[go: up one dir, main page]

DE2301664C3 - Oral verabreichbares, Nitroglycerin enthaltendes Arzneimittel - Google Patents

Oral verabreichbares, Nitroglycerin enthaltendes Arzneimittel

Info

Publication number
DE2301664C3
DE2301664C3 DE19732301664 DE2301664A DE2301664C3 DE 2301664 C3 DE2301664 C3 DE 2301664C3 DE 19732301664 DE19732301664 DE 19732301664 DE 2301664 A DE2301664 A DE 2301664A DE 2301664 C3 DE2301664 C3 DE 2301664C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
nitroglycerin
tablets
storage
granules
polyvinylpyrrolidone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19732301664
Other languages
English (en)
Other versions
DE2301664A1 (de
DE2301664B2 (de
Inventor
Gerald Dipl.-Chem. Dr. 7750 Konstanz Benedikt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority to DE19732301664 priority Critical patent/DE2301664C3/de
Priority to FR7346453A priority patent/FR2213779B1/fr
Priority to GB62074A priority patent/GB1427881A/en
Priority to DK8274A priority patent/DK137364C/da
Priority to BE139619A priority patent/BE809512A/xx
Priority to IE3674A priority patent/IE38721B1/xx
Priority to LU69138A priority patent/LU69138A1/xx
Priority to NL7400386A priority patent/NL158701B/xx
Publication of DE2301664A1 publication Critical patent/DE2301664A1/de
Publication of DE2301664B2 publication Critical patent/DE2301664B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2301664C3 publication Critical patent/DE2301664C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Es ist bekannt, daß nitroglycerinhaltige Tabletten während der Lagerung eine rasche Abnahme des Nitroglyceringehaltes zeigen. Diese Abnahme ist durch die große Flüchtigkeit des Nitroglycerine bedingt Es gibt darüber zahlreiche Untersuchungen, vergleiche zum Beispiel: M. Halse und A. Thorvik »Die Haltbarkeit von Nitroglycerintabletten«, Medd. Norsk Farm. Selsk.11(1949) 52, M. Halse und A. Thorvik »Die Verdunstung von Nitroglycerin aus Tabletten«, ibid 13(1951) 33, LS. Goodman und A. Gilman »The Pharmacological Basis of Therapeutics« 2nd ed. The Mac Millan Co, New York, N. Y, 1958, Seite 729.
Die Haltbarkeit von Nitroglycerintabletten kann dadurch verlängert werden, daß man diese in dichtschließenden Glasbehältern aufbewahrt Dagegen sind Kunststoffverpackungen, wie z. B. Blisterpackung, vollständig ungeeignet Vergleiche B. A. E d e 1 m a η, Α. Μ. Contractor und R-F. Shangraw »The Stability of Hypodermic Tablets of Nitroglycerin Packaged in Dispensing Containers«, J. Am. Pharm. Ass. Vol. NS 11, Nr. 1, January 1971.
Aber selbst die Aufbewahrung in dichtschließenden Glasbehältern garantiert nicht, daß alle Nitroglycerin-Tabletten einer Packung mit dem vollständigen Nitroglyceringehalt zu den Patienten gelangen, denn bei jeder Entnahme entweicht Nitroglycerin, so daß die letzten Tabletten einer Packung schon einen so beträchtlichen Nitroglycerinverlust aufweisen können, daß sie unter Umständen wirkungslos sind.
Nach der deutschen Offenlegungsschrift 22 26 322 kann die Abnahme des Nitroglyceringehaltes von Nitroglycerintabletten dadurch verringert werden, daß man ein Gemisch aus 1 Gewichtsteil Nitroglycerin und 20 bis 200 Gewichtsteilen einer pharmazeutischen Trägersubstanz, wie einem Zucker oder Zuckerderivat, herstellt und dieses Gemisch nach Benetzen mit 0,5 bis 0,9 Teilen eines Lösungsmittels in Form einer hochsiedenden Flüssigkeit oder hochsiedender niedrigschmelzender Feststoff, insbesondere flüssigen polyäthylenglykolen in die gewünschte Form bringt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß in Arzneimitteln, die mindestens eine homogene Phase, die Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthält, enthalten, der Nitroglyceringehalt über lange Zeit praktisch konstant bleibt.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb ein oral verabreichbares Arzneimittel mit einem Gehalt an Nitroglycerin, dadurch gekennzeichnet, daß eine homogene, Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltende Phase diese beiden Stoffe im Gewichtsverhältnis 1,5: I bis I : 10 enthält.
Als Polyvinylpyrrolidon (PVP) eignet sich vorzugs
weise ein solches mit einem mittleren Molekulargewicht von 10000 bis 100 000, insbesondere von 25 000 bis 40 000.
Dabei kann die Mischung auch die Struktur von in der Galenik üblichen Formungen oder Formen besitzen. Als
besonders vorteilhaft sind für die Herstellung der oral verabreichb&ren Arzneimittel, Granulate, insbesondere
Pellets oder Pulver zu nennen. Unter der homogenen Phase wird dabei eine
ία lichtmikroskopisch einheitliche Phase verstanden. Beugungserscheinungen, die z. B. mit einem Ultramikroskop beobachtet werden, bleiben dabei außer Betracht
Als anorganische oder organische Bestandteile der erfindungsgemäßen Arzneimittel kommen vorzugswei se die in der Galenik verwendeten üblichen Hilfsstoffe, wie z.B. Füllstoffe, Feuchthaltemittel, Hydrophilierungsmittel, Lösungsverzögerer, Gleit-, Spreng-, Netz-, Fließ-, Klebe-, Gegenklebe-, Trenn- und Schmiermittel, Mittel zur Verringerung der Hygroskopiztlät, Aroma stoffe und anorganische und organische Farbstoffe und Pigmente in Betracht Solche Mischungsbestandteile sind z. B. Stärke, Milchzucker, Rohrzucker, Traubenzukker, Mannit, Cellulose, Natriumchlorid, Zinkoxid, Magnesiumoxid, Kaolin, Kieselsäure, Tenside, wie Fettal-
r> koholsulfate, Glycerin, Paraffin, Nftriumhydrogencarbonat, Pektine, Natriumlaurylsulfat, Triäthanolaninoleat Cetylalkohol, Talk, Alginate, Tragant, Polyäthylenglykole. Polyvinylpyrrolidon, Celluloseether oder -ester, Polymere und Kopolymere von Acrylaten und Metha-
H) crylaten. Titandioxid, Eisenoxid, Kaliumcarbonat, Carotinoide und Farblacke.
Als Bestandteile kommen ferner weitere in der Human- und Veterinärmedizin verwendbare, die Therapie mit Nitroglycerin unterstützende Wirkstoffe, wie
r> Coronardilatatoren, z. B. Erythrittetranitrat oder Mannithexanitrat, und/oder Diuretica, z. B. Theophyllin-Ethylendiamin, in Herzmitteln übliche Analgetica oder auch Papaverin oder in diesem Zusammenhang übliche, wie z. B. Phenyläthylbarbitursäure.
In den erfindungsgemäßen Arzneimitteln bleibt der Nitroglyceringehalt auch während sehr langer Lagerzeit praktisch konstant: In den erfindungsgemäßen Arzneimitteln konnte nach dreijähriger Lagerung bei Raumtemperatur oder nach viermonatiger Lagerung
4ϊ bei 400C noch ein Nitroglyceringehalt von 90 bis 100% der ursprünglichen Nitrogiycerinmenge festgestellt werden. Daher eignet sich das PVP zur Verbesserung der Lagerbeständigkeit von Nitroglycerin in oral verabreichbaren Arzneimitteln.
">o Das Gewichtsverhältnis von Nitroglycerin zu Polyvinylpyrrolidon ist in den bezeichneten Grenzen variierbar. Ein wesentlicher Faktor für die Wahl eines für eine ausreichende Lagerbeständigkeit des Nitroglyceringehaltes besonders gut geeigneten Gewichtsverhältnisses
ν, von Nitroglycerin zu Polyvinylpyrrolidon ist dabei die relative Oberfläche (Verhältnis Oberfläche zu Volumen) der fertigen Mischung, ferner auch noch die Art und Menge der weiteren Mischungsbestandteile, die Struktur der Mischung und der Polymerisationsgrad des
w) Polyvinylpyrrolidone.
Besonders gute Eigenschaften im Hinblick auf die Lagerbeständigkeit besitzen Arzneimittel, die in der homogenen, Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltenden Phase Nitroglycerin und Polyvinylpyrroli-
h'"> don im Gewichtsverhältnis I : 3 bis I : 6 enthalten.
Als Polyäthylenglycol (PÄG), das sich als Gegenwerbemittel eignet, wird dabei vorzugsweise ein solches vom Molekulargewicht 400 bis 20 000, insbesondere von
4000 bis 6000 verwendet Für den gleichen Zweck können als Celluloseether z. B. Methyl-, Äthyl-, Hydroxyäthyl-, Hydrojcypropyl- oder Benzylcellulose oder Celluloseäthercarbonsäuren, wie z. B. Carboxymethylcellulose, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können hergestellt werden, indem man Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon, gegebenenfalls zusammen mit anderen Mischungsbestandteilen, in einem geeigneten Lösungsmittel aufnimmt und aus der erhaltenen Lösung oder Suspension, gegebenenfalls nach dem Aufbringen auf weitere Mischungsbestandteile, das Lösungsmittel entfernt
Als Lösungsmittel zur Herstellung der Arzneimittel werden dabei vorzugsweise leicht flüchtige organische Lösungsmittel, insbesondere solche mit einem Siedepunkt <150°C, vorzugsweise <80°C, oder deren Gemische verwendet Solche Lösungsmittel sind z. B. geeignete Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Hexan, Heptan, Petroläther, Leiuchtbenzine, Cyclohexan und Benzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform cder Tetrachlorkohlenstoff, Alkohole, wie z. B. Äthanol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, wie z. B. Methylacetat Äthylacetat oder Amylacetat, Äther, wie z. B. Äthyläther, oder cyclische Äther, wie z. B. Dioxan, oder Ketone, wie z. B. Aceton oder Diäthylketon und insbesondere Methylenchlorid, Äthanol oder Isopropylalkohol.
Die Entfernung des Lösungsmittels kann im Vakuum, bei Atmosphärendruck oder auch bei erhöhtem Druck vor sich gehen. Man arbeitet dabei vorzugsweise bei Temperaturen von — 200C bis 1500C, insbesondere bei Temperaturen von 20° bis 120°C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Schutzgases, ζ 3. Stickstoff oder Kohlendioxid.
Die Verfahrensweise der Entfernung des Lösungsmittels richtet sich dabei weitgehend nach der gewünschten Form und Struktur der Arzneimittel und kann auch schrittweise erfolgen.
Bevorzugt sind dabei Verfahren, mit denen man die Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltenden Mischungen in Form von für die Verwendung in Arzneimitteln geeigneten Formen, z. B. Granulaten, insbesondere Pellets, erhält. Dazu eignen sich besonders gut Wirbelschicht- und Sprühtrocknungsverfahren, wie z. B. die Granulierung durch Zerstäubungstrocknung, durch Wirbelschichtagglomeration, Umhüllungsverfahren im Dragierkessel oder die Verfahren der Aufbaugranulation.
Man kann aber auch erst das Lösungsmittel nur teilweise entfernen und die erhaltene noch feuchte Masse in die gewünschte Form und Struktur überführen, z. B. in eine zur Applikation direkt geeignete Form (z. B. Kügelchen von 0,1 bis 0,25 g) bringen und dann das Lösungsmittel vollständig entfernen, oder nach den bekannten Granulierungsmethoden in Granulate weiter verarbeiten oder nach Entfernung des Lösungsmittels die feste Mischung durch nachträgliches Zerkleinern (z. B. Mahlen) in eine für die Galenik geeignete Form bringen.
Während dieser Verfahren können weitere Mischungsbestandteile, wie z.B. die in der Galenik üblichen Hilfsstoffe oder auch weitere Wirkstoffe, eingearbeitet werden, z. B. als Kernmasse oder Pulver in Umhüllungs- oder Granulationsverfahren. Die erhaltenen Formlinge, z. B. Granulate, Mikrokapseln oder Pellets, können aber auch selbst als Mischungsbestandteil (z. B. Kernmasse) eingesetzt und nach einem der genannten Verfahren noch weiter verarbeitet werden, z. B. zur Herstellung mehrschichtiger, für Depotformen geeigneter Formen. Dadurch können auch erfindungsgemäße Arzneimittel, die mehrere in sich homogene, Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltende Phasen enthalten, erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel liegen zur oralen Verabreichung in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pudern, Dragoes, Kapseln oder ObJatenkap- ο sein, insbesondere auch Suhlingual-Tabletten vor.
Die pharmazeutischen Präparate enthalten je nach der Arzneimittelform etwa 0,1% bis 100% der Nitroglycerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltende Phase.
ΐΐ Die Verabreichung der Arzneimittel erfolgt oral, insbesondere sublingual, wobei die Einzeldosen zwischen 0,001 und 0,1 mg, vorzugsweise 0,005 bis 0,0? mg/kg Körpergewicht an Nitroglycerin enthalten. Die angegebenen Dosen können 1- bis 4mal am Tag,
z. B. zu den Mahlzeiten und/oder am Abend, oder bei einem akuten Anfall, verabreicht werden. Die Einzeldosis, die Häufigkeit und Art der Verabreichung und die Dauer der Behandlung richten sich dabei nach der Natur und Schwere der Erkrankung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
In einer Wirbelschichtapparatur werden 15 kg Zuk- !D kerkügelchen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 0,7 bis 0,9 mm mit folgender Lösung besprüht:
Bestandteil Menge
Nitroglycerin 350g
PVP (mittl. M. G. 25 000) 300 g
PÄG (mittl. M. G. 4000) 300 g
Äthylcellulose 300 g
Vergällter Alkohol 61
Dichlormethan CTl
Ig dieses Granulats enthält theoretisch 21,5 mg Nitroglycerin. Praktisch werden zwischen 20 bis 214 mg Nitroglycerin pro Gramm wieder gefunden (93 bis
π 100% d. Th.). Dieses Granulat kann zusammen mit anderen Wirkstoffen und/oder Hilfsstoffen zu stabilen nitroglycerinhaltigen Tabletten verpreDt werden. Beispiel 2 zeigt eine Anwendung des stabilisierten Nitroglyceringranulats.
Beispiel 2 Man stellt aus
5635 kg Theophyllinmonohydrat, ',-) 30,1 kg Äthylendiamindihydrochlorid, 21,0 kg Papavarin-HCI, 1,4 kg Gelatine, 10^ kg Talkum,
1,4 kg Mg-stearat
ho ein Granulat her und mischt es mit 16,25 kg eines nach Beispiel 1 hergestellten stabilisierten Nitroglyceringranulats. Dieses Granulat verpreßt man zu Tabletten ä 300 mg. Jede Tablette enthält 04 mg Nitroglycerin. Lagerungsversuche, die mit in PVC-Folie eingeblisterm ten Tabletten unternommen wurden, ergaben, daß der Nitroglyceringehalt nach 3 Jahren bei Raumtemperatur noch 90%, und nach 4 Monaten bei 40° C noch 95,5% der ursprünglich vorhandenen Menge betrug.
Beispiel 3
In einer Wirbelschichtapparatur wird 15 kg feiner Kristallzucker nacheinander mit folgenden Suspensionen besprüht:
Suspension 1
45,5 kg Dicalciumphosphat und 144 kg Kartoffelstärke mit folgender Lösung besprüht:
Bestandteil Bestandteil Menge
Nitroglycerin 500 g
Hydroxypropylmethyl-
cellulose 500 g
Polyäthylenglykol
(mittLM.G.4000) 250 g
Polyvinylpyrrolidon
(mittLM.G.30000) 1000 g
Titandioxid 500g
Vergällter Alkohol 71
Methylenchlorid 71
Suspension 2
Menge
Hydroxypropylmethyl-
cellulose 500 g
Polyvinylpyrrolidon 500 g Titandioxid 750 g Vergällter Alkohol 5! Methylenchlorid 51
Wird dieses Granulat mit dem im Beispiel 2 hergestellten Granulat vermischt und daraus Tabletten gepreßt, so tritt, wie die Lagerung im offenen Gefäß bei Raumtemperatur ergab, auch nach 3 Jahren kein Nitroglycerinabfall ein. Selbst bei einer Lagerung im offenen Gefäß bei 40° C sind nach 4 Monaten noch mindestens 90%, nach 3 Jahren noch 80% des ursprünglichen Nitroglyceringehaltes vorhanden.
Beispiel 4
35^ kg mikrokristalline Cellulose werden mit folgender Lösung gemischt:
Bestandteil Menge
Nitroglycerin 500 g
Polyvinylpyrrolidon
(mittl.M.G.25OOO) 2000 g
Hydroxyprüpylmethyl-
cellulose 1000g
Polyäthylenglykol
(mittl.M.G.6000) 1000g
Vergällter Alkohol 101
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Granulat gesiebt, mit 04 kg Trockenaroma, 0,5 kg Natriumcyklamat und 9,0 kg Mannit gemischt und zu Tabletten ä 100 mg verpreßt Nach dreijähriger Lagerung im offenen Gefäß bei Raumtemperatur oder nach 4 Monaten bei 40°C im offenen Gefäß beträgt der Nitroglyceringehalt noch mindestens 90% des ursprünglichen Wertes.
Beispiel 5
In einem Wirbelschichtsprühgranulator werden eine Mischung von 36,5 kg mikrokristalliner Cellulose,
Bestandteil Menge
Nitroglycerin 500g
Polyvinylpyrrolidon
(mittl. M. G. 90 000) 3000 g
Äthylcellulose 1000 g
Polyäthylenglykol 1000g
Vergällter Alkohol 401
Das erhaltene Granulat wird zu Tabletten ä 100 mg
verpreßL Nach dreijähriger Lagerung im offenen Gefäß bei Raumtemperatur oder nach 4 Monaten im offenen
Gefäß bei 400C beträgt der Nitroglyceringehalt noch
mindestens 90% des ursprünglichen Wertes.
Beispiel 6
20
Bestandteil
Menge
23
Nitroglycerin 500 g PVP(mittl.M.G.30 000) 3000 g PÄG(mittl.M.G.4OOO) 6500 g Vergällter Alkohol 601
Nitroglycerin, PVP und PÄG werden in vergälltem jo Alkohol gelöst Diese Lösung wird in einem Zerstäubungstrockner mit Vorratsbehälter überführt und bei einem rotierenden Zerstäubungsrad mit 40 000 UpM, einer Einlaßtemperatur von 1200C und einer Ablufttemperatur von 55 bis 600C sprühgetrocknet Die Sprühmenge beträgt 40 g/Min. Das erhaltene, sprühgetrocknete Granulat enthält 44 bis 5% Nitroglycerin und kann in der üblichen Weise mit anderen Hilfsstoffen vermengt zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln gefüllt werden. Die Abnahme des Nitroglycerin aas diesem Granulat beträgt bei Lagerung im offenen Gefäß nach 3 Jahren bei Raumtemperatur oder nach 4 Monaten bei 400C nicht mehr als 10%.
Beispiel 7
Bestandteile Menge
Nitroglycerin 500 g
PVP (mittl. M. G. 30 000) 3000g
PÄG (mittl. M. G. 6000) 2000g
Hydroxyprepylmethylcellulose 1000g
Mikrokristalline Cellulose 33 500?
Mannit 9000g
Trockenaroma 500 g
Natriumcyklamat 500 g
Vergällter Alkohol 1001
Nitroglycerin, PVP, PÄG und Hydroxypropylmethylcellulose worden in vergälltem Alkohol gelöst. Die mikrokristalline Cellulose, Mannit, Trockenaroma und Natriumcyklamat werden suspendiert, Diese Suspension wird unter starkem Rühren, wie in Beispiel 6 beschrieben, sprühgetrocknet Das erhaltene Pulver kann direkt zu Sublingualtabletten έ 100 mg verpreßt werden. Der Verlust an Nitroglycerin in diesen Tabletten beträgt bei Lagerung im offenen Gefäß nach 3 Jahren bei Raumtemperatur oder nach 4 Monaten bei 40" C nicht mehr als 10%.
Beispiel 8
a) Herstellung ernes stabilisierten
Nitroglyceringranulates:
1. Nitroglycerin 10% in verg.
Alkohol, 350 ml = 35 g
2. Polyvinylpyrrolidon,
mittl. MG 90 000 105 g
3. vergällter Alkohol 600 ml
4. Dichlormethar 600 ml
5. Kristallzucker. Korngröße
0,1-0,3 mm 1,5 kg
Ausführung:
2 wurde in 3 und 4 gelöst und mit 1 gemischt. Diese Lösung wurde in einer Wirbelschichtsprühapparatur (WSG 1 der Fa. Glatt) auf Zuckerkristalle 1600 g
400 g
1218g
C) Lagerung dieser Tabletten bei RT, 40°, 50° C \r. einer eigner; Pelrischa
aufgesprüht. Es wurden 1630 g Granulat mit einem Nitroglyceringehalt von 213 mg/g erhalten.
B) Herstellung von Sublingualtabletten:
1. Nach A) hergestelltes
Nitroglyceringranulat
2. Mikrokristalline Cellulose
3. Milchzucker (sprühgetrocknet)
4. Magnesiumstearat
3250g
Ausführung:
1 bis 4 wurden vermischt und zu Tabeletten ä 50 mg Gewicht verpreßt. Es wurden 63 000 Tabletten mti einem Nitroglyceringehalt von 0,52 mg Nitroglyi>. rin erhalten (Mittelwert aus 10 Einzelanalysen Standardabweichung 5re/= ±2%).
n„.r,c-Uoi.,.
Anfangsanalyse
nach 2 Wochen Lagerung
nach 4 Wochen Lagerung
nach 8 Wochen Lagerung
Nitroglyceringehalt RT
40"
0,52 mg = 100% 0,52 mg = 100% 0.51 mg = 98% 0,51 mg = 98% 0,52 mg = 100%
0.50 mg = 96%
0.50 mg = 30%
50°
0,515 mg = 99 0,50 mg = 96 0,48 mg = 9°
Die angegebenen Werte sind die Mittelwerte aus je 10 Einzelanalysen. Die Standardabweichung der Analysen beträgt: S,-,;= ±2%.
D) Lösungsgeschwindigkeit (Dissolutionstest)
des in den Tabletten enthaltenen
Nitroglycerins
Im Dissolutionstester nach USPXVIII wurde die Freigabegeschwindigkeit von Nitroglycerin im künstlichen Magensaft pH 1,2; dest. Wasser und künstlichem Darmsaft pH 72 bestimmt. Bei 100 UpM waren die Tabletten in 5 Minuten zerfallen. Zu dieser Zeit wurde Nitroglycerin in der Prüfflüssigkeit bestimmt In allen drei Prüfmedien wurden 100% des in den Tabletten enthaltenen Nitroglycerins gefunden.
Vergleichsversuch
Zur Belegung des unvorhersehbaren technischen Fortschritts wurden nach Beispiel 1 und 2 der DE-OS 22 26 322 folgende Vergleichsansätze hergestellt:
in Versuch A
1. Nitroglyceringeriiisch5%
(95% Lactose,
5% Nitroglycerin) 138,6 g
2. Lactose 349,4 g '' 3. Saccharose 22,0 g
4. vergällter Alkohol 33,81 ml
5. Polyäthylenglykol 400 5,20 ml
6. desL Wasser 13,02 ml
4Ii Die angegebenen Mengen 1—3 wurden gemischt gesiebt und mit einer Mischung von 4—6 homoger vermischt und naß zu Tabletten ä 125 mg, 6 mn Durchmesser, geformt. Die Tabletten wurden 2' Stunden bei 22°C und 25% relativer Luftfeuchtigkei -> getrocknet. Die Anfangsanalyse ergab 1,72 rng Nitro glycerin pro Tablette (Mittelwert aus 10 Einzelanalysen Standardabweichung s^= ±2,5%), das sind 101% de Theorie.
Diese Tabletten wurden bei RT, 40° und 400C ii
■vi offenen Petrischaien gelagert.
RT 4O0C Nitroglyceringehalt in % in mg in % to 500C in %
in mg 101,0
1,72 98,2 1,62 95,2 in mg 89,0
\rifangsanalyse 1,67 94,6 1,53 903 78,6
nach 2 Wochen Lagerung 1.61 93,4 134 78,7 1.51 61,8
nach 4 Wochen Lagerung 1.59 4. vergällter Alkohol 1,34 15,68 ml
nach 8 Wochen Lagerung 5. Polyäthylenglykol 400 1,05 3,82 ml
Versuch B 6. dest Wasser 6,51 ml
1. Nitroglyceringemisch 5% Die Anfangs
(95% Lactose und imnir Tablette, da
j /u ι Titi U6IJwCi in; 193,8 g Herstellung wie unter A beschrieben.
2. Lactose 10,2 g analyse ergab 2,07 mg Nitroglycerin pro
3. Puderzucker sind 994% der Theorie.
Die Tabletten wurden ebenfalls bei RT, 40° und 500C in offenen Petrischalen gelagert.
Anfar^sanalyse
nach 2 Wochen Lagerung
nach 4 Wochen Lagerung
nach 8 Wochen Lagerung
Aus dem Vergleich der in den Beispielen 1 bis 8 angegebenen Daten zur Lagerbeständigkeit der erfinuungsgptnäßen Arzneimittel mit den im Ve^üleichsversuch angegebenen Haltbarkeitsschalen von konventionell hergestelltem Granulat ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Arzneimittel sich insbesondere bei
Lagerung bei ciiiOmcfi TciTiperäiürcfi durch w'CliäUS
geringere Verluste an Nitroglycerin auszeichnen.
Es ist ?n sich bekannt, daß Polyvinylpyrrolidon dazu benutzt werden kann, die Freisetzung von Wirkstoffen zu verzögern. Es war daher überraschend festzustellen, daß PVP diese Effekt bei der Erhöhung der Lagerbeständigkeit von Nitroglycerin in oral vergleichbaren Arzneimitteln nicht ausübt Dies zeigte folgender Vergleichsversuch:
Der Nachweis, daß durch das PVP keine Resorptionsverzögerung des Nitroglycerins eintritt, wurde in einem Dissolutionstester nach United States Pharmacopöe XV.il, Seite 934 (Umdrehungsgeschwindigkeit des Rotors 150UpM) erbracht: Als Prüf medium werden 500 ml destilliertes Wasser mit der Temperatur von 370C eingesetzt Man gibt 25 Tabletten in den Rotorkorb und entnimmt in Abständen von 1 Minute
RT in % 40° C in % 500C in %
99,5
Nitroglyceringehalt 100,0 in mg 96,0 in mg 87,2
in mg 97,5 93,8 80,3
2,07 96,7 2,00 83,4 1,81 67,2
2,09 1,95 1,67
2,04 1,73 1,40
?.02
insgesamt 5 Proben ä 20 ml. In diesen Proben wird der Nitroglyceringehalt bestimmt. Aus den erfindungsgemäß hergestellten Tabletten A ist nach 5 Minuten das Nitrogl)terin vollständig freigesetzt; aus Tabletten, die auf bisher übliche Weise (also ohne Stabilisierung des Nitroglycerins in Form einer Lösung mit PVP; F.
Grundstoffe mp.u Yerfshren der
reitung, Seite 144, F. Enke Verlag, Stuttgart 1960) hergestellt wurden, sind nach 5 Minuten 48% des Nitroglyceringehaltes freigesetzt.
Aus dem Ergebnis geht klar hervor, daß das Nitroglycerin aus den erfindungsgemäß dargestellten Tabeletten A sogar wesentlich besser freigesetzt wird als aus Nitroglycerintabletten, die das Nitroglycerin nicht in Form einer Lösung mit PVP enthalten.
Obwohl ganz allgemein aus Ullmanns Enzyklopädie der techn. Chemie 12 (1960), S. 1 bekannt ist, daß Lösungen auch in festem Zustand vorliegen können, konnte auch in Verbindung mit dem bereits oben abgehandelten Arzneimittel gemäß DE-OS 22 26 322 nicht nahegelegt: werden, daß sich Polyvinylpyrrolidon zur Erhöhung der Lagerbeständigkeit von Nitroglycerin in oral verabreichbaren Arzneimitteln eignet.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1, Oral verabreichbares Arzneimittel mit einem Gehalt an Nitroglyzerin mit verbesserter Lagerbeständigkeit, dadurch gekennzeichnet, daß eine homogene, Nitroglyzerin und Polyvinylpyrrolidon enthaltende Phase diese beiden Stoffe im Gewichtsverhältnis 1,5 :1 bis 1 :10 enthält
  2. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Stoffe im Gewichtsverhältnis 1 :3 bis 1 :6 enthalten sind.
DE19732301664 1973-01-13 1973-01-13 Oral verabreichbares, Nitroglycerin enthaltendes Arzneimittel Expired DE2301664C3 (de)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19732301664 DE2301664C3 (de) 1973-01-13 1973-01-13 Oral verabreichbares, Nitroglycerin enthaltendes Arzneimittel
FR7346453A FR2213779B1 (de) 1973-01-13 1973-12-27
GB62074A GB1427881A (en) 1973-01-13 1974-01-07 Mixtures containing nitroglycerin and polyvinyl-pyrrolidone
BE139619A BE809512A (fr) 1973-01-13 1974-01-08 Melanges contenant de la nitroglycerine et de la polyvinylpyrrolidone en phase homogene
DK8274A DK137364C (da) 1973-01-13 1974-01-08 Fremgangsmaade til fremstilling af stabile nitroglycerolholdige blandinger til anvendelse i eller som laegemidler
IE3674A IE38721B1 (en) 1973-01-13 1974-01-08 Mixtures containing nitroglyzerin and polyvinylpyrrolidon
LU69138A LU69138A1 (de) 1973-01-13 1974-01-10
NL7400386A NL158701B (nl) 1973-01-13 1974-01-11 Werkwijze voor de bereiding van nitroglycerol bevattende mengsels, werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten die deze mengsels bevatten en de aldus verkregen gevormde farmaceutische preparaten.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19732301664 DE2301664C3 (de) 1973-01-13 1973-01-13 Oral verabreichbares, Nitroglycerin enthaltendes Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2301664A1 DE2301664A1 (de) 1974-08-01
DE2301664B2 DE2301664B2 (de) 1978-11-16
DE2301664C3 true DE2301664C3 (de) 1979-07-12

Family

ID=5868955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19732301664 Expired DE2301664C3 (de) 1973-01-13 1973-01-13 Oral verabreichbares, Nitroglycerin enthaltendes Arzneimittel

Country Status (8)

Country Link
BE (1) BE809512A (de)
DE (1) DE2301664C3 (de)
DK (1) DK137364C (de)
FR (1) FR2213779B1 (de)
GB (1) GB1427881A (de)
IE (1) IE38721B1 (de)
LU (1) LU69138A1 (de)
NL (1) NL158701B (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1561204A (en) * 1977-06-01 1980-02-13 Ici Ltd Sustained release pharmaceutical composition
GB1572226A (en) * 1977-11-03 1980-07-30 Hoechst Uk Ltd Pharmaceutical preparations in solid unit dosage form
SU806037A1 (ru) * 1978-04-06 1981-02-23 Всесоюзный Кардиологический Научныйцентр Amh Cccp Антиангинальное средство
US4291015A (en) * 1979-08-14 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator
JPS599539B2 (ja) * 1979-11-13 1984-03-03 日本化薬株式会社 ニトログリセリン水溶液及びその製造法
IL61721A (en) * 1980-12-16 1984-03-30 Blank Izhak Nitroglycerin preparations
DE3109783C2 (de) * 1981-03-13 1987-04-02 Schwarz GmbH, 4019 Monheim Verfahren zur Herstellung einer ethanolfreien Nitroglycerinlösung mit einer Konzentration von etwa 1 mg Nitroglycerin/ml
US4482533A (en) * 1982-01-11 1984-11-13 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing propranolol
DE3237284A1 (de) * 1982-10-08 1984-04-12 G. Pohl-Boskamp GmbH & Co Chemisch-pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt Loesungsvermittlerfreie, waessrige nitroglycerinloesung
IT1187750B (it) * 1985-10-15 1987-12-23 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di compresse,anche a rilascio prolungato,di iscsorbide-5-mononitrato stabilizzato e formulazioni cosi' ottenute
US4764378A (en) * 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
SE457326B (sv) * 1986-02-14 1988-12-19 Lejus Medical Ab Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa
DE3728563A1 (de) * 1987-08-27 1989-03-09 Pohl Boskamp Gmbh Chem Pharma N-alkylscopolaminiumsalz und nitroglycerin enthaltendes arzneimittel, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung
US5232703A (en) * 1989-07-21 1993-08-03 Izhak Blank Estradiol compositions and methods for topical application
DE69007886T2 (de) * 1989-07-21 1994-11-17 Izhak Blank Östradiol enthaltende Mittel und Verfahren zur topischen Anwendung.
RU2195932C2 (ru) * 2000-09-18 2003-01-10 Гаврилов Андрей Станиславович Способ получения антиангинального лекарственного средства
ITMI20121654A1 (it) * 2012-10-03 2014-04-04 Dipharma Francis Srl Composizioni farmaceutiche

Also Published As

Publication number Publication date
NL158701B (nl) 1978-12-15
FR2213779B1 (de) 1978-01-06
IE38721B1 (en) 1978-05-24
DE2301664A1 (de) 1974-08-01
NL7400386A (de) 1974-07-16
LU69138A1 (de) 1975-04-11
GB1427881A (en) 1976-03-10
IE38721L (en) 1974-07-13
BE809512A (fr) 1974-07-08
FR2213779A1 (de) 1974-08-09
DK137364C (da) 1978-07-31
DE2301664B2 (de) 1978-11-16
DK137364B (da) 1978-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2301664C3 (de) Oral verabreichbares, Nitroglycerin enthaltendes Arzneimittel
DE3538429C2 (de) Pulver mit gesteuerter Freisetzung, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung
DE69727000T2 (de) Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe enthaltend Venlafaxin
EP0078430B1 (de) Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen
DE1106454B (de) UEberzugsmittel fuer Arzneistoffe
DE2604044C2 (de) Verfahren zur Herstellung von oral verabreichbaren, keinen bitteren Geschmack aufweisenden, Midecamycin als bitteren Wirkstoff enthaltenden Arzneimitteln
DE3855323T2 (de) Galenische 2-beta-Mimetik-Formen für die per- und sublinguale Verabreichung
CH675357A5 (de)
DE3625458A1 (de) Granulaere form mit verzoegerter freisetzung von pharmazeutisch wirksamen substanzen
EP0387782A3 (de) Feste pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1315481B1 (de) Arzneimittel zur behandlung von darmerkrankungen
WO2004006894A1 (de) Vardenafil hydrochlorid trihydrat enthaltende arzneimittel
EP1267828B1 (de) Pharmazeutische formulierungen enthaltend saccharosefettsäureester zur steuerung der wirkstofffreisetzung
CH641358A5 (de) Pharmazeutisches praeparat, enthaltend ein herzglykosid in kombination mit einem polymeren und verfahren zur herstellung desselben.
EP0184754B1 (de) Pankreasenzympräparate und Verfahren zu deren Herstellung
DE3603564C2 (de) Pharmazeutische Präparate mit analgetischer Wirksamkeit auf der Grundlage von Diclofenac
DE3720493A1 (de) Arzneizubereitungen mit mikronisierten ebselen-kristallen
DE60006362T2 (de) Kapseln mit loratadin und pseudoephedrin enthaltenden zusammensetzungen
EP0469328A1 (de) Verfahren zur Herstellung klein dimensionierter Formkörper mit hohem Etofibrat-Gehalt und kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung, deren Verwendung und daraus bestehende oral verabreichbare Applikationsformen
DE60204125T2 (de) Verfahren zur herstellung von metoprolol enthaltenden mikropartikeln
DE1088192B (de) Verfahren zur Herstellung von tablettierbaren oder direkt verwendbaren Arzneimittelgranulaten mit einstellbaren Freigabeeigenschaften
DE2854651C2 (de)
DD235829A5 (de) Verfahren zur herstellung einer poroesen galenischen form
EP0069958A2 (de) Verfahren zur Herstellung von magenverträglichen Arzneiformen von Xanthinderivaten.
DE3839825C2 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee