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DE2355540C2 - 16-Phenoxy-ω-tetranorprostaglandinderivate - Google Patents

16-Phenoxy-ω-tetranorprostaglandinderivate

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Publication number
DE2355540C2
DE2355540C2 DE2355540A DE2355540A DE2355540C2 DE 2355540 C2 DE2355540 C2 DE 2355540C2 DE 2355540 A DE2355540 A DE 2355540A DE 2355540 A DE2355540 A DE 2355540A DE 2355540 C2 DE2355540 C2 DE 2355540C2
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DE
Germany
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phenoxy
solution
trans
cis
tetranor
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DE2355540A
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Jasjit Singh Groton Conn. Bindra
Michael Ross Gales Ferry Conn. Johnson
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Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
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Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of DE2355540A1 publication Critical patent/DE2355540A1/de
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Publication of DE2355540C2 publication Critical patent/DE2355540C2/de
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Description

ο γ\τΪργ 4
X.
oder
OH
10
15
20
bedeutet und X die p-Phenylphenoxycarbonylgruppe oder eine Gruppe -CONHR darstellt, worin R die Acetyl-, Benzoyl- oder Methylsulfonylgruppe bedeutet, deren Cis-Epimere, niederen Alkansäure- und Benzoesäureester und Cn- und Cis-Tetrahydropyranyläther.
2.16-Phenoxy-ω-tetranor-PGE2-p-biphenylesteΓ.
3.16 Phenoxy-cü-tetranor-PGF^-p-biphenylester.
4. lb-Phenoxy-tü-tetranor-PGFy-p-biphenylester.
5. N-Methylsulfonyl-16-phenoxy-<a-tetranor-PGEramid.
35
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen beschriebenen 16-Phenoxy-a)-tetranorprostaglandinderivate, die Analoga natürlich vorkommender Prostaglandine bzw. Derivate von ω-Tetranorprostaglandinen darstellen.
Die Prostaglandine sind ungesättigte Fettsäuren mit 20 C-Atomen, die verschiedene physiologische Wirkungen zeigen. Beispielsweise sind die Prostaglandine der E- und Α-Reihen wirksane Vasodilatoren [vgl. Acta Physiol. Scand., Bd. 64; S. 332-333 (1965) und Life Sei, Bd. 6; S. 449-455 (1967)] und setzen den systemischen arteriellen Blutdruck nach intravenöser Verabreichung herab (vasodepressive Wirkung) [Federation Proc, Bd. 23; S. 327 (1964); Acta Physiol. Scand. Bd. 64, S. 332 ff. (1965); Acta Med. Scand., Bd. 183. S.423-430 (1968) und Acta Physiol. Scand., Bd. 75, S. 161-169 (1969)]. Eine andere bekannte physiologische Wirkung von PGEi und PGE? ist diejenige als Bronchodilator [Brit. Med. J., Bd. 4 S. 723 - 726 (1969)].
Eine andere wichtige physiologische Rolle spielen die natürlichen Prostaglandine im Zusammenhang mit dem Fortpflanzungszyklus. Von PGE2 ist bekannt, daß es Wehen einleiten kann [vgl. J. Obstet Gynaec. Brit. Cwlth., Bd. 77, S. 200 - 210 (1970) und Contraception, Bd, 4, S. 293 (1971)] und für die Fruchtbarkeitskontrolle brauchbar ist [Contraception, Bd. 3, S, 173 (1971)], Die Verwendung verschiedener Prostaglandine der E* und F'Reihen als Mittel zum Einleiten der Wehen bei Säugetieren ist in der BE-PS 7 54 158 und der DE-PS 2034 641 beschrieben, während die Verwendung von PGFi, PGF2 und PGF3 als Mittel zur Steuerung des Fortpflanzungszyklus in der ZA-PS 69/6089 beschrieben ist.
Andere bekannte physiologische Wirksamkeiten von PGEi sind die Hemmung der Magensäuresekretion (Shaw und Ramwell, in »Worcester Symp. on Prostaglandins«, New York, Wiley, 1968, S. 55-64) und auch die Hemmung der Blutplättchenaggregation [Brit Med. J, Bd. 2, S. 468-472 (1967)].
Bekanntlich werden jedoch derartige physiologische Wirkungen lediglich für einen kurzen Zeitraum nach der Verabreichung eines Prostaglandins in vivo hervorgebracht Der Grund für dieses schnelle Nachlassen der Wirksamkeit ist darin zu sehen, daß natürliche Prostaglandine schnell und wirksam durch den Stoffwechsel, und zwar durch /?-Oxidation der Carbonsäure-Seitenkette und durch Oxidation der 15oc-HydroxyI-gruppe, desaktiviert werden [vgl. Acta Physiol. Scand, Bd. 81, S. 396 (1971) und die dort zitierte Literatu·].
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Analoga der Prostaglandine zu schaffen, welche physiologische Wirksamkeiten aufweisen, die denjenigen der natürlichen Verbindungen gleichwertig sind, deren Selektivität der Wirkung und deren Wirkungsdauer jedoch erhöht sind, wobei durch eine erhöhte Wirkungsselektivität die schwerwiegenden Nebenwirkungen, insbesondere gastrointestinale Nebenwirkungen, die häufig nach der systemischen Verabreichung von natürlichen Prostaglandinen beobachtet wurden (vgl. Lancet, 536, 1971), herabgesetzt werden sollten.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch 16-Phenoxy-cü-tetranorprostaglandinderivate der allgemeinen Formel
worin M die Oxogruppe oder eine der Gruppen
OH
ζ oder ζ
OH H
bedeutet und X die p-Phenylphenoxycarbonylgruppe oder eine Gruppr -CONHR darstellt, worin R die Acetyl-, Benzoyl- oder Methylsulfonylgruppe bedeutet, deren Cis-Epimere, niederen Alkansäure- und Benzoesäureester und Cn- und Cis-Tetrahydropyranyläther gelöst.
Die Erfindung umfaßt insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formeln
OH
HO
dB)
10
worin X die vorstehende Bedeutung besitzt, deren Ci5-Epimere, niederen Alkansäure- und Benzoesäureester und Cu- und Cis-Tetrahydropyranyläther.
Bevorzugte Verbindungen sind der 16-Phenoxy-a)-tetranor-PGE2-p-biphenylester, 16-Phenoxy-to-tetranor-PGFax-p-biphenylester, 16-Phenoxy-£ü-tetranor-PGF2(!- p-bipheny!ester und das N-Methylsulfonyl-16-phenoxycu-tetranor-PGE2-amid.
Die Ausgangsstoffe für die verschiedenen neuen Verbindungen sird im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kühlt man zur Herstellung von Dimethyl-2-oxo-3-phenoxypropylphosphonat, dem Ausgangsmaterial für die Synthese der 16-Phenoxy-prostaglandine, eine Lösung von Dimethylmethylphosphonat in Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre auf — 78° C, und fügt sodann langsam tropfenweise n-Butyllithium in Hexan zu. Nach Rühren wird Methyl-2-phenoxyacetat tropfenweise zugegeben. Nach 3 bis 4 Stunden bei —78° C wird das Reaktionsgemisch bis auf Umgebungstemperaturen erwärmt, mit Essigsäure neutralisiert und im Rotationsverdampfer zu einem weißen Gel eingeengt Das gelatinöse Material v/ird in Wasser aufgenommen, d'.e wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert und die vereinten organischen Extrakte werden wieder gewaschen, getrocknet und eingeengt wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.
Nachfolgendes Schema A gibt einen Überblick über den Syntheseweg:
Schema A
O O OCH3
Il t/
C6Hj-O-CH2COOCH3 > C4H5-O-CH2-C-CH2-P
1 2 OCH3
OXO V-C—0
Ο — C6H5
Wie aus Schema A zu ersehen ist, besteht die 1. Stufe (1 -»-2) in der Kondensation des entsprechenden Esters mit einem Dialkyl-methylphosphonat, wobei das Ketophosphonat 2 erhalten wird. Diese Ester werden, wie zuvor beschrieben, erhalten.
In der Stufe 2-»· 3 wird das Ketophosphonat 2 mit dem bekannten [J. Am. Chem. Soa, Bd. 93, S. 1491 (1971)] Aldehyd H umgesetzt, wobei nach Chromatographie oder Kristallisation das Enon 3 erhalten wird.
Das Enon 3 kann mit Zinkborhydrid oderTrialkylborhydriden, wie z. B. Lithiumtriäthylborhydrid, zu einem Gemisch von Alkoholen 4 und 5 reduziert werden, welches durch Säulenchromatographie aufgetrennt werden kann. Bei dieser Reaktion werden in der Regel Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, verwendet, obgleich gelegentlich Methanol bevorzugt wird, um eine Spezifität der Reduktion zu gewährleisten. Weite Umwandlungen der Verbindung 4 sind im Schema B gezeigt:
Die ReaktionssttJfe 4-»-6 ist eine basenkatalysferte Umesterung, wobei die p-Biphenyl-Carbonyl-Schutzgruppe entfernt wird. Dies wird am zweckmäßigsten mit Kaliumcarbonat in Methanol oder Methanol-Tetrahydrofuran als Lösungsmittel durchgeführt Die Stufe 6-»· 7 bringt den Schutz der beiden freien Hydroxylgruppen mit einer säurelabilen Schutzgruppe mit sich. Eine beliebige, ausreichend säurelabile Gruppe ist befriedigend; jedoch ist die gebräuchlichste Schutzgruppe eine Tetrahydropyranylgruppe, die in das Molekül durch Behandeln mit Dihydropyran und einem sauren Katalysator in einem wasserfreien Medium eingeführt werden kann. Der Katalysator ist gewöhnlich p-Toluolsulfonsäure.
Schema B
HO
\. Ο —C6H5 H OH
THPO
THPO
\ Ο —C6H5 H OTHP
THPO
HO
\ O—CeH5 H OTHP
THPO
OH
OH
^ 0-C4H5 H OTHP
HO
\ 0-C6H5 H OTHP
N 0-C6H5 H OH
11
Die Stufe 7 —»■ 8 ist eine Reduktion des Lactons 7 zum Malbacetal 8 unter Verwendung von Diisobutylalumini' umhydrid in einem inerten Lösungsmittel. Es werden niedere Reaktionstemperaturen, im allgemeinen eine Temperatur Von -60° bis -700C1 bevorzugt. Es können jedoch auch höhere Temperaturen angewandt werden, wenn eine Überreduktion nicht verläuft. Die Verbindung 8 wird gewünschtenfalls durch Säulenchrom? v»;graphie gereinigt
Difc Reaktionsstufe 8-«· 9 ist eine Wittig-Kondensat tion, wobei das Halbacetal 8 mit (4-Carbohydroxy-n-butyl^triphenylphosphoniumbromid in Pimethylsulfoxid in Gegenwart von Natriummethylsulfinylmethid umgesetzt wird. Die Verbindung 9 wird, wie oben beschrieben, gereinigt.
Die Umwandlung 9 —»-12 ist eine saure Hydrolyse der Tetrahydropyranylgruppen. Es kann jede Säure benutzt
10
15 werden, die im Verlauf der Entfernung der Schutzgrup^ pe keinen Abbau des Moleküls bewirkt; jedoch wird zumeist eine 65%ige Wäßrige Essigsäure verwendet. Das Produkt wird, wie oben beschrieben, gereinigt
Die Stufe 9-+10 ist eine Oxidation des sekundären Alkohols 9 zum Keton Id Diese kann bewirkt werden, indem man ein beliebiges Oxidationsmittel, das die Doppelbindungen nicht angreift, Verwendet; jedoch wird in der Regel Jones-Reagens bevorzugt Das Produkt wird, wie oben dargelegt, gereinigt.
Die Stufe 10 -»· 11 wird in gleicher Weise wie die Stufe 9 —*-12 durchgeführt. Das Produkt wird, wie oben gezeigt, gereinigt.
Zur Herstellung von Prostaglandin-Derivaten 11' und 12' kann die Verbindung 4 in Schema B durch die Verbindung 5 aus Schema A ersetzt werden:
Schema C
HO
\ 0-C6H5 HO H
12'
HO
HO H
11'
Die Substituenten X werden in die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Umsetzung mit geeigneten Veresterung- und Amidierungsreagerttien eingeführt
Gegebenenfalls werden diese Verbindungen durch Umsetzung mit den entsprechenden Acylierungsmitteln in die 9a-, 11«- und 15«-niedrig-Alkanoyl- und -Benzoylester umgewandelt.
Eine Modifikation der oberen Seitenkette, die bei den neuen Prostaglandinen vorgenommen werden kann, ist die Substitution des Carboxylatrestes in Ci-Stellung durch einen Carboxyamidrest Die Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sind in der US-PA 2 60 518 beschrieben. Die neuen Tetrahydropyranyläther der Verbindungen der Formel I, worin X eine CONHR-Gruppe, wobei R vorstehende Bedeutung besitzt, ist, können aus den Verbindungen 9 und 10 des Schemas B (oder den entsprechenden 15-Epimeren von 9 und 10) durch Umsetzung mit entsprechenden Isocyanaten und nachfolgende Hydrolyse mit verdünnter Säure hergestellt werden.
Insbesondere vorteilhafte Ester sind die p-Biphenylester. Derartige Ester werden, wie in den nachfolgenden Beispielen gezeigt wird, durch einfache Zugabe von p-Phenylphenol zu dem Prostaglandin in Methylenchlorid in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z. B. von Dicyclohexylcarbodiimid, und Rühren über Nacht hergestellt
Bei den zuvor beschriebenen Verfahren werden, wenn eine Reinigung durch Chromatographie erwünscht ist, geeignete chromatographische Träger, einschließlich neutralem Aluminiumoxid und Silikagel verwendet, wobei Silikagel einer lichten Maschenweite von 0,248 bis 0,074 mm in der Regel bevorzugt wird. Die Chromatographie wird zweckmäßigerweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Äthylacetat Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Cyclohexan oder η-Hexan durchgeführt, wie nachfolgend in den Beispielen erläutert wird.
Vorhergehende Formeln beschreiben optisch aktive Verbindungen. Es liegt jedoch auf der Hand, daß die entsprechenden Racemate dank ihres Gehaltes an den zuvor genannten biologisch aktiven optischen Isomeren wertvolle biologische Wirksamkeit aufweisen, und es wird darauf hingewiesen, daß derartige Racemate auch durch die vorhergehenden Formeln umfaßt sowie mitbeansprucht werden. Die racemischen Gemische werden nach den gleichen Methoden, wie sie für die Synthese der optisch aktiven Arten angewandt wurden, leicht hergestellt, indem anstelle von optisch aktiven Ausgangsstoffen entsprechende racemische Vorläufer verwendet werden.
Durch zahlreiche Tests in vivo und in vitro wurde nachgewiesen, daß die neuen Prostaglandin-Analoga physiologische Wirksamkeiten aufweisen, die denjenigen von natürlichen Prostaglandinen vergleichbar sind. Diese Tests umfaßten unter anderem einen Test für die Wirkung auf einen isolierten glatten Muskel eines Meerschweinchen-Uterus, Meerschweinchen-IIeums
und Ratten-Uterus, einen Test auf die Hemmung eines Histamin-induzierten Brochospasmus beim Meerschweinchen, sowie Tests bezgl. der Wirkung auf den Blutdruck von Hunden, die Hemmung einer Streß-induzierten Geschwürbildung bei der Ratte, die Hemmung von Magensäure' und Pepsinsekretion bei der Ratte und beim Hund, die Hemmung einer Kollagen- oder ADP-induzierter Blutplättchen«Aggregation und die einen Abort herbeiführende Wirksamkeit bei Ratten und Meerschweinchen nach luteolytischen und nicht-luteolytischen Mechanismen.
Die bei diesen Tests beobachteten physiologischen Wirkungen waren wertvoll bei der Bestimmung der Brauchbarkeit der Testsubstanz für die Behandlung von verschiedenen natürlichen und pathologischen Zuständen. Derartige bestimmten Brauchbarkeiten umfassen: eine antihypertensive Wirksamkeit als Bronchodilator, eine antithrombogene Wirksamkeit, antiulcerogene Wirksamkeit, eine Wirksamkeit auf den glatten Muskel [brauchbar als Antifruchtbarkeitsmittel, für die Einleitung von Wehen und als einen Abort herbeiführendes Mittel] sowie eine Antifruchtbarkeitswirkung nach einem Mechanismus, der die glatte Muskulatur nicht beeinflußt, z. B. nach einem luteolytischen Mechanismus, und ferner die zeitliche Abstimmung des Brunstzyklus bei Zuchttieren.
Die neuen Verbindungen besitzen selektivere Wirkungsprofile als die entsprechenden natürlich vorkommenden Prostaglandine und sie zeigen in vielen Fällen eine längere Wirkungsdauer.
Die Veränderungen an der oberen Seitenkette der neuen Prostaglandine verändern in der Regel die biologische Grundwirksamkeit des Prostaglandins nicht, erhöhen jedoch die Selektivität und Wirkungsdauer und vermindern die Toxizität.
Insbesondere brauchbar zur Fruchtbarkeitssteuerung, zum Abort und für die Einleitung von Wehen sind die 16-Phenoxy-o)-tetranorprostaglandine der E2-, F211- und F20-Serien aufgrund insbesondere hervorragender Stimulationswirksamkeit auf die glatte Muskulatur und gleichzeitig verminderter Blutdruckwirkungen.
Die neuen Prostaglandine mit einer jS-OH-Gruppe in 15-Steilung sind in der Regel weniger wirksam, obgleich sie häufig selektiver als die entsprechenden «-Hydroxylepimeren sind. Ferner sind die Prostaglandine, welche eine /^-Hydroxylgruppe in der Cis-Stellung aufweisen, wertvolle Zwischenprodukte für Prostaglandine mit einer «-Hydroxylgruppe in der Cis-Stellung, indem man sie einem Kreislaufverfahren unterwirft, das eine Oxidation und eine Reduktion am Kohlenstoffatom in 15-Stellung umfaßt.
Um die Überlegehe selektive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu zeigen, wurden sie den folgenden Testmethoden unterworfen:
(A) Ermittlung der späsmogenen Wirkung in vitro auf den Meerschweinchenuterus — ein Test auf die Antifruchtbarkeits- und Abtreibungswirkung;
(B) Ermittlung der Wirkung auf den Blutdruck anästhesierter Hunde — ein Test auf eine Nebenwirkung, die bei Prostaglandin bisweilen beobachtet werden kann;
(C) Ermittlung der Diarrhoewirkung in vivo bei Mäusen — ein Test auf eine Nebenwirkung, die üblicherweise bei Frostagiandiiien beubachiei wird;
(D) Ermittlung der abortherbeiführenden Wirkung in vivo bei Ratten — ein Test auf die Antifruchtbarkeits- und Abtreibungswirkung in vivc aufgrund eines Mechanismus der nicht-glatten Muskulatur (d. h. luteolytischer Wirksamkeit).
Beim Test (D) erweist sich PGF2J. wirksamer als PGE2; aufgrund des luteolytischen Mechanismus eignen sich in diesem Test als wirksam nachgewiesene Verbindungen als abortherbeiführende Mittel und Antifruchtbarkeitsmittel sowie als Mittel zur zeitlichen Abstimmung der Brunft bei Haustieren, wie Pferde und Rinder.
Wie aus nachfolgender Tabelle 1 hervorgeht, sind die getesteten Verbindungen in dieser Hinsicht 10 bis 1000 mal wirksamer als PGF2* (lfd. Nr. 1, Vergleich). Ferner zeigt die erfindungsgemäße Verbindung Nr. 5 eine 1Ofach geringere (unerwünschte) blutdrucksenkende Nebenwirkung als PGF2a, während die erfindungsgemäßen Verbindungen Nr. 2 und 3 einen wesentlich
günstigeren therapeutischen Index
aufweisen.
-±- als
MD
PGF211
Tabefle 1
Lfd. Verbindung
Test
A0) B*)
Strukturformel
1 PGF2, (Vergleich)
2 16-Phenoxy-<»-tetranor-PGF2„-p-biphenylester
3 16-Phenoxy-6)-tetranor-PGE2-p-biphenylester
4 N-Methylsulfonyl-16-phenoxy-w-tetranor-PGF2o-carboxamid
Öl
100 1,0 6,5 100 15
Öl
QH
C O2H
OH
101-103° 150 1,0 1 400 100 000 71 QH
OH
100-101° 100 0,4 55 100 000 1 818
CO2-< O >X O
HO" = O^C O
OH
100 1,0 200 1000 5
CONHSO2CH3
O
OH
15
O cn
Cl Cl
O Cl
I r~
s ά 's
ΐ iff «ι
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■8«111 ^ S 5 ^ 3
IO
20
25
30
Zu den weiter durchgeführten Versuchen wurden die vorstehenden Testmethoden (A) bis (C) sowie nachfolgende Methode (D) herangezogen:
(D) Ermittlung der abortherbeiführenden Wirkung in vivo mit Meerschweinchen — ein Test auf die Antifruchtbarkeits- und Abtreibungswirkung aufgrund eines Mechanismus der glatten Muskulatur (d. h. der Uterusstimulierung).
Die in der folgenden Tabelle 2 enthaltenen Ergebnisse zeigen deutlich, daß die getestete erfindungsgemäße Verbindung (Nr. 2) als abortherbeiführendes und Antifruchtbarkeitsmittel wirksamer und selektiver als die Vergleichsverbindungen (Nrn. 1 und 3) ist
Bemerkenswert ist ferner, daß die getestete erfindungsgemäße Verbindung eine 200fach bzw. 20fach geringere blutdrucksenkende Nebenwirkung aufweist als PGE2 bzw. die aus der DE-OS 22 23 365 bekannte Vergleichsverbindung.
Während die erfindungsgemäße Verbindung eine mit den Vergleichsverbindungen größenordnungsmäßig vergleichbare Diarrhoewirkung aufweist (die die üblichste, bei Verabreichung von Prostaglandinen an Menschen auftretende Nebenwirkung darstellt), besitzt sie aber aufgrund ihrer 30fachen (gegenüber PGE2) bzw. (gegenüber der Verbindung gemäß der DE-OS 22 23 365) 1Ofach größeren abortherbeiführenden Wirkung einen therapeutischen Index —, der 36mal größer ist als derjenige für PGE2 bzw. 18mal größer als derjenige für
22 23 365 ist.
die Verbindung gemäß der DE-OS
230 246/140
TabeUe 2
LXd. Verbindung
F. (0C)
Test
A") B*1)
Ό1) Strukturformel
1 PGE2 (Vergleich)
65-66°
100 0,1 100
CO2H
OH
2 N-MethylsiaIfonyl-16-phenoxy-ö>-tctranor-PGEj-amidl
81-82°
110 20 83 3 000
CONHSO2CH3
3 16-Phenoxy-ia-tetranor-PGE2 (Vergleich)*)
89-91°
75
1,0
150
300
")i Relative Wirksamkeit (PGE2ZPGF21, = 100) bezgl. der spasmogenen Wirkung auf den isolierten Meerschweinchenuterus.
*) Schwellenwert (jig/kg; i. v.) bezgl. der blutdrucksenkenden Wirkung beim Hund.
*) Relative Wirksamkeit (PGE2 = 100) bezgl. deriiervorrufung von Diarrhöe bei Mäusen.
*) Relative Wirksamkeit (PGE2 = 100) bezgl. der den Abort herbeiführenden Wirkung bei Meerschweinchen.
*) Verhältnis in vivo von der den Abort herbeiführenden Wirkung zur Diarrhoewirkung.
*) vgl. DE-OS 22 23 365.
iwg^iWlWjSB^
Die neuen Verbindungen können in den verschiedensten pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden und sie können auf die gleiche Weise wie natürliche Prostaglandine auf verschiedenartigsten Wegen, z. B. auf intravenösem, oralem, intravaginalem, intra- und extra-amniotischem Weg verabreicht werden.
Zur Einleitung eines Aborts können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Tabletten oder wäßrigen Suspensionen oder alkoholischen Lösungen, zweckmäßigerweise bei oralen Dosen von 0,1 bis 20 mg, to verabreicht werden, wobei 1 bis 7 Dosen pro Tag angewandt werden. Eine geeignete Anwendungsform zur intravaginalen Verabreichung sind Lactose-Tabletten oder ein Tampon, welcher mit diesem Mittel imprägniert ist Für diese Behandlungen geeignete Dosen betragen 0,1 bis 20 mg/Dosis, wobei 1 bis 7 Dosen angewandt werden. Eine geeignete Formulierung zur intraamniotischen Verabreichung ist eine wäßrige Lösung, welche 0,05 bis 10 mg/Dosis enthält, wobei 1 bis 7 Dosen angewandt werden. Eine geeignete Formulierung zur extraamniotischen Verabreichung ist eine wäßrige Lösung, welche 0,005 bis 1 mg/Dosis enthält, wobei 1 bis 5 Dosen angewandt werden. Die neuen 16-Phenoxy-cü-tetranorprostaglandine können aber auch zur Einleitung eines Aborts bei Dosen von 0,05 bis 50 μg/Min. während eines Zeitraumes von etwa 1 bis 24 Stunden in Form einer intravenösen Infusion verabreicht werden. Zur zeitlichen Abstimmung des Brunstzyklus von Schweinen, Schafen, Kühen oder Pferden wird eine Lösung oder Suspension, die 0,03 bis 30 mg/Tag eines erfindungsgemäßen 16-Phenoxy-cö-tetranorprostaglai.dins enthält, subkutan während 1 bis 4 Tagen verabreicht
Zur Herstellung von den zuvor erwähnten Dosierungsformen oder der zahlreicher· anderen möglichen Formen können verschiedene reaKtionsinerte Streckmittel, Excipientien oder Trägerstoffe verwendet werden. Derartige Substanzen sind z. B.: Wasser, Äthanol, Gelatinen, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglycole, Vaseline, Cholestrin und andere bekannte Trägerstoffe für Medikamente. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls Hilfsstoffe, wie z. B. Konservierungsmittel, Befeuchtungsmittel, Stabilisierungsmittel oder andere therapeutische Mittel, wie z. B. Antibiotica, enthalten.
Nachfolgende Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. In diesen Beispielen sind alle Temperaturen in 0C, alle Schmelz- und Siedepunkte unkorrigiert angegeben.
Beispiel 1
p-Biphenyl-9-oxo-11 <%,15<%-dihydroxy-16-phenoxycis-5-trans-13-co-tetranor-prostadienoat
55
A. 5,4 g Dimethyl-2-oxo-3-phenoxypropylphosphonat (21 mMol) in 200 ml wasserfreiem Äther wurden mit 7,9 ml (19 mMol) einer 2,5molaren Lösung von n-Butyllithium in η-Hexan (Alfa Inorganics, Inc.) unter einer trockener. Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur behandelt. Nacn 5minütigem Rühren wurden weitere 400 ml· wasserfreier Äther und sodann 6,0 g (17 mMol) J-pa^p-Phenylbenzoyloxy-SiX-hydröxy^^-förmylcyclopentan-la-yr^essigsäüre-y-lacton auf einmal Und 50 rnl Wasserfreier Äther zugegeben, Nach 35 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Eisessig versetzt Und 4mal mit je 100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung, 2mal mit 100 ml Wasser, einmal mit lÖO ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 5,2 g 2-pÄ-p-PhenyIbenzoyloxy-5oc-hydroxy-2/?-(3-oxo-4-phenoxy-transl-buten-l-ylj-cyclopent-la-yij-essigsäure-y-lacton als Feststoff nach Säulenchromatographie (Baker-Silikagel mit einer lichten Maschenweite von 0,248 bis 0,074 mm) erhalten wurden, welches nach Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan einen Schmelzpunkt von 112- 114°C aufwies.
B. Eine Lösung von 5,i g (10,5 mMol) 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-5«-hydroxy-2j9-(3-oxo-4-phenoxy-trans-l- buten-l-yO-cycIopent-la-ylJessigsaure-y-lacton in 30 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur tropfenweise mit 11 ml (5,5 mMol) einer 0,5 molaren Zinnborhydridlösung versetzt Nach Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden wurde tropfenweise eine gesättigte Natriumbitartratlösung zugegeben, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten gerührt, wonach 250 ml trockenes Methylenchlorid zugegeben wurde. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen (Wasserstrahlpumpe) wurde der erhaltene halbfeste Stoff durch Säulenchromatographie an Silikagel (Baker »Analyzed«-Reagens mit einer lichten Maschenweite von 0J248 bis 0,074 mm) unter Verwendung von Äther als Elutionsmittel gereinigt Nach Elut'on von weniger polaren Verunreinigungen wurde eine Fraktion, welche 896 mg 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-5«-hydroxy-2j?-(3ochydroxy-4-phenoxy-trans-1 -buten-1 -ylj-cyclopent-1 ayl]-essigsäure-y-lac*on enthielt, eine Fraktion von 600 mg der gemischten Verbindungen 4 und 5 und schließlich eine Fraktion von 1,5 g von 2-[3«-p-Phenyl-
benzoyloxy-5«-hydroxy-2j3-(3j3-hydroxy-4-phenoxytrans-1 -buten-ylj-cyclopent-1 «-yl]-essigsäure-y-Iacton erhalten.
C. Ein heterogenes Gemisch von 846 mg (1,7 mMol) 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-5«-hydroxy-2/J-(3«-hydroxy-4-phenoxy-trans-1 -buten-1 -yl)-cyclopent-1 «-yl]-essigsäure-y-lacton, 10 ml absoluter Methanol und 120 mg feinpulverisiertes, wasserfreies Kaliumcarbonat wurde bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt und danach auf 0°C abgekühlt Die gekühlte Lösung wurde mit 1,75 ml einer l,0n wäßrigen Salzsäure versetzt. Nach Rühren bei 00C während weiterer 10 Minuten wurden 10 ml Wasser zugegeben, wobei sich gleichzeitig Methyl-p-phenylbenzoat bildete, das abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt, 4mal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei A\5 mg des viskosen, öligen 2-[3a,5Ä-Dihydroxy-2/?-(3«-
hydroxy-4-phenoxy-trans-1 -buten-1 -yl)-cyclopent-l <x-yl]-essigsäure-y-lactons erhalten wurden.
D. Eine Lösung von 445 mg (1,46 mMol) 2-[3&,5a-Dihydroxy-2|9-(3«-hydroxy-4-phenoxy-trans·1 -buten-yl)-cyclopent-1a-yl]-essigsäure-y-lacton in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 0,4 ml ?,3-Dihydropyran wurde bei 0°C unter einer Atmosphäre trockenen Stickstoffs mit 5 mg p-Toluglsulionsäure-monohydrat versetzt Nach Rühren während 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äther vereint, die ätherische Lösung würde Imal mit 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann Imal mit 15 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 752 mg (über 100%) rohes 2-[5a-tefrahydröpyrän-2-yIoxy-4-phenoxy-transi
l-buten-l-ylj-cyclopent-la-yri-essigsaure-j'-lacton er-, halten wurden.
E Eine Lösung von 690 mg (1,46 mMol) 2-[5«-Hydroxy-3oc-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3«-tetrahydropyran-2-yloxy-4-phenoxy-trans-l-buten-1 -ylj-cyclopent-ctylj-essigsäure-y-lacton in 8 ml trockenem Toluol wurde unter einer trockenen Stickstoff atmosphäre auf -78° C gekühlt Diese gekühlte Lösung wurde mit 2,0 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan (Alfa Inorganics, Inc.) tropfenweise mit einer ίο solchen Geschwindigkeit versetzt, daß die Innentemperatur niemals über —65°C anstieg (15 Minuten). Nach weiterem 45minütigem Rühren bei -780C wurde wasserfreies Methanol zugegeben, bis die Gasentwicklung aufhörte, und dss Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit 100 ml Äther versetzt, 4mal mit je 20 ml einer 50%igen Natrium-Kaliumtartratlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei 613 mg 2-[5«-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-
yIoxy)-2j9-(3«-tetrahydropyran-2-yloxy-4-phenoxytrans-1 -buten-1 · yl)-cyclopent-1 -yl] -acetaldehyd-y-halbacetal erhalten wurden.
F. Eine Lösung von 1,6 g (3,6 mMol) (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid in 6,0 ml trokkenem Dimethylsulfoxid wurde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre mit 3,24 ml (6,5 mMol) einer 2,0molaren Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid versetzt Zu dieser roten Ylidlösung wurde tropfenweise eine Lösung von 613 mg (1,29 mMol) 2-[5Ä-Hydroxy-3Ä-(tetrahydropyran-2-yl-
oxy)-2jS-(3a-tetrahydropyran-2-yloxy-4-phenoxytrans-1 -buten-1 -yl)-cyclopent-1 a-yl]-acetaldehydy-haJbacetal in 5,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid während 20 Minuten zugegeben. Nach Rühren während weiterer 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die basische wäßrige Lösung wurde 2mal mit je 20 ml Äthylacetat gewaschen und mit einer 10%igen wäßrigen Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Pie saure Lösung wurde 3mal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden lmal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft Dieser feste Rückstand wurde mit Äthylacelat verrieben, und das Filtrat wurde cingedatipft, wobei 754 mg 9<x-Hy-
droxy-11 oc,l 5a-bis(tetrahydropyran-2-yIoxy)-16-phenoxy-cis-5-trans-13-<B-tetranorprostadiensäure erhalten wurden. Das IR-Spektrum (CHCI3) zeigte eine starke Bande bei 1720 cm -' Mr die Carboxylgruppe.
G. Eine auf -100C gekühlte Lösung von 754 mg (13 mf/ol) 9Ä-Hydroxy-lla,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-cis-5-trans-13-<y-tetranor-prostadiensäure in 13 ml Aceton vom Reagensreinheitsgrad 5;, wurde tropfenweise mit 0,56 ml (1,41 mMol) Jones-Reagens versetzt. Nach 20 Minuten bei -100C wurden 0,260 ml 2-Propanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt, wonach es mit 75 ml Äthylacetat vereint, 3mal mit 10 ml Wasser ea gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt wurde, wobei 752 mg 9-Oxö-llÄ,15Ä-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenQxy-cis-5-trans-13-ω-tetranorprostadiensäure erhalten wurden, die an Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmittel Chromatographien wurden, wobei 505 mg der reinen Verbindung 1Ö erhalten wurden.
H. Eine Lösung von 505 mg (0,9 mMol) 9-Oxo-1 loc,l 5«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 16-phenoxy-cis-5-trans-13-cu-tetranor-prostadiensäure in 6,3 ml eines Gemisches von Eisessig und Wasser im Verhältnis von 65 :35 wurde unter Stickstoff bei 25° C !8 Stunden lang gerührt und durch Rotationsverdampfung eingeengt Das erhaltene rohe öl wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (Mallinckrodt CC-4 einer lichten Maschenweite von 0,147 bis 0,074 mm) unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmittel Chromatographien. Nach Elution der weniger polaren Verunreinigungen wurde die ölige 9-Oxo-ll«,15«-dihy-
droxy-16-phenoxy-cis-5-trans-13-<a-tetranor-prostadiensäure in einer Menge von 210 mg erhalten.
Das IR-Spektrum (CHCl3) zeigte eine breite Bande bei 1725 cm-' für die Carbonylabsorptionen und eine Bande bei 970 cm-' für die 13,14-trans-Doppelbindung. Eine Lösung von 50 mg (0,13 mMol) 9-Oxo-lla,15«- dihydroxy-16-phenoxy-cis-5-trans-13-ω-tetranor-prostadiensäure und 63 mg (0,4 mMol) p-Phenylphenol in 10 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit 825 mg (0,4 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt, und die Lösung wurde bei Raumtempera*£ji· über Nacht gerührt Nach Einengen wurde das Rohprodukt durch Silikagel-Chromatographie gereinigt, wobei der gewünschte p-Biphenylester mit einem Schmelzpunkt von 100-1020C anfiel.
Analyse für C3SHmO6:
berechnet: C 75,53; H 6,71; gefunden: C 75,65; H 6,83.
Beispiel 2
py
cis-5-trans-13-cd-tetranor-prostadienoat
A. Ein Gemisch von 375 mg (0.65 mMol) 9«-Hydroxy-11 «,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-cis-5-trans-13-w-tetranor-prostadiensäure (Beispiel IF), 6,5 ml essigsäure und 3,5 ml Wasser wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt Die erhaltene klare Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand (380 mg) wurde in Äthylacetat gelöst Die Äthylacetatlösung wurde mit 20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem klaren Öl eingeengt Die Chromatographie an Silikagel (Mallinckrodt CC-7) unter Verwendung von Chloroform und sodan:i Äthylacetat als Elutionsmittel führte zu der gewünschten ^a.lla.lSa-Trihydroxy-ie-pkenoxy-cis-5-trans-13-co-tetranor-prostadiensäure als farblose j ül mit einem Gewicht von 98 mg.
B. Eine Lösung von 106 mg 9«,11«,15«-Trihydroxy-1 e-phenoxy-cis-ä-trans-13-w-tetranor-prustadiensäure
und 189 mg p-Phenylphenol in 30 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit 600 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Nach Einengen wurde das Rohprodukt durch Silikagel-Chromatographie gereinigt, wobei 80 mg reiner p-Biphenylester vorn Schmelzipunkt 101 - 1030C erhalten wurden.
Analyse für C3^
berechnet:
gefunden:
C 75,25; H 7,06; C 75,38; H 7,30.
Beispiel 3-
N-MethansulFonyl'Ooc-hydfoxy-lla.lSa'bis-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-cis-5-
trans-13-ü)-tetranorprostadienamid
A. Ein Gemisch von 0,950 g (0,01 Mol) Methansulfonamid und 180 g (0,01 Mol) 5-BromvalefiansäurechIorid wurde auf einem Dampfbad so lange erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhörte (ca. 5 Minuten). Das braune Reaktionsgemisch würde abkühlen gelassen und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methyienchloridlösung wurde mit Darco behandelt, filtriert und mit Hexan unter Kühlen verdünnt, wobei das weiße, kristalline N-MethansuIfonyl-5-bromvaleramid mit einem Gewicht von 2,22 g (86,0% Ausbeute) und einem Schmelzpunkt von 88 bis 89° C erhalten wurde.
Eine Lösung von 2,20 g (8,57 mMol) des zuvor hergestellten N-Methansulfonyl-5-bromvaleramid, 2,24 g (8,57 mivioi) Triphenylphosphin und 20 ffii Acetonitril wurde unter Stickstoff über Nacht auf Rückflußtemperatur erwärmt Die Lösung wurde sodann durch Umlaufverdampfung eingeengt, und der erhaltene Feststoff wurde 4mal mit heißem Benzol verrieben. Der verriebene Feststoff wurde aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei das weiße, kristalline [4-(Methansulfonyl-aminocarbonyl)-buty]]-triphenylphosphoniumbromid mit einem Gewicht von 2,80 g (63,7% Ausbeute) und einem Schmelzpunkt von 190 bis 1910C erhalten wurde.
B. Eine Lösung von 1,7 g [4-(Methansulfonyiaminocarbonylj-butylj-triphenylphosphoniumbromid in 6,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde mit 3,2 ml (6,5 mMol) einer 2,0 molaren Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid versetzt. Zu dieser roten Ylid-Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 610 mg (1,29 mMol) 2-[5«-Hydroxy-3&-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenoxy-
trans-1 -buten-1 -yl)-cyclopent-1 a-yl]-acetaldehyd-yhalbacetal (Beispiel 1 E) in 5 ml trockenem Dimethylsulfoxid während 20 Minuten versetzt. Nach weiterem Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die basische wäßrige Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat (3 χ 20 ml) gewaschen, und die vereinten organischen Extrakte wurden einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft Die Chromatographie an Silikagel ergab 684 mg reines, öliges N-Methansulfonyl-9«-hydroxy-1 la,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-16-phenoxy-cis-5-trans-1 S-ca-tetranor-prostadienamid.
Beispiel 4
N-MethansulfonyI-9a,l 1α,15α-
trihydroxy-ie-phenoxy-cis-S-trans-lS-ia-
tetranor-prostadienamid
55
Eine Lösung von 250 mg des Produktes von Beispiel 3 in 5 ml eines Gemisches von Eisessig und Wasser im Verhältnis von 65:35 wurde bei 25° C während 18 Stunden unter Stickstoff gerührt und sodann zu einem rohen Öl eingeengt, das durch Säulenchromatographie an Silikagel (Mallinckrodt CC-7; lichte Maschenweite: 0,147—0,074 mm) unter Verwendung von Mischungen aus Chloroform und Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt wurde. Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurde das farblose, ölige N-Methansulfonyl- ridh
oxy^cis'S-trans'lS'td-tetranor-prostadienamid mit einem Gewicht von 180 mg erhalten. Aufgrund der Flüssigkeits-Flüssigkeits-Chrorriätogfäphie «fwies sich das Produkt als homogen.
Beispiel 5
(tetrahydropy ran-2-yloxy)-1 ö-phenoxy-cis-5* trans-13-«-tetränöf-pföstädienamid
Eine auf -1O0C gekühlte Lösung von 400 mg des Produktes von Beispiel 3 in 8 ml Aceton vom Reagensreinheitsgrad wurde unter Stickstoff tropfenweise mit 0,4 ml Jones-Reagens versetzt. Nach 30 Minuten bei — 100C wurden 0,4 ml 2-Propanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während weiterer 5 Minuten gerührt wonach es mit 60 ml Äthylacetat vereint, dreimal mit je 10 ml Wasser
65
eingeengt wurde, wobei 380 mg des farblosen öligen N-Methansulfonyl-9-oxo-lla,15Ä-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-cis-5-trans-13-cü-tetranorprostadienamids erhalten wurden.
Beispiel 6
N-Methansulfonyl-9-oxo-l Iä.15«-
bi"-dihydroxy-1 ö-phenoxy-cis-S-trans-13-ω-
tetranor-prostadienamid
Eine Lösung von 260 mg des Produktes von Beispiel 5 in 6 ml eines Gemisches von Eissssig und Wasser im Verhältnis von 65 :35 wurde bei 25° C 20 Stunden lang unter Stickstoff gerührt und sodann zu einem rohen öl eingeengt, welches durch Säulenchromatographie an Silikagel (Mallinckrodt CC-7, lichte Maschenweite: 0,147 — 0,074 mm) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt wurde. Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurde das farblose N-Methansulfo-
nyl-9-oxo-11 «,15«-bis-dihydroxy-16-phenoxy-cis-5-trans-13-(u-tetranor-prostadienamid mit einem Gewicht von 130 mg erhalten. Das Produkt kristallisierte aus Äther als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 76° C.
Beispiel 7
N-Benzoyl-9-oxo-11 α,Ι Soc-dihydroxy-S-cis-13-trans-16-
phenoxy-ω-tetranor-prostadienamid
1,0 mMol 9-Oxo-l l«,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-cis-S-trans-13-co-tetranor-prostd.diensäure (Beispiel IG) in 40 ml Tetrahydrofuran wurde mit 2 ml Triäthylamin versetzt Nach 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 10,0 ml einer 0,1 molaren Lösung von Benzoylisocyanat in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach weiterem Rühren während 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft Der erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und nacheinander mit Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen, wobei, nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels, N-Benzoyl-9-oxo-ll«,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-16-phenoxy-cis-5-trans-13-ü>-tetranor-prostadienamid erhalten wurde. Dieses Zwischenprodukt wurde sodann über Nacht mit Essigsäure/Wasser (wie in Beispiel 9) hydrolysiert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei das gewünschte N-Benzoyl-9-oxo-lloc,15<x-
dihydroxy-S-cis'lS-trans-'ie-phenoxy'io-telranor-pro' stadienamid erhalten wurde.
Beispiel 8
N'Methansulfonyl'9-oxo-i 1ά,15α-
dihydroxy-5-cis' 13-trans-16-phenoxy-cö-
tetranor-prostadienamid
9-oxo-l loc,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy^ie-phenoxy-cis-S'trans-lS-M-tetranor-prostadien^ säure (vgl. Beispiel IG) in 40 ml Tetrahydrofuran wurde mit 2 ml Triäthylamir? versetzt. NäcVi 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 10,0 ml einer 0,1 molaren Methansulfonylisocyanat-Lösung in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach weiterem 4stündigen Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und nacheinander mit Wasser und Natriumbicarhonat gewaschen, wuuei, nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels, N-Methansulfonyl-9-oxo-ll(X,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1 ö-phenoxy-cis-S-trans-13-cü-tetranor-prostadienamid erhalten wurde. Dieses Zwischenprodukt wurde sodann über Nacht mit Essigsäure/Wasser (wie in Beispiel IH) hydrolysiert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei das gewünschte M-Methansulfo-
nyl-9-oxo-11 α,Ι5a-dihydroxy-5-cis-13-trans-16-phenoxy-M-tetranor-prostadienamid erhalten wurde.
Beispiel 9
N-Acetyl-9a-hydroxy-11 λ,Ι 5oc-bis-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-cis-5-trans-13-<u-tetranor-prostadienamid
Eine Lösung von 532 g !/♦-(Acetamido-carbonylJ-bu tyl]-triphenylphosphoniumbromid in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde unter einer trockenen Stickstof fatmosphäre mit 17,7 ml einer 2,0 molaren Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid versetzt Zu dieser roten Ylidlösung wurde tropfenweise eine Lösung von 0,524 g (1,1 mMol) 2-[5a-Hydroxy-3«- (tetrahydropyran-2-yl-oxy)-2/?-(3«-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-4-phenoxytrans-1 -buten-1 -yl)-cyclopent-1 α-yl]-acetaldehyd-y-hemiacetal (Beispiel IE) in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid während 20 Minuten zugegeben. Nach weiterem 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die basische wäßrige Lösung wurde 2 mal mit Äthylacetat (3 χ 25 ml'j gewaschen, und die vereinten organischen Extrakte wurden lmal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Ol eingedampft. Die Chromatographie an Silikagel führte zu 0,66 g reinem öligem N-Acetyl-Sla-hydroxy-1 i α, 15flc-bis-(teträhydropyrän-2-ylöxy)-16-phenöxy-cis-5-trans-13-cö-tetranor-prostadienamid.
Beispiel 10
y
trans-13-ü)-tetranor-prostadienamtd
Eine Lösung von 0,39 g N-Acetyl-9«-hydroxylla,15Ä-bis-(tetfähydfopyfan'2-yloxy)-16'phenöxy-cis-5-träns-13-co-tetranöf-pröstädienamid in 5 ml eines Gemisches von Eisessig und Wasser im Verhältnis von 65:35 wurde bei 25° C während 18 Stunden unter Stickstoff gerührt und sodann zu einem rohen öl eingeengt, das durch Säulenchromatographie an Silikagel (Mällinckrodt CC-7) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt wurde. Nach Elution von geringer polaren Verunreinigungen wurden 95 mg farbloses, öliges N-Acetyl-ga.lla.lSa-trihydroxy-iephenoxy-cis-5-trans-13-cu-tetranor-prostadienamid erhalten.
BciSpicil 1
N-Acetyl-9-oxo-l la,15a-bis-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-cis-
5-trans-13-cu-tetranor-prostadienamid
Eine auf -10°C gekühlte Lösung von 394 mg N-Acetyl-9(X-hydroxy-lla,15Ä-bis-(tetrahydropyran-2-yloxyJ-lö-phenoxy-cis-S-trans-lS-cu-tetranor-prostadienamid in 10 ml Aceton vom Reagensreinheitsgrad wurde unter Stickstoff tropfenweise mit 0,27 ml Jones-Reagens versetzt Nach 30 Minuten bei -100C wurden 0,4 ml 2-Propano! zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt, wonach es mit 60 ml Äthylacetat vereint, 3mal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt wurde, wobei 390 mg des farblosen, öligen N-Acetyl-9-oxolliX.lSa-bis-ftetrahydropyran^-yloxyi-lö-phenoxy-cis-5-trans-13-cö-tetranor-prostadienamids erhalten wurden.
Beispiel 12
N-AcetyI-9-oxo-11 «,15«-
bis-dihydroxy-16-phenoxy-cis-5-trans-13-ω-
tetranor-prostadienamid
Eine Lösung von 390 mg y
bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1 ö-phenoxy-cis-S-trans-13-<a-tetranorprostadienamid in 8 ml eines Gemisches von Eisessig und Wasser im Verhältnis von 65:35 wurde bei 25° C während 20 Minuten unter Stickstoff gerührt und sodann zu einem rohen öl eingeengt, welches durch Säulenchromatographie an Silikagel «nter Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt wurde. Nach Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurde
das farblose, ölige N-Acetyi-g-oxö-ilöciScc-bis-dihy-
droxy-ie-phenoxy-cis-S-trans-lS-w-tetranor-prostadienamid mit einem Gewicht von 76 mg erhalten.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1, lö-Phenoxy-Gj-tetranorprostaglandinderivate der allgemeinen Formel
    HO
    worin M die Oxogruppe oder eine der Gruppen
    H OH
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