DE2362687A1

DE2362687A1 - Verfahren zur razematspaltung von d,l-penicillamin

Info

Publication number: DE2362687A1
Application number: DE2362687A
Authority: DE
Inventors: Paul Dr Scherberich
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1973-12-17
Filing date: 1973-12-17
Publication date: 1975-06-19
Also published as: AT340379B; CA1040205A; DE2362687B2; GB1445668A; FR2254537A1; BE823426A; NL7414674A; HU170552B; DE2362687C3; JPS5530711B2; CH597172A5; JPS5089321A; FR2254537B1; US3980666A; ATA1001674A

Description

3215 PC

DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER Frankfurt am Main, Weissfrauenstraße 9

Verfahren zur Razetnatspaltung von D,L-Penicillamin

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung der optischen Isomeren des Penicillamin« durch Spaltung des Razemats mittels optisch aktiver Basen.

Die optischen Isomeren der Aminosäure Penicillamin besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Es ist beispielsweise D-Penicillamin Wirkstoff wichtiger Arzneimittel zur Behandlung des Morbus Wilson, der Defektschizophrenie, der Sklerodermie, der Cystinurie, der chronisch aggressiven Hepatitis, insbesondere aber zur Basistherapie der rheumatoiden Arthritis, und findet auch Verwendung als Antidot bei Schwermetallvergiftungen.

Es ist bekannt, die optisch aktiven Isomeren D-Penicillamin oder L-Penicillamin durch Spaltung des Razemats D,L-Penicillamin mittels optisch aktiver Basen zu gewinnen und als optisch aktive Basen d-Pseudoephedrin, 1-Ephedrin oder 1-Norephedrin oder Alkaloide, wie Brucin, Tebain, Chinidin, Cinchonidin, zu verwenden. Zur Ausführung der Razematspaltung werden zunächst in das Penicillamin-Molekül Schutzgruppen eingeführt, so daß zur Razematspaltung Derivate des Penicillamine vorliegen. Geeignete Derivate sind beispielsweise die N-Acylierungsprodukte des D,L-Penicillamins beziehungsweise des S-Benzyl-D,L-penicillamins, sowie die Acylierungsprodukte der Umsetzungsprodukte von D,L-Penicillamin mit Carbonylverbindungen. (The Chemistry of Penicilline, Princeton University Press, 19^9; GB-PS 585 ,413, US-PS 2 450 784, 2 5²O 358, 2 539 854, DT-OS 2 138 122. )

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Es wurde nun ein Verfahren zur Gewinnung der optischen Isomeren des Penicillamine mittels optisch aktiver Basen gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß als optisch aktive Base eine optisch aktive Form des threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3

verwendet wird. Das D-Penicillamin wird unter Verwendung von D-(-)-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-anino-propandiol-i,3» das L-Penicillamin unter Verwendung von L-(+)-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 gewonnen.

Die Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfordert erheblich weniger Aufwand als die Ausführung der bekannten Verfahren. Die sich bildenden diastereomeren Salze zeichnen sich durch besonders große Löslichkeitsunterschiede aus und unterscheiden-sich hierin vorteilhaft von den diastereotneren Salzen, die bei den bisher angewendeten optisch aktiven Basen auftreten. Sowohl das D-Penicillatnin als auch das L-Penicillamin fallen mit ausgezeichneten Ausbeuten und in hoher Reinheit an. Das threo-i-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-i,3 beziehungsweise seine optisch aktiven Isomeren sind leichter zugänglich als die bei den bekannten Verfahren vorgesehenen optisch aktiven Basen; das threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-aminopropandiol-1,3 läßt sich nach der Verwendung für die Racematspaltung auf besonders einfache Weise in reiner Form und fast vollständig zurückgewinnen.

Das erfindungsgemäß anzuwendende threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1 ,3 wird in bekannter Weise, beispielsweise nach dem Verfahren gemäß der DT-PS 839 500 hergestellt und in bekannter Weise, beispielsweise mit optisch aktiver Weinsäure nach dem Verfahren gemäß der GB-PS 67k 015, in seine

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optischen Isomeren zerlegt.

Die optischen Isomeren des threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-aminopropandiol-1,3 können sowohl als freie Basen als auch in
Form ihrer Salze eingesetzt werden. Als Salze kommen sowohl solche mit Mineralsäuren als auch solche mit organischen
Säuren in Frage. Bei den mineralsaur.en Salzen handelt es
sich beispielsweise um Sulfate, Hydrogensulfate, Phosphate, Hydrogenphosphate, Nitrate oder vorzugsweise um die Hydrohalogenide, insbesondere um die Hydrochloride.

Als Salze mit organischen Säuren werden solche mit Sulfonsäuren oder vorzugsweise mit Carbonsäuren.eingesetzt.. Bei den Sulfonsäuren handelt es sich beispielsweise um aliphatische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Methantrisulfonsäure und Propan-2-sulfonsäure, oder um. aromatische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, insbesondere um Benzolsulfonsäure. Unter den Carbonsäuren sind es beispielweise gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls durch OH-, NH_-, NUR-, NR_-, OR-,
SH-, SR- oder- Halogen-Gruppen substitui.erte, aliphatische
Mono- und Polycarbonsäuren, wie Isobuttersäure, n-Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Milchsäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, insbesondere solche mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, oder araliphatische Carbonsäuren, wie Phenylessigsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, insbesondere 3-Phenylpropionsäure, oder aromatische Carbonsäuren, wie Phthalsäure, Terephthalsäure, Salicylsäure, insbesondere Benzoesäure, oder
heteroaromatische Carbonsäuren, wie Thiophen-2-carbonsäure, Thiazol-4-carbonsäure, Furan-2-carbonsäure, Picolinsäure,
Isonicotinsäure.

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Bei Anwendung der mineralsauren Salze ist es zweckmäßig, äquivalente Mengen organischer oder anorganischer alkalisch wirkender Substanzen zuzusetzen. Als solche kommen vorzugsweise tertiäre Amine, wie Triäthylamin, oder Pyridine oder Alkalihydroxide, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in Frage.

Wie bei den bekannten Verfahren zur Razematspaltung muß auch bei dem erfindungsgetnäßen Verfahren das D,L-Penicillamin zunächst in ein für die Razematspaltung geeignetes Derivat übergeführt werden, bevor die Umsetzung mit der optisch aktiven Base erfolgen kann. Vorzugsweise geschieht der Schutz dadurch, daß man in bekannter Weise das D,L-Penicillamin in eine Thiazolidin-4-carbonsäure der allgemeinen Formel

COOH

H-C N-Ac II

I I _R1 -

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überführt. In dieser sind R und R verschieden oder vorzugsweise gleich. Sie stehen für ein Wasserstoffatom oder für Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für Alkylreste, die zu einem Ring mit k bis 10 Kohlenstoffatomen geschlossen sind. Ac bedeutet eine Acylgruppe, insbesondere eine Benzoyl-, Toayl-, Nitrophenylsulfenyl-, Acetyl- oder vorzugsweise eine Formylgruppe. Besonders vorteilhaft ist es, das D,L-Penicillam in in ein N-Acetyl- oder insbesondere in ein N-Formylderivat einer 2,2-Dialkyl-5»5-dimethyl-thiazolidin-^-carbonsäure, namentlich in die 3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure (N-Formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin) zu überführen. Diese Thiazolidin-U-carbonsäuren können in einfacher

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Weise aus D,L-Penicillamin durch Umsetzung mit den entsprechenden Carbonylverbindungen und Überführung in die N-Acyl-Verbindungen hergestellt werden (The Chemistry of Penicilline, Princeton University Press, 1

Als Lösungsmittel können bei der Razemattrennung außer Wasser vor allem organische Lösungsmittel, zum Beispiel Alkohole, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe,Äther, Ketone, Ester und aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden; .vorzugsweise werden Benzol, Toluol, Essigester, n-Butylacetat und Isopropanol oder deren Gemische verwendet.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man zweckraaßigerweise so vorgehen, daß man das D,L-Penicillamin in an sich bekannter Weise in die für die Razematspaltung geeigneten Derivate (geschütztes D,L-Penicillamin) überführt und diese in Wasser oder vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel oder Losungsmittelgemisch löst und diese Lösung, gegebenenfalls unter Erwärmen, mit dem optisch aktiven threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-i,3 oder seinen Salzen, gegebenenfalls gelöst in einem organischen Lösungsmittel, versetzt, wobei häufig sofort, unter Umständen erst nach längerem Stehen, gegebenenfalls bei niedriger Temperatur und nach Animpfen, das schwerer lösliche Salz aus optisch aktivem Penicillaminderivat und optisch aktivem threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 ausfällt, während das diastereoisoraere Salz, der optische Antipode oder das razemische Gemisch beziehungsweise Gemische hiervon in der Mutterlauge verbleiben.

Bei Verwendung von D-(-)-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-aminopropandiol als optisch aktive Base erhält man als schwerer lösliches Salz dasjenige mit dem D-Penicillaminderivat. In gleicher Weise wird bei Einsatz von L-(+)-threo-1-(p-Nitro-

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phenyl)-2-amino-propandiol-1,3 das Salz mit dem L-Penicillatninderivat als schwerer lösliches Produkt erhalten.

Man kann aber auch umgekehrt verfahren und die Lösung des optisch aktiven threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiols-1,3 oder seiner Salze, bei Einsatz der Hydrochloride vorzugsweise unter Zusatz äquivalenter Mengen organischer oder anorganischer alkalisch wirkender Substanzen^mit dem Derivat des razamischen Penicillamine, das gegebenenfalls in einem Lösungsmittel gelöst ist, versetzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann vorteilhaft unter Verwendung von 0,1 bis 3 Mol, vorzugsweise 0,5 bis 1,1 Mol, optisch aktivem threo-1-(p-Nitropbenyl)-2-amino-propandiol-1,3 je Mol Razemat durchgeführt werden. In allen Bereichen fällt das schwerer lösliche Salz aus optisch aktivem Penicillaminderivat und optisch aktiver Base aus. Bei Anwendung von weniger als 0,5 Mol optisch aktiver Base verbleiben in der Mutterlauge Razemat und optischer Antipode des Penicillaminderivats. Verwendet man je Mol Razemat 0,5 bis weniger als 1 Mol der optisch aktiven Base, enthält die Mutterlauge außer dem optischen Antipoden noch diastereotneres Salz. Setzt man je Mol Razemat mehr als 1 Mol optisch aktive Base ein, so enthält die Mutterlauge neben diastereomerem Salz noch optisch aktive Base.

Die bei der Umsetzung anfallenden Salze aus Penicillaminderivat und threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 können auf Grund der sehr günstigen Löslichkeitsverhältnisse auf einfache Weise, zum Beispiel durch Filtration, Eindampfen der Mutterlaugen und Reinigung durch Umkristallisation, in reiner Form gewonnen werden.

Die Spaltung der schwerer löslichen Salze wird in an sich bekannter Weise durch Bebandeln mit vorzugsweise wäßrigen

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Mineralsäuren, zum Beispiel verdünnter Salzsäure, vorgenommen, wobei zunächst die optisch aktive Base in Form des mineralsäuren Salzes zurückgewonnen und das gewünschte optisch aktive Penicillaminderivat erhalten wird.

Die Spaltung der Penicillaminderiväte. erfolgt wiederum in an sich bekannter Weise durch Abspaltung der Schutzgruppen durch saure Hydrolyse. ■ "

In analoger Weise kann aus der Mutterlauge der Razeniatspaltung der optische Antipode des Penicillamine gewonnen werden. Es ist jedoch auch möglich, das in der Mutterlaug vorliegende Salz aus dem Penicillaminderivat und der optisch aktiven Base, beispielsweise durch Behandeln mit verdünnter Salzsäure, zu spalten, das so gewonnene optisch aktive Penicillamin-Derivat in an sich bekannter Weise zu razemisieren und erneut in die Razematspaltung einzusetzen.

In den folgenden Beispielen ist das Drehvermögen der Substanzen stets als spezifische Dr eh Un^CCJ₁J in Grad . cm /dm . g angegeben. Prozentangaben bedeuten Gewichtsprozente.

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Beispiel 1

Es wurden 93 g (0,5 Mol) D.L-Penicillamin-hydrochlorid in 500 ml Aceton unter Stickstoffatmosphäre 30 Minuten lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abdestillieren des überschuss sigen Acetons wurden 113g D,L-2,2,5,5-Tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure-hydrochlorid erhalten. Die Ausbeute betrüg 99 $>.

Ein Gemisch aus 113 g (0,5 Mol) D,L-2,2,5,5-Tetramethyl-thiazolidin-4-cärbonsäure-hydrochlorid und 3h g (0,5 Mol) Natriumfortniat in 600 ml 99 > 8prozentiger Ameisensäure wurde bei 20° C unter Rühren innerhalb einer Stunde mit 226 g Essigsäureanhydrid versetzt. Die Mischung wurde nach 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur mit 200 ml Wasser versetzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert. Es wurden 88 g, entsprechend 81 fo Ausbeute, D,L-3-Formyl-2,2,5»5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 139 bis 141° C erhalten.

^3,5 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2,2_f5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure und 21,2 g (0,1 Mol) D-(-)-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1 ,3 wurden in 200 ml Isopropanol eine Stunde lang unter Rückfluß auf Siedetemperatur gehalten. In der anfangs klaren Lösung begann nach wenigen Minuten eine Ausscheidung des Salzes aus D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure und D-(-)-threo-1-(p-Nitrpphenyl)-2-amino-propandiol-1,3· Nachdem das Reaktionsgemisch auf 20 G abgekühlt war, wurde das abgeschiedene Salz unter Saugen filtriert. Es wurde mit 50 ml Isopropanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50 C getrocknet. Die Ausbeute betrug 38 g, entsprechend 89 $>, bezogen auf eingesetztes razemisches Penicillaminderivat. Das Salz wies in einer Iprozentigen Lösung in Äthanol eine spezifische Drehung von

89° C - 9 -

+28,2 auf und hatte einen Schmelzpunkt von 188 bis 189° C.

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Die Elementaranalyse ergab in Gewichtsprozent

C H N S

berechnet als C₁₈H O₇N₃S 50,33 6,3k 9,80 7,50 gefunden 50,60 6,30 9,70 7,10

21,5 g (0,05 Mol) des Salzes aus D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure und D-(-)-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-aminopropandiol-i,3 wurden in 100 ml Wasser suspendiert. Die Mischung wurde unter Rühren bei 20 bis 25 C mit 10 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, und weitere 30 Minuten unter Rühren auf dieser Temperatur gehalten. Hierbei schied sich D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-A·- carbonsäure ab. Diese wurde mit 20 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50 C getrocknet. Die Ausbeute betrug 9,8 g, entsprechend 9Λ.<$>, bezogen auf eingesetztes Salz. Die Thiazolidin-4-carbonaäure hatte einen Schmelzpunkt von 183 bis 184 C und wies in einer Iprozentigen Lösung in Äthanol eine spezifische Drehung von +53° auf.

Das salzsaure· Filtrat wurde unter Kühlung mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt, wobei das D-(-)-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-aminopropandiol-1,3 als in Wasser schwer lösliche Base ausfiel. Die Substanz wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50° C getrocknet. Die Ausbeute betrug 10 g, entsprechend 95 <fo, bezogen auf eingesetztes Salz. Die Substanz hatte einen'Schmelzpunkt von 161 bis 163 C und wies in 2prozentiger salzsaurer Lösung eine spezifische Drehung von -28,5° auf. Das Produkt konnte ohne vorherige Reinigung erneut zur Razematspaltung verwendet werden.

^3,5 g (0,2 Mol) der gewonnenen D-3-Formyl-2,2,5,5^tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure wurden in 200 ml 15prozentiger Salzsäure unter Stickstoffatomosphäre 2 Stunden lang auf Siedetemperatur gehalten. Die Mischung wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in

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200 ml 96prozentigera Äthanol gelöst. Die Lösung wurde durch Zusatz von Triäthylamin auf einen pH-Vert zwischen k und 5 eingestellt. Hierbei schied sich D-Penicillamin als Base ab. Die Substanz wurde abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50 C getrocknet. Es wurden Zh g D-Penicillatnin, entsprechend 80 $ Ausbeute, bezogen auf eingesetzte D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethy1-thiazolidin-'f-carbonsäure, erhalten. Das D-Penicillamin hatte einen Schmelzpunkt von 202 bis 204° C und wies in einer 5prozentigen Lösung in 1 η Natronlauge eine spezifische Drehung von -62,8 auf.

Beispiel 2

Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 43,5 g (0,2 Mol) D.L^-Formyl-^^^^-tetramethyl-thiazolidin-^- carbonsäure mit 21,2 g (θ,1 Mol) L-(+)-threo-1-(p-Nitrophenyl)■ 2-amino-propandiol-1,3 in 200 ml Isopropanol umgesetzt. Das gewonnene Salz aus L-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure und L-(+)-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-pro_opandiol-1,3 hatte eine spezifische Drehung von -28,3 (iprozentige Lösung in Äthanol) und einen Schmelzpunkt von 186 bis 188 C. Die Ausbeute betrug 37 S, entsprechend 86 "$>.

Die Spaltung des Salzes erfolgte wie nach Beispiel 1. Es wurden aus 21,5 g (0,05 Mol) des Salzes 9,7 g, entsprechend 90 ^ Ausbeute, L-3-Formyl-2,2,5.5-tetΓamethyl-thiazolidin-4-carbonsäure erhalten. Diese hatte eine spezifische Drehung von -5^,3 (iprozentige Lösung in Äthanol) und einen Schmelzpunkt von 182 bis I83⁰ C. Die Weiterverarbeitung zu L-Penicillamin erfolgte wie zu Beispiel 1 beschrieben. Das gewonnene L-Penicillamin hatte eine spezifische Drehung von +62,8 (iprozentige Lösung in Natronlauge) und einen Schmelzpunkt von 203 bis 204 C. Die Ausbeute betrug 78 $, bezogen auf eingesetztes L-Penic illaminderivat.

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Beispiel·3

Es wurde Wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 43,5 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2,2,5,5-tetrainethyl-'thiaizol-idin-l·- carbonsäure mit 21,2 g (θ, 1 Mol) D-(-)-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-proparidiol-i,3 in 250 ml Toluol umgesetzt. Das gewonnene Salz aus D-3-Formyl-2,2,5>5-tetramethyl-4;hiazolidin-4-carbohsäure und Dy(-)-threo-i-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 hatte eine spezifische Drehung von +28,5 und einen Schmelzpunkt von 187 bis 188° C. Die Ausbeute betrug 38 g, entsprechend 89 %.

Beispiel h

Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 43,5 g (0,2 Mol) D.L-S-Formyl^^^.S-tetramethyl-thiazolidin-^- carbonsäure mit 42,5 g (0,2 Mol) D-(-)-threo-1-(p-Nitrophenyl) -2 -amino-propandiol-1 , 3 in 3OÖ ml Isopropanol umgesetzt. Das gewonnene "Salz aus D-3"*-Fprmyl-2,2 , 5i 5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäüre und D-(*-)-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-aminopropandioi-1,3 hatte eine spezifische Drehung von +28,9 und einen Schmelzpunkt von 187 bis. I89 C. Die Ausbeute betrug "}k g, entsprechend 79 ^.

Beispiel 5

Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 43,5 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2,2,5,Srtetramethyl-thiazolidin-U-carbonsäure mit 25,8 g "(-0,1 Mol) D-(-)-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-i,3-Formiat in 250 ml Toluol umgesetzt. Das gewonnene Salz aus D-3-Formyl-2,2,5,5-teträmethyl-thiazolidin-4-carbonsäure und D-(-)-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-aminopropandiol-1,3 hatte eine spezifische Drehung von +27»8 und einen Schmelzpunkt von 186 bis 188 C. Die Ausbeute betrug 33 g, entsprechend 77 %.

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Beispiel 6

Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 43»5 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2,2,5,5-tetratnethyl-thiazolidin-U-carbonsäure mit 27,5 g (0,1 Mol) L-(+)-threo-1-(p-Nitrophenyl )-2-amino-propandiol-i , 3*-Acetat in 250 ml Äthanol umgesetzt. Das gewonnene Salz aus L-3-Formyl-2,2,5»5-tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure und L-(+)-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-araino-propandiol-1,3 hatte eine spezifische Drehung von -28,4° und einen Schmelzpunkt von 18
beute betrug 34,5 g» entsprechend 80

-28,4° und einen Schmelzpunkt von 187 bis 189° C. Die Aus-

Beispiel 7

25 g (0,1 Mol) D-(-)-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-aroino-propandiol-1,3-Hydrochlorid wurden in 250 ml Toluol suspendiert, mit 9 g 45prozentiger wäßriger Natronlauge (0,1 Mol) versetzt und anschließend bis zur vollständigen Entwässerung am Wasserabscheider erhitzt. Die Mischung wurde auf 50 C abgekühlt und mit 43,5 g (0,2 Mol) D,L-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure versetzt. Es wurde weiterhin wie nach Beispiel 1 verfahren. Das gewonnene Salz aus D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure und D-(-)-threo· 1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 wurde zur Abtrennung des. gleichzeitig gebildeten Natriumchlorids mit 3OO ml wasserfreiem warmem Methanol behandelt. Das Natriumchlorid wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Es wurden 34 g, entsprechend 79 $, Salz aus D-3-Formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carbonsäure und D-(-)-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 gewonnen. Es hatte eine spezifische Drehung von +29,1° und einen Schmelzpunkt von 186 bis 188° C.

Beispiel 8

Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, jedoch wurden 43»5 g (0,2 Mol) D.L^-Formyl^^^^-tetrajnethyl-thiazolidin^- carbonsäure mit 37,g (0,1 Mol) L-(+)-threo-1-(p-Nitrophenyl)-

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2-araino-propandiol-1 , 3-Benzolsulf onat in 3OO nil Toluol umgesetzt. Das gewonnene Salz aus L-3-Formyl_T2,2,5»5-tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure und L-(+)-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-i,3 hatte eine spezifische Drehung von
-27,8° und einen Schmelzpunkt von I87 bis 189° C. Die Ausbeute betrug 32 g, entsprechend 75 $·

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Claims

Patentansprüche

1. Verwendung der optischen Isomeren von threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 der Formel

H NH₂

-C - C - CH₂ - OH OH H

zur Gewinnung der optischen Isomeren des Penicillamine.

2. Verwendung von D-(-)-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-propandiol-1,3 zur Gewinnung von D-Penicillamin.

3. Verwendung von L-( + ) -threo-1-(p-Nit.rophenyl)-2-atnino-propandiol-1,3 zur Gewinnung von L-Penicillamin.

k. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3» dadurch gekennzeich net, daß man je Mol Razemat 0,1 bis 3 Mol, vorzugsweise 0, bis 1,1 Mol> des optischen Isomeren des threo-1-(p-Nitrophenyl) -2-amino-propandiol-1,3 verwendet.

5· Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis k_t dadurch gekennzeich net, daß man die optischen Isomeren des threo-1-(p-Nitrophenyl)^ -amino-propandiols-1,3 in Form ihrer Salze, vorzugsweise als Hydrochloride oder Carbonsäure-Salze, verwendet.

PL/Dr.Bie-Ta
12.12.73

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