unter Rückfluß gehalten. Das Hydrolysat wird mit 6n HCl neutralisiert und in einer Kolonne . CG-50 (NH^+ Typ) Chromatograph!ert. Die gewünschte L-(-)-γ-Amino-a-hydroxybuttersäure wird abgetrennt, indem man die Kolonne mit Wasser entwickelt und das Wasser durch Gefriertrocknen entfernt. Man erhält die L-(-)-y-Amino-ahydroxybuttersäure als einen kristallinen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 212,5-214,50C. (Spalte 2, Zeilen 31,28 der US-Patentschrift 3 541 078).Ambutyrosin A (5.0 g) (U.S. Patent 3,541,078, issued November 17, 1970) is refluxed with 160 ml of 0.5N sodium hydroxide for one hour. The hydrolyzate is neutralized with 6N HCl and placed in a column. CG-50 (NH ^ + T yp) Chromatograph! Ert. The desired L - (-) - γ-amino-α-hydroxybutyric acid is separated off by developing the column with water and removing the water by freeze-drying. To give the L - (-) - y-amino-ahydroxybuttersäure as a crystalline solid having a melting point of 212.5 to 214.5 0 C (column 2, lines 31,28 of US Patent 3,541,078).
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OFHGlNAL INSPECTEDOFHGlNAL INSPECTED
Z311524Z311524
M/12 441 Qf '■ ■ - . M / 12 441 Qf '■ ■ -.
Beispiel 8Example 8
Herstellung von L-(-)-Y~Amino-a-hydroxybuttersäure aus DL-q-Hydroxy-γ-phtalimidobüttersäure Production of L - (-) - Y ~ amino-a-hydroxybutyric acid from DL-q-hydroxy-γ-phthalimido butyric acid
A. Dehydroabietylaiiimonium-L-a-hydroxy-γ- . phtalimidobutyrat: A. Dehydroabietylaiiimonium-La-hydroxy-γ-. phthalimidobutyrate:
Zu einer Lösung von 25 g (0,1 Mol) a-Hydroxy-Y-phtalimidobutter· säure1 in 200 ml Äthanol wird eine Lösung von 29 g (0,1 Mol) Dehydrobietylamin in 130 ml Äthanol zugesetzt. Die Lösung wird eine Minute lang kräftig geschüttelt und fünf Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen, währenddessen sich feine Nadeln auskristallisieren. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit 50 ml Äthanol gewaschen, luftgetrocknet und ergeben 30,1 g (56 %) eines Diastereomeis des Dehydroabietylaminsalzes. Schmelzpunkt 93-94°C [a]D + 15° (C. 2,5, MeOH). Umkristall!sierung aus 300 ml Äthanol ergibt 23,2 g (43 %) des reinen Produktes. Schmelzpunkt 94-950C. [α]24 +10,8° (C.2,4 MeOH). Weitere Umkristallisierung ändert den Schmelzpunkt und die spezifische Drehung nicht.A solution of 29 g (0.1 mol) of dehydrobietylamine in 130 ml of ethanol is added to a solution of 25 g (0.1 mol) of a-hydroxy-Y-phthalimidobutyric acid 1 in 200 ml of ethanol. The solution is shaken vigorously for one minute and left to stand for five hours at room temperature, during which time fine needles crystallize out. The crystals are collected by filtration, washed with 50 ml of ethanol, air-dried and give 30.1 g (56 %) of a diastereoisomer of the dehydroabietylamine salt. Melting point 93-94 ° C [a] D + 15 ° (C. 2.5, MeOH). Recrystallization from 300 ml of ethanol gives 23.2 g (43 %) of the pure product. Melting point 94-95 0 C. [α] 24 + 10.8 ° (C.2,4 MeOH). Further recrystallization does not change the melting point or the specific rotation.
1. Y. Saito et al., Tetrahedron Letters, 1970, 4863.1. Y. Saito et al., Tetrahedron Letters, 1970 , 4863.
B. L-(-)-Y-Amino-q-hydroxybuttersäure:B. L - (-) - Y-amino-q-hydroxybutyric acid :
Zu einer Lösung von 1,5 g (0,014 Mol) Natriumcarbonat inTo a solution of 1.5 g (0.014 mol) of sodium carbonate in
40 ml Wasser werden 5,3 g (0,01 Mol) Dehydroabietylammonium- j40 ml of water are 5.3 g (0.01 mol) of dehydroabietylammonium j
— ζ*+ *· - ζ * + * ·
. ' ORIGINAL SMSPEGTED. 'ORIGINAL SMSPEGTED
Μ/12 441 -Μ / 12 441 -
! L-a-hydroxy-Y-phthalimidobutyrat und 6θ ml Äther zugesetzt. j Das Gemisch wird kräftig geschüttelt, bis sich der gesamte Feststoff aufgelöst hat. Die Ätherschicht' wird abgetrennt und die wässrige Lösung zweimal mit 30 ml-Teilen Äther gewaschen und auf 15 ml bei verringertem Druck verdampft. Dem Konzentrat werden 10 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und das Gemisch wird zwei Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird die abgetrennte Phthalsäure durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird bei verringertem Druck verdampft und der Rückstand in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung zur Trockne verdampft. Dieser Vorgang wird zweimal wiederholt, um den Überschuß an Chlorwasserstoffsäure zu entfernen. Der zurückbleibende Sirup wird in 10 ml Wasser gelöst und filtriert, um eine geringe Menge unlöslicher Phthal.· säure zu entfernen. Das Filtrat wird in einer Kolonne IR-120 (H+, 1 cm χ 35 cm) adsorbiert und die Kolonne wird mit 300 ml Wasser gewaschen und mit 1 η Ammoniumhydröxydlösung eluiert.. Das Eluat wird in 15 ml-Fraktionen gesammelt. Die Ninhydrin-ßositiven Fraktionen 10 bis 16 werden kombiniert und bei verringertem Druck verdampft, wobei man einen allmählich kristallisierenden Sirup erhält. Die Kristalle werden mit Äthanol verrieben, gefiltert, in einem Vakuum-' Exsikkator getrocknet und ergeben 0,78 g (66 %)^ L-(-)-y-Amino-a-hydroxybuttersäure. Schmelzpunkt 206-207°C, [α]{^-29ο (C, 2,5, H2O). Das IR-Spektrum ist mit einer aus Ambutyrosin erhaltenen authentischen Probe identisch.! La-hydroxy-Y-phthalimidobutyrate and 6θ ml of ether were added. j The mixture is shaken vigorously until all of the solid has dissolved. The ether layer is separated off and the aqueous solution is washed twice with 30 ml parts of ether and evaporated to 15 ml under reduced pressure. 10 ml of concentrated hydrochloric acid are added to the concentrate and the mixture is refluxed for two hours. After cooling, the separated phthalic acid is removed by filtration. The filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is dissolved in 10 ml of water and the solution is evaporated to dryness. This process is repeated twice to remove the excess hydrochloric acid. The remaining syrup is dissolved in 10 ml of water and filtered to remove a small amount of insoluble phthalic acid. The filtrate is adsorbed in a column IR-120 (H + , 1 cm χ 35 cm) and the column is washed with 300 ml of water and eluted with 1 η ammonium hydroxide solution. The eluate is collected in 15 ml fractions. The ninhydrin-positive fractions 10 to 16 are combined and evaporated under reduced pressure to give a gradually crystallizing syrup. The crystals are triturated with ethanol, filtered, dried in a vacuum desiccator and give 0.78 g (66 %) ^ L - (-) - γ-amino-α-hydroxybutyric acid. Melting point 206-207 ° C, [α] {^ - 29 ο (C, 2.5, H 2 O). The IR spectrum is identical to an authentic sample obtained from ambutyrosine.
Herstellung des Monosulfats von l-[L-(-)-y-amino-a-Preparation of the monosulfate of l- [L - (-) - y-amino-a-
hydroxvbutyryl]-tobramycin hydroxv butyryl] tobramycin
— d ' **—·*—■* ■* ~ ———- d '** - · * - ■ * ■ * ~ ———
Ein Mol l-[L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybutyryl]-tobramycin wird in 1 bis 3 Liter Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert,One mole of l- [L - (-) - Y-amino-α-hydroxybutyryl] -tobramycin will dissolved in 1 to 3 liters of water. The solution is filtered,
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-4-2-5-1 -4-2-5-1
M/12 441M / 12 441
um ungelöste Feststoffe zu entfernen. Der gekühlten und gerührten Lösung wird ein Mol in 500 ml Wasser gelöste Schwefel-j säure zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt, worauf ihm kaltes Äthanol zugesetzt wird, bis Ausfällung eintritt. Die Feststoffe werden durch Filtrieren gesammelt und werden als das gewünschte Mono sulfatsalz bestimmt.to remove undissolved solids. One mole of sulfur-j dissolved in 500 ml of water is added to the cooled and stirred solution acid added. The mixture is stirred for 30 minutes after which cold ethanol is added until precipitation entry. The solids are collected by filtration and are determined to be the desired monosulfate salt.
Beispiel 10 , Example 10 ,
Herstellung des Disulfats von l-[L-(-)-Y-Amino-ahydroxybutyryl]-tobramycin Preparation of the disulfate of l- [L - (-) - Y-amino-a hydroxybutyryl] -tobramycin
Ein Mol l-[L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybutyryl]-tobramycin wird in 1 bis 3 Liter Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert-, um ungelöste Feststoffe zu entfernen. Der gekühlten und gerührten Lösung werden 2 Mol in 500 ml Wasser gelöste Schwefelsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt, worauf ihm kaltes Äthanol zugesetzt wird, bis Ausfällung eintritt. Die Feststoffe werden durch'Filtrieren gesammelt und als das gewünschte Disulfatsalz bestimmt..One mole of l- [L - (-) - Y-amino-α-hydroxybutyryl] -tobramycin will dissolved in 1 to 3 liters of water. The solution is filtered to remove undissolved solids. The chilled and stirred 2 mol of sulfuric acid dissolved in 500 ml of water are added to the solution. The mixture is stirred for 30 minutes, whereupon cold ethanol is added until precipitation occurs. The solids are collected by filtering and determined as the desired disulfate salt ..
Herstellung von L-ß-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxypropionsäure (VIb) _^ - Production of L-ß-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxypropionic acid (VIb) _ ^ -
L-ß-Amino-a-hydroxypropionsäure (8,2 g, 0,078 Mol) wird.in ■ einer Lösung von 6,56 g .(0,0ί64 Mol) Natriumhydroxyd und 60 ml Wasser gelöst. Der gerührten Lösung werden tropfen-,: weise 14,7 g (0,086 Mol) Carbobenzoxychlorid unter .50C zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit 60 ml Äther gewaschen und mit verdünnter HCl.auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Der Niederschlag wird durchL-ß-amino-α-hydroxypropionic acid (8.2 g, 0.078 mol) is dissolved in ■ a solution of 6.56 g. (0.0ί64 mol) sodium hydroxide and 60 ml of water. To the stirred solution are added drop by drop example ,: 14.7 g (0.086 mole) carbobenzoxy chloride was added under .5 0 C. The mixture is stirred for one hour at room temperature, washed with 60 ml of ether and adjusted to a pH of 2 with dilute HCl. The precipitate is through
- 26 . , ^-4-2-5-4 1 ORSGlNAi -- 26th , ^ -4-2-5-4 1 ORSGlNAi -
! M/12 441! M / 12 441
Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und ergibt 9,65 g (52 %) der Verbindung VIb. Das Filtrat ■wird mit fünf 100 ml-Teilen Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne verdampft und ergibt weitere 2,0 g (11 %) der Verbindung VIb. Eine Gesamtmenge von 11,65 g der Verbindung VIb wird aus 500 ml Benzol-Äthylacetat (4:1) kristallisiert und ergibt 9,36 g (50 %) reine Verbindung VIb, Schmelzpunkt 128,5-129,5°C. Infrarotspektrum (IR) (KBr) :Filtration collected, washed with water, air dried to give 9.65 g (52 %) of compound VIb. The filtrate ■ is extracted with five 100 ml parts of ether. The ethereal solution is washed with water, dried over sodium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and gives a further 2.0 g (11 %) of the compound VIb. A total of 11.65 g of compound VIb is crystallized from 500 ml of benzene-ethyl acetate (4: 1) and gives 9.36 g (50 %) of pure compound VIb, melting point 128.5-129.5 ° C. Infrared spectrum (IR) (KBr):
"1 [a]^5° +29°" 1 [a] ^ 5 ° + 29 °
YG=0 1745, 1690 cm"1. [a]^5° +2,9° (c 5,0, MeOH). Nuklearmagnetische Resonanzspektren [NMR (DMSO-dg)]:σ(in ppm) 3,05-3,45 (2H, m, CH2N), 4,05 (IH, d-d, -0-CH-CO-), 5,03 (2H, s, CH2Ar) 7,18 (IH, breit, NH), 7,36 (5H, s, Ring H).Y G = 0.1745, 1690 cm " 1. [a] ^ 5 ° + 2.9 ° (c 5.0, MeOH). Nuclear magnetic resonance spectra [NMR (DMSO-dg)]: σ (in ppm) 3.05 -3.45 (2H, m, CH 2 N), 4.05 (IH, dd, -0-CH-CO-), 5.03 (2H, s, CH 2 Ar) 7.18 (IH, broad , NH), 7.36 (5H, s, ring H).
Analyse fürAnalysis for
! C H1N,! CH 1 N,
! berechnet: 55,23 5,48 5,86! calculated: 55.23 5.48 5.86
gefunden : 55,34 5,49 5,87 %. ; *K. Freudenberg, Ber.,.47, 2027 (1914).found: 55.34 5.49 5.87%. ; * K. Freudenberg, Ber.,. 47, 2027 (1914).
t ,t,
! Beispiel 12 ! Example 12
I N-Hydroxysuccinimidester von L-ß-Benzyloxycarbonyl- ; amino-a-hydroxypropionsäure (VIIb) I N-hydroxysuccinimide ester of L-ß-benzyloxycarbonyl-; amino-a-hydroxypropionic acid (VIIb)
j Einer gekühlten und gerührten Lösung von 478 mg (2 mMol) [ der Verbindung VIb und 230 mg (2 mMol) N-Hydroxysuccinimid = in 10 ml Tetrahydrofuran werden 412 mg (2 mMol) Dicyclo-I hexylcarbodiimid zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde j lang bei 0-50C und dann zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert, um den N,N1-Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Das die Verbindung VIIbj To a cooled and stirred solution of 478 mg (2 mmol) of [the compound VIb and 230 mg (2 mmol) of N-hydroxysuccinimide in 10 ml tetrahydrofuran = 412 mg (2 mmol) of dicyclo-I hexylcarbodiimid added. The mixture is one hour j at 0-5 0 C and then stirred for two hours at room temperature and then filtered to give the N, N 1 -Dicyclohexylharnstoff to remove. That the compound VIIb
j - 27 -j - 27 -
L -3-2-5-3 ■ L -3-2-5-3 ■
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
M/12 441 $& M / 12 $ 441 &
enthaltende Filtrat wird ohne Isolierung für die nächste Reaktion verwendet.containing filtrate is left without isolation for the next Reaction used.
Beispiel 13 ' ' Example 13 ''
Herstellung von l-[L-(-)-ß-Amino-a-hydroxypropionyll·- tobramycin (IVb) . " Production of l- [L - (-) - ß-amino-a-hydroxypropionyl · tobramycin (IVb) . "
A. Man ersetzt im Verfahren des Beispiels 4 den N-Hydroxysuccinimidester von L- (-)-γ-BenzylOxycarbonylamino-ahydroxybuttersäure VIIa durch eine äquimolare Menge N-Hydroxysuccinimidester von L-(-)-ß-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxypropionsäure VIIb und erhält l-[L-(-)-ß-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxypropionyl]-6' -carbobenzoxytobramycin (IHb).A. The procedure of Example 4 is substituted for the N-hydroxysuccinimide ester of L- (-) - γ-benzyl-oxycarbonylamino-ahydroxybutyric acid VIIa by an equimolar amount of N-hydroxysuccinimide ester of L - (-) - ß-benzyloxycarbonylamino-a-hydroxypropionic acid VIIb and receives l- [L - (-) - ß-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxypropionyl] -6 ' -carbobenzoxytobramycin (IHb).
B. Man ersetzt im Verfahren des Beispiels 5 das darin verwendete rohe Produkt IHa durch eine äquimolare Menge der Verbindung IHb und erhält 1-[L-(-)-ß-Amino-a-hydroxypropionyl] -tobramycin (IVb). B. In the procedure of Example 5, the crude product IHa used therein is replaced by an equimolar amount of Compound IHb and gives 1- [L - (-) - ß-Amino-α-hydroxypropionyl] -tobramycin (IVb).
Herstellung von L-if-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxyvaleriansäure (VIc) ; ; - Preparation of L-if-benzyloxycarbonylamino-a-hydroxy valeric acid (VIc) ; ; -
Einer gerührten Lösung von 400 mg (3,0 mMol) L-J-Amino-ochydroxyvaleriansäure und 250 mg (6,5 mMol) Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser werden tropfenweise 580 mg (3,3 mMol) Carbobenzoxychlorid während einer Zeitspanne von 30 Minuten bei 0-50C zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei 5-15°C gerührt,, mit 25 ml Äther gewaschen, mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit drei 30 ml-Teilen Äther extrahiert. Die kombinierte ätherischeTo a stirred solution of 400 mg (3.0 mmol) of LJ-amino-ochydroxyvaleric acid and 250 mg (6.5 mmol) of sodium hydroxide in 25 ml of water are added 580 mg (3.3 mmol) of carbobenzoxychloride dropwise over a period of 30 minutes at 0 -5 0 C added. The mixture is stirred for one hour at 5-15 ° C., washed with 25 ml of ether, adjusted to pH 2 with hydrochloric acid and extracted with three 30 ml portions of ether. The combined essential
309838/1251309838/1251
, . ORIGiMALiNSPEGTED,. ORIGiMALiNSPEGTED
Μ/12 441 3ϋΜ / 12 441 3ϋ
Lösung wird mit 10 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung geschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum verdampft und ergibt Kristalle, die aus Benzol umkristallisiert eine Ausbeute von 631 mg (78 %) der Verbindung VIc ergeben, Schmelzpunkt 110-1110C, infrärotspektrum [IR (KBr)]: 3460, 3350, 1725, 1685, 1535, 1280, 730, 690 cm"1 J, Nuklearmagnetisches Resonanzspektrum [NMR' (Aceton-dg)] /(in ppm) l,70(4H, m) 4,14(2H, q, J=4,5Hz), 4,19(1H, m), 4,82(2H, s), 6,2(3H, breit), 7,25(5H, s). [ct]|5+ 1,6 (c 10, Methanol).Solution is washed with 10 ml of a saturated sodium chloride solution, shaken, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated in vacuo to give crystals, which recrystallized from benzene in a yield of 631 mg (78%) of compound VIc, m.p. 110-111 0 C, infrärotspektrum [IR (KBr)]: 3460, 3350, 1725, 1685, 1535, 1280, 730, 690 cm " 1 J, Nuclear Magnetic Resonance Spectrum [NMR '(acetone-dg)] / (in ppm) 1.70 (4H, m) 4 , 14 (2H, q, J = 4.5Hz), 4.19 (1H, m), 4.82 (2H, s), 6.2 (3H, broad), 7.25 (5H, s). [ct] | 5 + 1.6 ( c 10, methanol).
Analyse für' ^13%7ΝΟ5 ·Analysis for '^ 13% 7 ΝΟ 5
C H N berechnet: 58,42 6,41- · 5,24 *C, H, N calculated: 58.42 6.41-5.24 *
gefunden : 58,36 6,50 5,27 %. found: 58.36 6.50 5.27 %.
S. Ohshiro et al., Yakugaku Zasshi, 87, 1184 (1967).S. Ohshiro et al., Yakugaku Zasshi, 87, 1184 (1967).
B e i s ρ i e 1 15B e i s ρ i e 1 15
ί f ' ί f '
N-Hydroxysuccinimidester von L-e-Benzyloxycarbonylamino-a-N-hydroxysuccinimide ester of L-e-benzyloxycarbonylamino-a-
hydroxyvaleriansäure (VIIc) *"hydroxyvaleric acid (VIIc) * "
! Einer gerührten und gekühlten Lösung von 535 mg (2,0 mMol) ! der Verbindung VIc und 230 mg (2,0 mMol) N-Hydroxysuecinimid in 55 ml Äthylacetat werden 412 mg (2,0 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) zugesetzt. Das Gemisch wird drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, um den ausgefällten Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Das Piltrat wird im Vakuum verdampft und ergibt 780 mg (100 % eines viskosen Sirups (Verbindung VIIc). IR (klar) : YC=O 1810, 1785, 1725 cm"1.! A stirred and cooled solution of 535 mg (2.0 mmol)! 412 mg (2.0 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) are added to the compound VIc and 230 mg (2.0 mmol) of N-hydroxysuecinimide in 55 ml of ethyl acetate. The mixture is stirred for three hours at room temperature and filtered to remove the precipitated Ν, Ν'-dicyclohexylurea. The piltrate is evaporated in vacuo and yields 780 mg (100 % of a viscous syrup (compound VIIc). IR (clear): Y C = O 1810, 1785, 1725 cm " 1 .
..
j - 29 -j - 29 -
309B2S/1251309B2S / 1251
M/12 441 -30M / 12 441 -30
Beispiel 16Example 16
Herstellung von l-[L-(-)-ti--Amino-a-hydroxyvaleryl]-tobramycin (IVc) Production of l- [L - (-) - ti - amino-a-hydroxyvaleryl] - tobramycin (IVc)
A. Man ersetzt im Verfahren des Beispiels 4 den darin verwendeten N-Hydroxysuccinimidester von L-(-)-y-Benzyloxycarbonylamino-oc-hydroxybuttersäure VIIa durch eine äquimolare Menge N-Hydroxysuccinimidester von L-(-)-J-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxyvaleriansäure VIIc und erhält 1-[L-(-J-if-Benzyloxycarbonylamino-a-hydroxyvalerylj-ö'-carbobenzoxytobramycin (IIIc).A. In the procedure of Example 4, the N-hydroxysuccinimide ester of L - (-) - γ-benzyloxycarbonylamino-oc-hydroxybutyric acid used therein is replaced VIIa by an equimolar amount of N-hydroxysuccinimide ester of L - (-) - J-benzyloxycarbonylamino-a-hydroxyvaleric acid VIIc and receives 1- [L - (- J-if-Benzyloxycarbonylamino-α-hydroxyvalerylj-ö'-carbobenzoxytobramycin (IIIc).
B. Man ersetzt im Verfahren des Beispiels 5 das darin verwendete rohe Produkt IHa durch eine äquimolare Menge der I Verbindung IIIc und erhält l~[L-(-)-<^Amino-oc-hydroxyvaleryl]-j· tobramycin (IVc).B. In the procedure of Example 5, the crude product IHa used therein is replaced by an equimolar amount of I Compound IIIc and receives l ~ [L - (-) - <^ Amino-oc-hydroxyvaleryl] -j · tobramycin (IVc).
Amberlite CG-50 ist der Handelsname für ein schwach saures kationisches Austauschharz eines Karbonsäure/Polymethacrylsäuretyps zur chromatographischen Verwendung.Amberlite CG-50 is the trade name for a weakly acidic one Cationic exchange resin of a carboxylic acid / polymethacrylic acid type for chromatographic use.
Amberlite IR-120 ist der Handelsname für ein hochdichtes kationisches Kernsulfonsäure-Austauschharz, das entweder in Wasserstoff- oder Natriumform als Kügelchen mit 16-50 mesh erhältlich ist.Amberlite IR-120 is the trade name for a high density cationic core sulfonic acid exchange resin that is either available in hydrogen or sodium form as 16-50 mesh beads.
- 30 -- 30 -
125 1125 1
ORiGiMAL INSPECTEDORiGiMAL INSPECTED
Claims (1)
L-(-)-Y-Amino-a-hydroxybutyryl, L-(-)-ß-Amino-cc-hydroxypropionyl, L-(-)-if^Amino-a-hydroxyvaleryl, L-(-)-y-Benzyloxycarbonylamino^a-hydroxybutyryl, L-(-)-ß-Benzyloxycarbonyl- jwhere R is hydrogen or CgHc-CH 2 "°"" c " 1 ^ R is hydrogen,
L - (-) - Y-Amino-a-hydroxybutyryl, L - (-) - ß-Amino-cc-hydroxypropionyl, L - (-) - if ^ Amino-a-hydroxyvaleryl, L - (-) - y- Benzyloxycarbonylamino ^ a-hydroxybutyryl, L - (-) - ß-Benzyloxycarbonyl- j
nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditions- ; salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man aufeinanderfolgend A. Tobramycin mit einem Acylierungsmittel, ausgewählt unter j den Verbindungen der Formeln j1 2. i mean a-hydroxyvaleryl, where either R or R must have a meaning different from i hydrogen, or one
non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition; salts thereof, characterized in that A. tobramycin is successively mixed with an acylating agent selected from the compounds of the formulas j
I O
I.
Ruthenium oder Nickel, in einem System aus Wasser/wassermischba rem Lösungsmittel, ausgewählt unter Wasser und Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylenglycoldimethyläther oder Propylenglycoldimethyläther, entfernt werden.5. The method according to claim 4, characterized in that the protective groups ¥ and Y by hydrogenating the compound III with hydrogen in the presence of a metal catalyst selected from palladium, platinum, Raney nickel, rhodium,
Ruthenium or nickel, in a system of water / wassermischba rem solvent, selected from water and dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether or propylene glycol dimethyl ether, are removed.
als Katalysator in 1:1 Wasser-Dioxan als Lösungsmittel entfernt werden. 6. The method according to claim 5, characterized in that the protecting groups W and Y by hydrogenating the compound III with hydrogen in the presence of palladium on activated carbon
be removed as a catalyst in 1: 1 water-dioxane as a solvent .
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US23297872A | 1972-03-08 | 1972-03-08 | |
| US23297872 | 1972-03-08 |
Publications (3)
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|---|---|
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| DE2311524C3 DE2311524C3 (en) | 1976-02-26 |
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Also Published As
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|---|---|
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| JPS4918850A (en) | 1974-02-19 |
| FR2181797A1 (en) | 1973-12-07 |
| DE2311524B2 (en) | 1975-07-10 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |