DE2360329A1 - 1,7-dialkyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1,8naphthyridin-3-carbonsaeurealkylester - Google Patents
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Description
PATENTANWÄLTE
DR. W. KINZEBACH — DIPL.-ING. O. HELLEBRAND
DR. W. KINZEBACH — DIPL.-ING. O. HELLEBRAND
8 München 80 4. Dez. 1973
. Walpurgisscraße 6
Telefon: 0811/470 5034-
-■'■'. .-..."Telegramme: Hekipat (München)
CASE; AHP-5932
AMERICAN HOME· PRODUCTS CORPORATION 685 Third Avenue, New York,. N.Y. 10017, USA.
1,7 Dialkyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1,S-naphthyridin-^-carbonsäurealkylester.
'
Die Erfindung betrifft neue und pharmakologiach wirksame Alkylester
von 1,7-Dialkyl- 1,2-dihydro-4-hydroxy- 1-f 8-naphthyridin-3-carsonsäuren.
1,7-D;ialkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naplithyridin-3-Qar'bonsäur en
und Ester dieser Säuren sind in der US Patentschrift 3 590 036
und in einem Artikel von G-i Lesher et al., J, Med. Pharm.
Chem., ^5, 1063 (1962) r "beschrieben.
Die Erfindung schafft Verbindungen der allgemeinen Formel;
OM 0
ΑΗΡ-5932
worin R eine geradkettige Niedrigalkylgruppe darstellt,
12
R und R je für eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkyl-
R und R je für eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkyl-
gruppe stehen und
M Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation "bedeutet, sowie die
nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze
dieser Verbindungen, wenn M Wasserstoff darstellt.
Die "bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die-,
jenigen, "bei denen R Äthyl, R Methyl, R eine geradkettige
oder verzweigte Niedrigalkylgruppe und M Wasserstoff bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in vivo antibakterielle Wirkung, was sich anhand von standardisierten
antibakteriellen in vivo Testverfahren zeigen läßt.
Die Erfindung schafft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und neue Zwischenprodukte dafür werden
nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
+ HNGH0CH0OOOR t ^ <=-
III
IV
NCH0CH0COr
R
Ansäuern
409825/1118
AHP-5932
Bei den im obigen Reaktionsschema dargestellten Verbindungen
12
haben die Substituenten R, R , R und M die. zuvor genannten Bedeutungen; Z ist eine austretende Gruppe, wie (Niedrig)-alkoxy, Aryl(niedrig)alkoxy, Aryloxy oder M(niedrig)alkyl- . amino; und Y ist eine verdrängbare Gruppe, wei Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyloxy, p-Methylbenzolsulfonyloxy oder p-Brombenzolsulfonyloxy. · '
haben die Substituenten R, R , R und M die. zuvor genannten Bedeutungen; Z ist eine austretende Gruppe, wie (Niedrig)-alkoxy, Aryl(niedrig)alkoxy, Aryloxy oder M(niedrig)alkyl- . amino; und Y ist eine verdrängbare Gruppe, wei Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyloxy, p-Methylbenzolsulfonyloxy oder p-Brombenzolsulfonyloxy. · '
Im ersten Schritt wird ein offenkettiges Zwischenprodukt (IV)
durch Umsetzung eines Nikotinsäureesters oder -amides (II), der einen austauschbaren Substituenten (Y) in der 2-Steilung hat,
mit einem 3-Z^-Alkylamino7propionsäureester (III) hergestellt,
wobei die verdrängbare Gruppe (Y) durch eine N,N-(Alkoxyearbonyläthyl)alkylaminogruppe
ersetzt wird. Die Umsetzung wird in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Natriumcarbonat, in einem
bei der Umsetzung, inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid
oder Dimethylacetamid (DMA), vorzugsweise bei einer
Temperatur im Bereich von etwa 15O0C bis etwa 1750C durchgeführt.
Verwendet man DMi1 oder DMA als Lösungsmittel, dann ist
es zweckdienlich, die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur durchzuführen.
Im zweiten Schritt wird ein offenkettiges Zwischenprodukt (IV)
unter Dieckmann-Reaktionsbedingungen cyclisiert, dabei erhält ein 1,7-Dialkyl-1,2-dihydro-.4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
(I). Im allgemeinen wird die Cyclisierung so durchgeführt, daß man das Zwischenprodukt (IV) mit einer geeigneten
starken Base, wie eine Alkalimetall(niedrig)älkoholat (z.B.
Natriumäthylat oder Natrium-t-butylat) ader einem Alkalimetall
amid oder einem Alkalimetallhydrid in einem nicht reaktionsfähigen
Lösungsmittel behandelt. Die Cyclisierung 'findet mit
der Eliminierung der austretenden Gruppe (Z) statt.
Die Cyclisierungsreaktion wird vorzugsweise durch Erhitzen des
Zwischenproduktes (IV), worin Z für Niedrigalkoxy steht, bei einer Temperatur im Bereich von 500C bis 1000C (vorzugsweise
— 3 —
409825/ TI 18
409825/ TI 18
ΑΗΡ-5932
6O0C bis 8O0C) in Anwesenheit eines Alkalimetallniedrigalkoholates
in einem nicht reaktiven organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Medrigalkanol durchgeführt. Man erhält das
Produkt als das Alkalimetall-enolatsalz (V). Es ist klar, daß zur Verhütung einer Umesterung "beste Ergebnisse dann erhalten
werden, wenn das für die Umsetzung verwendete Alkoholat und das als Lösungsmittel verwendete Alkanol den gleichen Alkylrest
(R ), der in der Alkylesterfunktion in der 3-Stellung
des cyclisierten Produktes vorliegt, enthalten. Das Alkalimetallalkoholat
kann zweckdienlich in situ durch Auflösen des Alkalimetalles in dem gewünschten Alkanol-Lösungsmittel hergestellt
werden und anschließend gibt man das zu cyclisierende Zwischenprodukt zu. . ■ .
Das Enolsalz (V) kann durch Ansäuern mit einer Säure in das
Enol (Vl) umgewandelt werden, wobei das Alkalimetallkation (M)
durch Wasserstoff ersetzt wird. Verwendet man eine schwache Säure (das heißt eine Säure, die die Aminfunktion nicht protonisiert),
so erhält man das Produkt in Porm des freien Amines.
Gewünschtenfalls kann das freie Amin durch Behandlung mit einer
,starken Säure in ein Säureadditionssalz überführt werden. Die
für die Bildung des Säureadditionssalzes verwendete Säure darf
nicht toxisch sein und muß für den pharmazeutischen Gebrauch
geeignet sein. Zu geeigneten Säuren gehören Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure,
Sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Ioluolsulfonsäure, Methan- sulfonsäure
oder Phosphorsäure.
Die Ausgangsverbindungen für das hier beschriebene Verfahren sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können aus bekannten
Verbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Dem Fachmann ist es klar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Tautomere vorliegen können. Die Verbindungen können daher
in der Enolform, wie in Formel I, oder in der Ketoform, wie in
Eormel Ia dargestellt werden:
_ 4 _
k0 9 8 2 5/Ί118
AHP-5932
Ia
IR- undNMR-spektrographiache Daten zeigen, daß die Enolform (I)
die vorherrschende Form ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden daher hier lieber in der Enolform als 1,2-Dihydro-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuren
denn als 1,2,3,4-Tetrahydrp-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuren
dargestellt und bezeichnet. Es ist jedoch klar, daß beide Formen, die Enol- und
die Ketoform,für die Zwecke der vorliegenden Erfindung gleichwertig sind, .
Der Begriff "Niedrigalkyl" wird hier für eine Alkylgruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatome verwendet. Die Begriffe "(Niedrig)-' alkoxy", "(Niedrig)alkoholat" und "Di(niedrig)alkylamino" beziehen
sich auf Substituenten, bei denen der Alkylrest 1 bis
6 Kohlenstoffatome hat. Mit "Aryloxy" ist die Phenoxygruppe
oder eine substituierte Phenoxygruppe gemeint. "Aryl(niedrig)-alkoxy"
bezeichnet einen Substituenten, bei dem die Phenylgruppe oder ein substituierter Phenylrest an eine (Niedrig)-alkylgruppe
gebunden ist. "Alkalimetall" steht für Natrium
oder Kalium. " .
Werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als in vivo
antibakterielle Mittel verwendet, so können sie alleine oder
in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern verab-,
reicht werden, deren Anteil durch die Löslichkeit und chemische Natur der Verbindung, der gewählten Verabreichungsart und durch
die übliche pharmazeutische Praxis bestimmt ist. Sie können z.B. oral in Form von Tabletten oder Kapseln, die Verdünnungsmittel
wie Stärke, Lactose, Magnesiumstearat usw. enthalten,
verabreicht werden. Sie können oral in Form von Lösungen ver- -~"
abreicht werden oder sie können parenteral, z.B. intramuskulär, injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung können sie
_ 5 _ '
409825/1 118 ■
409825/1 118 ■
ΑΗΓ-5932
in Form einer sterilen Lösung oder in Form von Suspensionen, die
andere gelöste Bestandteile enthalten, z.B. genügend Salz oder Glukose,
so daß die Lösung isotonisch ist, verwendet werden.
Die Dosis der erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen
Mittel ändert sich mit der Form der Verabreichung und der gewählten speziellen.Verbindung. Außerdem ist sie von dein zu "behandelnden
Patienten abhängig. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleinen Dosen, die wesentlich kleiner sind als die
optimale Dosis, begonnen. Dann wird die Dosis in kleinen Stufen erhöht, bis der optimale Effekt" unter den gegebenen Umständen
erreicht ist. Im allgemeinen findet man, daß wenn das Mittel oral verabreicht wird, größere Mengen Wirkstoff erforderliche
sind, um den gleichen Effekt wie eine kleinere Menge, die parenteral verabreicht worden ist, zu erzeugen. Im allgemeinen
werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am liebsten in Dosen
verabreicht, die ganz allgemein gute Ergebnisse liefern, ohne dabei nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu Verursachen.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung, alle Temperaturen sind-in 0 angegeben. -
Beispiel 1
2-Chlor-6-methylnikotinsäure-methylester
Eine Mischung aus 25 g 2-Hydroxy-6-methy!nikotinsäure in 125 ml
Phosphoroxychlorid wird unter Rückfluß 2,5 Stunden lang erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wird dann mit Hilfe eines Rotationsverdampfers
entfernt. Der Rückstand wird langsam in 600 ml kaltes Methanol gegossen, man verdampft das Methanol und löst
den Rückstand in 250 ml Wasser, extrahiert mit 150 ml Chloroform,
trocknet die Chloroformschicht über Magnesiumsulfat, filtriert, dampft ein und erhält 29,5 g in der Überschrift genannte
Verbindung als Öl.
Analyse für CgH8NClO2: Berechnet: C, 51,77; H, 4,34; N, 7,55%
Gefunden: C, 51,92; H, 4,65; N, 7,04$
- 6 - '
409825/1118
409825/1118
„ - AHP-5932
B e. i s ρ i e 1 2 '
2-/~( 2-Äthoxycarbonyläthyl )äthylaminq7-6-methyl-nikotinsäur emethylester . ' -
Eine Mischung aus 42 g 2-Clilor-6-methylnikotinsäure-methyle.ster,
0,5 g Äthyl-3-(äthylamino)propionät /D.W.. Adamson, J.Chem.Soc.,
1949 Suppl. Issue 1 S. 1447 und 7 g Natriumcarbonat in 100 ml
Dimethylformamid (DMF)wird unter Rückfluß 18 Stunden lang erhitzt.
Man filtriert die Mischung, verdampft das DMP, verteilt
den Rückstand zwischen 250 ml Äther und 250 ml Wasser, trocknet
die Ätherschicht über Magnesiumsulfat, filtriert, dampft ein und erhält ein Öl, das direkt in Beispiel 3 verwendet werden
kann. Vakuumdestillation des Öles ergibt eine Fraktion, die bei 144-145°C (0,25 mm) siedet.
Analyse für C15 Η22ΪΓ2Ο4: BeveGlcme^'' C, 61,37; H, 7,59; N, 9,83$
Gefunden: C, .61,20; H, 7,53; N, 9,52$
1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid '
Das Öl aus Beispiel 2 gibt man zu einer Watriumäthylatlösung,
die durch Auflösen von 3,0 g Natrium in 250 ml absolutem Äthanol
hergestellt v/orden ist. Man erhitzt die Mischung 10 Minuten . .
lang bei Rückflußtemperatur, kühlt sie ab„ isoliert das unlösliche Material und verreibt mit ,200 ml einer 20$igen wässerigen Essigsäurelösung. Die unlöslichen Bestandteile werden isoliert
und aus Petroläther umkristallisiert. Man löst die freie Base (Fp = 75 - 80 ) in Äthylacetat: und säuert mit ätherischer
Chlorwasserstoffsäure an, dabei erhält man 1,3 g in der Überschrift
genannte Verbindung, Fp = 161 - 164°.
Analyse für C14H19N2ClO5: Berechnet: C, 56,28; H, 6,41; N, 9,38$
Gefunden: C, 56,52; H, 6,54; Έ, .9,62$
- 7 -" ^
A08 8 2B7Ί118
A08 8 2B7Ί118
Beispiel 4
AHP-5932
2-f( 2-n-Butoxycarbonyläthyl) äthylamino7-6-metliylnikotinsäur emethylester
Eine Mischung aus 18,5 g 2~Chlor-6-methylnikotinsäure-methylester,
17,3 g Butyl-3-äthylaminopropionat und 10,6 g Natriumcarbonat
in 100 ml Dimethylformamid (DMF) wird unter Rückfluß
20 Stunden lang erhitzt. Man filtriert die Mischung, verdampft das DMi1, verteilt den Rückstand zwischen 250 ml Äther und 250 ml
Wasser, trocknet die Ätherschicht über Magnesiumsulfat, filtriert,
dampft ein und erhält ein Öl, das direkt in Beispiel 5 verwendet, wird,
1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurebutylester—hydrochlorid
Das Öl aus Beispiel 4 gibt man zu einer Lösung von Natrium-n-"butylat,
hergestellt durch Auflösen von 2,3 g Natrium in 400 ml Butanol. Die Mischung wird "bei Rückflußtemperatur 10 Minuten
lang erhitzt, der Niederschlag isoliert und in 150 ml lO^iger
wässeriger Essigsäure gelöst. Die Lösung wird mit 150 ml Äther
extrahiert, die Ätherschicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit 15 ml Äthylacetat verdünnt. Beim Ansäuern
dieser Lösung-mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure scheidet
sich ein Niederschlag ab. Umkristallisation des Niederschlages aus Äthylacetat ergibt 0,8 g in der Überschrift genannte Verbindung,
Fp = 124 - 127°.
Analyse für 0IgH25N2O5Cl: Berechnet: C, 58,80; H, 7,09; N, 8,57»
Cl, 10,85$
Gefunden: C, 58,44; H, 7,16; N, 8,60; Cl, 1O
Beispiel 6
2-/"(2-Äthoxycarbonyläthyl)-η-butylamino7-6-methy Inikot insäur emethylester
Eine Mischung aus 3,7 g 2-Chlor-6-methylnikotinsäure-methylester,
AHP-5932
. -■■ 236Ü3/9
3,4 g Äthyl-3-butylaminopropionat und 2,12 %/!Natriumcarbonat
in 40 ml Dimethylformamid (DMF) wird unter Rückfluß.6 Stunden,
lang erhitzt. Man filtriert die Mischung, verteilt das Piltrat
zwischen 500. ml Wasser und 100 ml Chloroform, trocknet die
Chloroformschicht über Magnesiumsulfat, filtriert, dampft ein und erhält ein Öl, das direkt in.Beispiel 7 verwendet wird.
Beispiel 7 " ■ .
.1-Butyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester-hydrochlorid
Das Öl aus Beispiel 6 gibt man zu einer Natriumäthylatlösung,
die durch Auflösen von 0,46 g Natrium in 50 ml Äthanol hergestellt
worden ist. Nach 5-minütigem Erwärmen wird die Mischung filtriert und das Filtrat in einem Eisbad abgekühlt. Der so
gebildete Niederschlag wird mit 100 ml 10biger wässeriger Essigsäure verrieben. Die unlöslichen Bestandteile werden isoliert
und in Äthylacetat aufgelöst. Ansäuern mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure
ergibt einen Niederschlag der abfiltriert wird, das Eiltrat wird in Eis gekühlt und ergibt eine zweite
Fraktion in der Überschrift genannte Verbindung, Fp = 112-118°.
Analyse für C16H25N2O5Cl: Berechnet: C, 58,80; H, 7,09; N, 8,57CA
■: " Gefunden* C, 58,78; "ff,- 6,99;' N, 8,60$.
B e i spiel 8 . ' .: '
2-Benzolsulfonyl·oxy-6-methylnikotins8,ure-methylester
■Zu einer Lösung von 0,45 g Natrium· in I50 ml Äthanol gibt man
5,34 g 2-Hydroxy-6-methylnikotinsäure-methylester. Nach 30-minütigem
Rühren wird das unlösliche Material isoliert und in -100 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Zu dieser Suspension
gibt man 3,53 g Benzolsulfonylchlorid. Man erwärmt die Mischung
einige Minuten lang auf einem Dampfbad und filtriert. Das Filtrat wird mit 100 ml Wasser verdünnt, beim Abkühlen entwickelt sich
ein Niederschlag. Umkr ist alii sation aus Benz,ol/Petrpläther ergibt
die in der Überschrift genannte Verbindung,' Fp = 61 - 64°.
409825/1118
ΑΗΡ-5932
Analyse für C14H15NO5S: Berechnet: C, 54,71; H, 4,26; N, 4
Gefunden: G, 54,55; H, 4,20; N, 4
1-Äthyl-1, 2-dihydro-4-hydroxy-7-inethyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureäthyleoter (alternative Methode)
Eine Mischung von 3,07 g 2-Benzolsulfonyloxy-6-methylnikotinsäure-methylester,
1,45 g Äthyl-4-äthylaminopropionat und 1,06 g Natriumcarbonat in 25 ml N,N-Dimethylformamid wird unter
Rühren 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert die Mischung, verteilt das Filtrat zwischen 500 ml Wasser und
100 ml Äther, trocknet die Äther schicht über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein. Den Rückstand gibt man zu einer Lösung
von 0,23 g Natrium in 30 ml Äthanol und erwärmt einige Minuten lang auf Rückflußtemperatur. Man isoliert den Niederschlag und
verreibt mit 50 ml 1Obiger wässeriger Essigsäure, wobei man
1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-äthylester
erhält. Ein Mischschmelzpunkt mit der in Beispiel 3 hergestellten freien Base zeigt.keine Depression
und die InfrarotSpektren der beiden Proben sind identisch.
Die therapeutische Wirksamkeit in vivo der Verbindungen der
lOrmel I gegenüber bakteriellen Infektionen läßt sich anhand
des folgenden Testverfahrens zeigen:
40 männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 18 g + 1 g
werden in vier separate Gruppen von je 10 Mäusen unterteilt.
Jedem Tier werden 0,5 ml einer standardisierten Suspension Infektionsmittel in 5?o Magenmucin injiziert. 6 Stunden nach
der Infektion erhält jede Maus eine orale Einzeldosis der Testverbindung.
Die verabreichte Verbindungsmenge ist in jeder der vier Gruppen verschieden; das heißt es werden vier, abgestufte Dosen verab-
- 10 ~
4 0 9 8 2 5/1118.
4 0 9 8 2 5/1118.
reicht. Die Tiere werden 14 Tage lang überwacht und die Todesfälle werden täglich notiert. Die CD,-q (curative dose = Heildosis)-Werte
werden mit Hilfe geeigneter statistischer Verfahren bestimmt, /vgl. Reed und Muensch, Amer. J. of Hygiene,
27, 493 (1938)7.
Werden die Verbindungen nach dem obigen Verfahren getestet, so zeigt 1-Äthyl-1,2-dihydrö-4-hydroxy-7-methyl-1,8—naphthyridin-3-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid
eine therapeutische Wirksamkeit, ausgedrückt in CD^-Werten, gegenüber Infektionen, die
durch die folgenden gramnegativen Organismen: Escherichia
coli.920, Salmonella typhimurium SaB-1, Salmonella typhosa
SaD-12, Proteus vulgaris 347 und Proteus mirabilis 3 verursacht worden sind, bei Dosen im Bereich von 2 bis 6 mg/Maus.
1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-earbonsäure-nT-butylester-hydrochiorid
zeigt Wirksamkeit (CD(-^)
gegenüber Escherichia eo.li 920 bei etwa 2 mg/Maus.
- 11 /,0982 5/ 111 8
Claims (11)
1. 1,7-I>ialkyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurealkylester
der !Formel:
worin R eine geradkettige Niedrigalkylgruppe,
1 2
R und R je eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe und
R und R je eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe und
M Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeuten, sowie die nicht
toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, wenn M für Wasserstoff steht.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, v/orin R
2 1
Äthyl, R Methyl, R eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe und M Wasserstoff bedeuten, sowie deren nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Äthyl, R Methyl, R eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe und M Wasserstoff bedeuten, sowie deren nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
- 12 409826/1118
.· AHP-5932
3. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1,
S-naphthyridin-^-carbonsäureäthylester. .
4. . Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7~me
thyl-1,8-naphthyr i din- 3-c arbonsäur e-, äthylester-hydrochlorid.
5. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 1-lthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-inethyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurebutylester.
S. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1,S-naphthyridin-^-cärbonsäurebutylester-hydrochlorid,
.■■.'..,-
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-Bütyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1,S-naphthyridin^-carbonsäure-'
äthylester.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-Butyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1,8-napthyridin-3-carbonsäureäthylester-hydrochlorid.'
· ,
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
nach Anspruch.1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Nikotinsäureester
oder -amid der Formel II: ·
worin Z eine austretende Gruppe ("le'aving group")?
X eine verdrängbare Gruppe bedeuten und ·
-R die oben genannten Bedeutungen hat, ·
- -; 13'- --'.■
4 0.9825/1118
4 0.9825/1118
AHP-5932
mit einem 3-(N-Alkylamino)propionsäureester der Formel III:
O
M-CH9CH9-C-OR1
M-CH9CH9-C-OR1
R - ■ "
•j
worin R und R die oben genannten Bedeutungen haben,
in Anwesenheit eines Säureakzeptors in einem für die Reaktion
inerten Lösungsmittel zu einer. Verbindung der lOrmel IV umgesetzt
wird:
Il
C-Z
it -j
N-CH2-GH2-C-OR
1 2
worin R, R , R und Z die oben genannten Bedeutungen haben;
und die Verbindung der 3?orr:iC'l IV unter Dieckmann-Reaktionsbedingungen
zu einer Verbindung der Formel I cyclisiert wird.
10. Verbindungen der Formel IV:
11
C-Z
N-CH9-CH9-C-OR1
R
1 2
worin R eine geradkettige Niedrigalkylgruppe; R und R je eine
geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe und Z Niedrigalkoxy,
Aryl (niedrig) alkoxy, Aryloxy oder Di(niedrig)alkylamino bedeuten, sowie deren nicht toxische pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze.
-.14 - .
409825/1118
409825/1118
AHP-5932
11. Verbindung nach Anspruch 10, nämlich 2-/"(2-Äthoxy-r
car"bonylä-fchyl)äthylamino7-6-methylnikotinsäure-inethylester.
- 15 -409825/1 1 1 8
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| EP0004279A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-10-03 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-Pyridon-3-carbonsäuren, 1-Cyclopropyl-4-Pyridon-3-Carbonsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel |
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