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DE2345924A1 - NEW DERIVATIVES OF PYRIDINE-3-ACETIC ACID AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION - Google Patents

NEW DERIVATIVES OF PYRIDINE-3-ACETIC ACID AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION

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Publication number
DE2345924A1
DE2345924A1 DE19732345924 DE2345924A DE2345924A1 DE 2345924 A1 DE2345924 A1 DE 2345924A1 DE 19732345924 DE19732345924 DE 19732345924 DE 2345924 A DE2345924 A DE 2345924A DE 2345924 A1 DE2345924 A1 DE 2345924A1
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DE
Germany
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formula
compounds
radical
acetic acid
melting point
Prior art date
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Pending
Application number
DE19732345924
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German (de)
Inventor
Serge Beranger
Henri Pinhas
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SERDEX SAS
Original Assignee
SERDEX SAS
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Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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Description

10. September 1973 Kl/Br.September 10, 1973 Kl / Br.

SERDEX - Sociäte d'Etudes, de Recherches, de Diffusion et d'Exploitation, SERDEX - Société d'Etudes, de Recherches, de Diffusion et d'Exploitation, lh, lh, Rue Arjstlde Briand, 92 Levallois-Perret (Frankreich) .Rue Arjstlde Briand, 92 Levallois-Perret (France).

Neue Derivate der Pyridin-3-essigsäure sowie Verfahren zu ihrer HerstellungNew derivatives of pyridine-3-acetic acid and processes for their manufacture

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Pyridin-3-essigsäure, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und die Anwendung dieser Verbindungen in der Humanmedizin.The invention relates to new compounds of pyridine-3-acetic acid, a process for the preparation of this compound and the application of these compounds in human medicine.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine FormelThe new compounds according to the invention have the general formula

(I)(I)

worin R ein Wasserstoffatom, ein Haiogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aikoxyrest mit 1 bis G Kohlenstoffatomen, R„ ein Wasserstoff atorn oder einen Methyl rest, A für sich ein Wasserstoff atom und B einen Rest der Formel wherein R is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms or an Aikoxy radical with 1 to G carbon atoms, R "a hydrogen atom or a methyl radical, A is a hydrogen atom and B is a radical of the formula

409812/1250409812/1250

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

in der FL· ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist-, oder A und B zusammen den Rest -CHp-CHp- oder -O-CHp- bedeuten. Gleichzeitig gehören zur Erfindung die Ester, die η-Oxyde, die pharmakologisch verträglichen Säuresalze der Verbindungen der Formel I sowie die Alkohole, die sich von den Säuren der Formel I ableiten.in the FL · a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy radical with 1 to 6 carbon atoms is-, or A and B together denote the radical -CHp-CHp- or -O-CHp-. At the same time belong to the invention the esters, the η-oxides, the pharmacologically acceptable ones Acid salts of the compounds of the formula I and the alcohols which are derived from the acids of the formula I.

Die Verbindungen der Formel I können durch Kondensation eines Dicarbony!derivats der folgenden FormelThe compounds of the formula I can be prepared by condensation of a dicarbony derivative of the following formula

CHOCHO

(II)(II)

mit einer Aminverbindung der Formel IIIwith an amine compound of the formula III

- -C = CH - C -- -C = CH - C -

I IlI Il

b °b °

(III)(III)

worin R2, den Rest -0-CpH1- oder -CH^ bedeutet, hergestellt werden, wobei Verbindungen der Formel IV wherein R 2 , the radical -0-CpH 1 - or -CH ^, are prepared, compounds of the formula IV

COR,COR,

(IV)(IV)

9812/12509812/1250

BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

gebildet werden, worauf der "Rest -COIU in den liest -CH-COOH umgewandelt wird. Rpare formed, whereupon the "remainder -COIU reads into -CH-COOH is converted. Rp

Die Kondensation wird vorteilhaft im sauren Milieu., beispiels weise in Essigsäure unter Verwendung einer äqulmolaren Mischung des Dicarbonylderivats und der Aminverbindung durchgeführt» The condensation is advantageous in an acidic environment., For example wisely carried out in acetic acid using an equimolar mixture of the dicarbonyl derivative and the amine compound »

Die Umwandlung des Rests -COR2, in den Rest -CH-COOH kann nach dem folgenden Schema durchgeführt werden: RpThe conversion of the radical -COR 2 into the radical -CH-COOH can be carried out according to the following scheme: Rp

H5 S -COOC2H5 —Ϊ Cu OK ?· CH2Cl > CH2CN > H 5 S -COOC 2 H 5 - Ϊ Cu OK ? · CH 2 Cl > CH 2 CN >

CH2-COOHCH 2 -COOH

«* -CH3 s -COCH3 > CH-QH —-* . CH-Cl * CH-CN" «* -CH3 s -COCH 3 > CH-QH - *. CH-Cl * CH-CN "

CH3 CH3 CH3 CH 3 CH 3 CH 3

CH-COOHCH-COOH

Wenn R^, = -0-CpH1- ist, werden die Verbindungen der Formel IV zuerst mit geeigneten Mitteln, wie .Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid zu den trimeren Alkoholen reduziert.If R ^, = -0-CpH 1 -, the compounds of the formula IV are first reduced to the trimeric alcohols using suitable agents, such as lithium aluminum hydride or sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride.

Wenn Rk — -CIL ist, werden die Verbindungen der Formel VT zu sekundären Alkoholen reduziert^ vorzugsweise mittels Natriumöder Kaliumborhydrid.If Rk - -CIL, the compounds of formula VT be reduced to secondary alcohols ^ preferably by means of sodium Barren potassium borohydride.

Die Einwi-rkung von Thionylchlorid auf die primären oder sekundären Alkohole liefert die halogenierten Derivate. Die Umsetzung mit Natrium- oder Kaliumcyanid in Dimethylsulfoxyd führt zu Nitrilen, die durch Hydrolyse in die entsprechenden Säureverbindungen umgewandelt werden.The effect of thionyl chloride on the primary or secondary Alcohols provide the halogenated derivatives. The implementation with sodium or potassium cyanide in dimethyl sulfoxide leads to nitriles, which by hydrolysis in the corresponding Acid compounds are converted.

Für die Herstellung der Verbindungen, in denen Rp Wasserstoff 1st, ist es auch möglich, nach der Vfillgerod-Ileaktion eineFor the preparation of the compounds in which Rp is hydrogen 1st, it is also possible after the Vfillgerod-Ileaktion a

U 0 9 8 , / / 1 ι ü π BAD QftJGINAt U 0 9 8, / / 1 ι ü π BAD QftJGINAt

Verbindung der Formel IV, worin R2, den Methylrest bedeutet, mit Schwefel und Morpholin umzusetzen, wobei der Rest -COCH-. in den RestA compound of the formula IV, in which R 2 denotes the methyl radical, can be reacted with sulfur and morpholine, the radical -COCH-. in the rest

CS - NCS - N

überführt wird, worauf .die so gebildete Verbindung zu der gewünschten Säure hydrolysiert wird.is transferred, whereupon .the connection formed in this way to the desired Acid is hydrolyzed.

Die N-Oxyde können durch Einwirkung von Wasserstoffperoxyd in essigsaurem Medium auf die Verbindungen der Formel I hergestellt werden.The N-oxides can by the action of hydrogen peroxide be prepared in acetic acid medium to the compounds of formula I.

Die Äusgangsverbindungen der Formel II werden hergestellt durch Umsetzung von A'thylformiat und dem entsprechenden Keton in alkalischem Medium. Die Verbindungen der Formel III sind bekannt. - The starting compounds of the formula II are prepared by reacting ethyl formate and the corresponding ketone in an alkaline medium. The compounds of the formula III are known. -

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung.The following examples illustrate the preparation of compounds according to the invention.

Beispiel 1example 1

a) 2-Formyl-l,2,3*4-tetrahydronaphthalin-on-l (Verbindung der Formel II, worin R1 = H, A-B= -CH2 -CH2 - bedeuten). 0,9 KoIe Natriumhydrid (57 £ig) werden in wasserfreiem Benzol suspendiert, worauf tropfenweise unter Stickstoff und unter Kühlung auf 10 bis 15°C 120 g (0,82 Mol) a-Tetralon in 200 cm trockenem Benzol zugefügt werden. Anschließend gibt man 200 cm A'thylformiat in 200 cm^ Benzol und 10 cm Methanol zu, worauf man 2 Stunden bei Normaltemperatur rührt. Danach wird ein Wasser-Eis-Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wird dekantiert und die wäßrige Phase mit Äther gewaschen. Die organischen Phasen werden verworfen und die wäßrige Phase wird mit 2-normaler Salzsäure bis zu einem ρΗ von 5 bis 6 angesäuert, mit A'ther extrahiert, mit V/asser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene öl wird destilliert.a) 2-formyl-1,2,3 * 4-tetrahydronaphthalen-one-1 (compound of the formula II, in which R 1 = H, AB = -CH 2 -CH 2 -). 0.9 column of sodium hydride (57%) are suspended in anhydrous benzene, whereupon 120 g (0.82 mol) of a-tetralone in 200 cm of dry benzene are added dropwise under nitrogen and with cooling to 10 to 15 ° C. 200 cm of ethyl formate in 200 cm ^ of benzene and 10 cm of methanol are then added, followed by stirring for 2 hours at normal temperature. A water-ice mixture is then added. The mixture is decanted and the aqueous phase is washed with ether. The organic phases are discarded and the aqueous phase is acidified with 2N hydrochloric acid to a ρ Η of 5 to 6, extracted with ether, washed with water, dried and concentrated in vacuo. The oil obtained is distilled.

U 0 9 8 1 2 / 1 2 5 0 &AD OBIGiNAL U 0 9 8 1 2/1 2 5 0 & AD OBIGiNAL

Siedepunkt 0,05: 130 bis l40°C. Ausbeute: 72 £.Boiling point 0.05: 130 to 140 ° C. Yield: 72 pounds.

b) 3-Carbäthoxy-5,6-dihydro-2-methyl-benzo/~h /chinolein (IV, R1 = H, A-B= -CH2 - CH2-).b) 3-carbethoxy-5,6-dihydro-2-methyl-benzo / ~ h / quinolein (IV, R 1 = H, AB = -CH 2 - CH 2 -).

80 g des nach a) erhaltenen Produkts und 71 S Aminocrotonsäureäthylester werden in l80 cm Essigsäure gelöst. Das Geraisch wird 6 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf abgekühlt wird. Die erhaltenen Kristalle werden getrocknet, in Äthylacetat aufgenommen, mit wäßrigem Kaliumcarbonat gewaschen, worauf getrocknet und zur Trockene abgedampft wird. Die aus Äthanol umkristallisierten Kristalle haben ejnen Schmelzpunkt von ll6°C. Ausbeute: 60 5s.80 g of the product obtained according to a) and 71% ethyl aminocrotonate are dissolved in 180 cm acetic acid. The equipment is refluxed for 6 hours, after which it is cooled. the obtained crystals are dried, taken up in ethyl acetate, washed with aqueous potassium carbonate, whereupon dried and evaporated to dryness. The crystals recrystallized from ethanol have a melting point of 116 ° C. Yield: 60 5s.

c) 3-Hydroxymethyl-5,6-dihydro-2-methyl-benzoc) 3-hydroxymethyl-5,6-dihydro-2-methyl-benzo

26 g des vorstehenden Esters gelöst in 350 cm trockenem Benzol· werden zum schwachen Sieden erhitzt. Dann werden langsam 30 cm einer benzolischen Lösung von 70 $igem Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrids zugegeben, worauf eine weitere Stunde am Rückfluß erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird mit einer eisgekühlten 2-normalen Sodalösung bis zu einem stark alkalischen p„-Wert versetzt. Dann wird mit Äther extrahiert, worauf mit V/asser gewaschen und schließlich eingeengt wird. Es werden 18 g Kristalle, Schmelzpunkt 130 C, Ausbeute 83 %, erhalten.26 g of the above ester dissolved in 350 cm of dry benzene are heated to a gentle boil. Then 30 cm of a benzene solution of 70% sodium bis (2-methoxy-ethoxy) aluminum hydride are slowly added, whereupon the mixture is refluxed for a further hour. After cooling, an ice-cold 2 normal soda solution is added to a strongly alkaline p “value. It is then extracted with ether, whereupon it is washed with water and finally concentrated. 18 g of crystals, melting point 130 ° C., yield 83 %, are obtained.

d) 3-Chlormethyl-5,6-dihydro-2-methyl-benzo~/~h ,7chinoleind) 3-chloromethyl-5,6-dihydro-2-methyl-benzo ~ / ~ h, 7-quinolein

in Z 27 g des vorstehenden Alkohols werden/300 cm Möthylenchlorid gelöst. Dann wird tropfenweise bei 200C eine Lösung von 30 cm Thionylchlorid in 45 cm Methylencnlorid zugegeben und eine halbe Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Eiswasser und Chloroform aufgenommen, bei 00C gehalten und mit 2-normaler eisgekühlter Sodalösung auf pH 9 gestellt, wobei die wäßrige Schicht durch das Chloroform extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum zwischen 20 und 30 C ein-in Z 27 g of the above alcohol / 300 cm of methylene chloride are dissolved. Then a solution of 30 cm of thionyl chloride is added dropwise in 45 cm Methylencnlorid and heated at reflux for half an hour at 20 0 C. The solution is then concentrated in vacuo. The residue is taken up with ice water and chloroform, kept at 0 0 C and made with 2-normal ice-cooled sodium carbonate solution to p H 9, wherein the aqueous layer is extracted by the chloroform. The combined organic phases are in a vacuum between 20 and 30 C

409812/1250409812/1250

geengt. Die erhaltenen beige-farbigen Kristalle werden in Hexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 106°C, Ausbeute j6 %. narrowed. The beige-colored crystals obtained are recrystallized from hexane. Melting point 106 ° C., yield j6%.

e) >-CfranQinethyl-5j6-dihydro-2-rnethylbenzo/~h 7chinolein.e)> -CfranQinethyl-5j6-dihydro-2-methylbenzo / ~ h 7quinolein.

22 g des vorstehenden halogenierten Produkts, gelöst in ,500 en Dimethylsulfoxyd (DMSO) werden tropfenweise zu einer Lösung von 4,5 g Natriumcyanid und 1 g Natriumiodid in 150 g DMSO zugegeben. Anschließend wird 5 Stunden im Wasserbad auf 75°C erhitzt. Nach dem Abdampfen im Vakuum wird mit Wasser und Äther aufgenommen. Die ätherische Schient wird im Vakuum abgedampf, wobei creme-farbene Kristalle erhalten werden, die aus Hexan umkristallisiert werden. Schmelzpunkt 12j5°C, Ausbeute 70 >. -22 g of the above halogenated product dissolved in 500 en Dimethyl sulfoxide (DMSO) is added dropwise to a solution of 4.5 g of sodium cyanide and 1 g of sodium iodide in 150 g of DMSO. It is then heated to 75 ° C. in a water bath for 5 hours. After evaporation in vacuo, water and Ether added. The ethereal splint is evaporated in a vacuum, cream-colored crystals are obtained which are recrystallized from hexane. Melting point 125 ° C, yield 70>. -

f) 5,6-Dihydro-2-methylbenzo/~h 7chinolein-3-essigsäure ■ (I, R1 = R2 = H, A - B = -CH2 - CH3 -) Das vorstehende Nitril wird am Rückfluß 24 Stunden in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Nach dem Abkühlen wird ein p„ von 9 eingestellt. Man filtriert über Tierkohle und säuert mit Essigsäure bis zu einem p^-Wert von 6 an, worauf mit Sthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und zur Trockene abgedampft wird. Der erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 1360C, Ausbeute 60 %. f) 5,6-dihydro-2-methylbenzo / ~ h 7-quinolein-3-acetic acid ■ (I, R 1 = R 2 = H, A - B = -CH 2 - CH 3 -) Hydrolyzed in concentrated hydrochloric acid for hours. After cooling, a p "of 9 is set. It is filtered through animal charcoal and acidified with acetic acid to a p ^ value of 6, whereupon it is extracted with stylacetate, washed with water and evaporated to dryness. The residue obtained is recrystallized from methanol. Melting point 136 ° C., yield 60 %.

Beispielexample

Auf die beschriebene Arbeitsweise erhält man ausgehend vom 7-Pluor-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-on-l: In the procedure described, starting from 7-fluorine-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-one, one obtains:

a) 7-Fluor-2-formyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-on-l (II, R1 = P, A.-.B = -CH2 - CH2-). Schmelzpunkt 40°C.a) 7-Fluoro-2-formyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-one-1 (II, R 1 = P, A .-. B = -CH 2 - CH 2 -). Melting point 40 ° C.

b) j5-Carbäthoxy-5,6-dihydro-9-fluor-2~methylbenzo/~h_7-ehinolein b) 5-carbethoxy-5,6-dihydro-9-fluoro-2-methylbenzo / -h-7-ehinolein

Schmelzpunkt l48°C.Melting point 148 ° C.

c) 3-Hydroxymethyl-5i6~dihydro-9-fluor-2-methylbenzo/~h J-ehinolein c) 3-hydroxymethyl-5i6 ~ dihydro-9-fluoro-2-methylbenzo / h ~ J- ehinolein

Schmelzpunkt ll8°C.Melting point 118 ° C.

409812/1.250409812 / 1.250

d) 3-Chlormethyl-5,6-dihydro-9-fluor-2-methylbenzo/~h 7-chinolein ■ ~d) 3-chloromethyl-5,6-dihydro-9-fluoro-2-methylbenzo / h 7-quinolein ■ ~

Schmelzpunkt 55°C.Melting point 55 ° C.

e) 3-Cyanomethyl-5,6-dihydro-9-fluor-2-methylbenzo/~h_7-chinoleln e) 3-Cyanomethyl-5,6-dihydro-9-fluoro-2-methylbenzo / ~ h_7-quinolels

Schmelzpunkt l60°C.Melting point 160 ° C.

f) 5,6-Dihydro-9-fluor-2-methylbenzo/~h 7chinolein-3-essig säuref) 5,6-dihydro-9-fluoro-2-methylbenzo / ~ h 7-quinolein-3-vinegar acid

(I, R, = F, R0 = H, A - B = -CH0 - CH0-). Schmelzpunkt iA2°Ct d d d (I, R, = F, R 0 = H, A - B = -CH 0 - CH 0 -). Melting point iA2 ° Ct d dd

g) Das Natriumsalz der Säure von Beispiel 2 f) wird hergestellt, indem zur Säure eine äquimolare Menge wäßriger Sodalösung zugefügt wird. Das Natriurxisalz fällt aus in^ Form eines Trihyd?äWT^^iTOBiL-zi!!un^i==^0OC, dann. 2"40C.g) The sodium salt of the acid of Example 2 f) is prepared by adding an equimolar amount of aqueous soda solution to the acid. The Natriurxisalz precipitates in ^ the form of a Trihyd? ÄWT ^^ iTOBiL-zi! ! un ^ i == ^ 0 O C, then. 2 "4 0 C.

Beispiel 3Example 3

Ausgehend von 4-Chromanon erhält man die folgenden Derivate:The following derivatives are obtained from 4-chromanone:

a) 3-Pormyl-4-chromanon (II, R, = H, A - B = -0 -CH -) Schmelzpunkt 55 bis 560C. x d a) 3-pormyl-4-chromanone (II, R, = H, A - B = -0 -CH -) melting point 55 to 56 ° C. x d

b) 3-Carbäthoxy-2-methyl/3,2i-e7-chrornanopyridin. Schmelzpunkt 114OC. - - .b) 3-carbethoxy-2-methyl / 3, 2 i-e7 -chrornanopyridin. Melting point 114OC. - -.

c) J-Hydroxsrmethyl^-methylchromano/0,4-e7-pyridin. Schmelzpunkt 0 " ~ c) I-Hydroxsrmethyl ^ -methylchromano / 0,4-e7-pyridine. Melting point 0 " ~

d) 3-Chlormethyl-2-methylehromano/3,4-e7-pyridin. Schmelzpunkt 700C.d) 3-chloromethyl-2-methylehromano / 3,4-e7-pyridine. Melting point 70 0 C.

e) J-Cyanomethyl^-methylehromano/Oj^-eJpyridin. Schmelzpunkt 13o°C. "e) J-Cyanomethyl ^ -methylehromano / Oj ^ -eJpyridin. Melting point 13o ° C. "

f) 2-Methylchromano/3j^-e7-Pyridin-3-essigsäure.f) 2-methylchromano / 3j ^ -e7-pyridine-3-acetic acid.

(I, R1 = R2 = H, A-B= -0-CH2-). Schmelzpunkt 0 (I, R 1 = R 2 = H, AB = -0-CH 2 -). Melting point 0

Beispiel 4Example 4

Ausgehend von Benzylphenylketon erhält man:Starting from benzyl phenyl ketone one obtains:

a) 2-Formylbenzylphenylketon (II, R = R0 = H, A=Ha) 2-formylbenzylphenyl ketone (II, R = R 0 = H, A = H

B = -ff \ Schmelzpunkt 115°C.B = -ff \ melting point 115 ° C.

4098 12/1 2504098 12/1 250

b) 3-Carbäthoxy-5,ö-diphenyl^-methylpyridin. Siedepunktb) 3-carbethoxy-5, δ-diphenyl ^ -methylpyridine. boiling point

0,05 = 19° bis 195°c 0.05 = 19 ° to 195 ° c

c) 5J6-Diphenyl-3-hydroxyrnethyl-2■■■methylpyridin. Schmelzpunkt l60°C.c) 5J6-Diphenyl-3-hydroxymethyl-2 ■■■ methylpyridine. Melting point 160 ° C.

d-e) Das Chlormethylderivat und das Nitril werden ohne Reinigung verwendet.d-e) The chloromethyl derivative and the nitrile are removed without purification used.

f) 5, 6-Diphenyl-2-methylpyridin-3-essIgsäuref) 5,6-Diphenyl-2-methylpyridine-3-acetic acid

(I, R1 = R2 = A = H, B=(I, R 1 = R 2 = A = H, B =

Die Saure wird in Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt bis 2l4°C.The acid is recrystallized from ethanol. Melting point up to 2l4 ° C.

Beispiel 5Example 5

5-P-methoxyphenyl-6-ehlorphenyl-2-πlethylpyridin-3-essigsäure (I, R1 = p-Cl, R2 = A = H, B=5-P-methoxyphenyl-6-chlorophenyl-2-methylpyridine-3-acetic acid (I, R 1 = p-Cl, R 2 = A = H, B =

Das p-Methoxybenzyl-p-chlorphenylketon wird formyliert, v;orauf anschließend durch Kondensation das jS-methoxyphenyl-6-p-chlorphenyl-2-methylpyridin vom Schmelzpunkt ca. H3°C erhalten wird. Auf übliche Weise wird die Säure vom Schmelzpunkt 1500C erhalten.The p-methoxybenzyl-p-chlorophenyl ketone is formylated, before then by condensation the jS-methoxyphenyl-6-p-chlorophenyl-2-methylpyridine with a melting point of approx. H3 ° C is obtained. The acid with a melting point of 150 ° C. is obtained in the usual way.

Beispielexample

Ausgehend von 2-Formyl-l,2,3,^-tetrahydronaphthalin-on-l erhält man durch Reaktion mit 2-Aminopenten-2-or>-4: a) 3-Acetyl-5,6rdihydro-2-methylbenzo/~h7chinolein (IV, R2 = CH^, R1 = H, A-B= -CH3 - CH2-).Starting from 2-formyl-l, 2,3, ^ - tetrahydronaphthalen-l-one is obtained by reaction with 2-aminopentene-2-or> -4: a) 3-acetyl-5,6 dihydro-2-methylbenzo r / ~ h7quinolein (IV, R 2 = CH ^, R 1 = H, AB = -CH 3 - CH 2 -).

24 g 2-Formyltetrahydronaphthalin-on-l (la) und 15,5 g Aminopentenon v,rerden in 90 cm Essigsäure gelöst und 4Ξ Stunden am Rückfluß gehalter.. Nach dem Abkühlen wird zur Trockene abgedampft, in 5-normaler Chlorwasserstoff säure auf~er;onirnen, ma't Ä'thylacetat extrahiert und unter IvUhIrη'^ die Chlorv^iseerstoffphase auf einen p„-Wert von 3 alkalisiert. Der Niederschlag wird getrocknet und entweder in Hexen urrkristallisiert24 g of 2-formyltetrahydronaphthalen-one-l (la) and 15.5 g of aminopentenone v, r ground dissolved in 90 cm acetic acid and refluxed for 4Ξ hours .. After cooling, it is evaporated to dryness, in 5 normal hydrochloric acid ~ er; onirnen, ma't ethyl acetate extracted and under IvUhIrη '^ the chlorine-hydrogen phase alkalized to a value of 3. The precipitate is dried and either crystallized from hexene

oder redestilliert. Siedepunkt Q Qrr =■ 202 bis 2100C, Schmelzpunkt 109°C, Ausbeute 50 f'.or redistilled. Boiling point Q Qrr = ■ 202 to 210 0 C, melting point 109 ° C, yield 50 f '.

4098i2/l2hQ IAD ORIGINAL4098i2 / l2hQ IAD ORIGINAL

b) 3-Hydroxyäthyl-5, 6-dihydro-2-methylbenzo/~h_7chinoleinb) 3-Hydroxyethyl-5, 6-dihydro-2-methylbenzo / h-7quinolein

l6 g des vorstehenden Ketons werden/400 cm trockenem Methanol gelöst. Man kühlt auf 00C ab und fügt dann in kleinen Portionen 4,2 g Kaliumborhydrid zu. Über Nacht wird unter Rühren bei Normaltemperatur stehengelassen. Dann wird im Vakuum zwischen 20 und ^00C eingeengt, mit V/asser und Äther aufgenommen, die ätherische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene öl kristallisiert langsam. Schmelzpunkt 060C, Ausbeute 80 $>. 16 g of the above ketone are dissolved in 400 cm of dry methanol. It is cooled to 0 0 C and then added in small portions 4.2 g of potassium to. It is left to stand overnight at normal temperature with stirring. Then it is concentrated in vacuo between 20 and ^ 0 0 C, taken up with water and ether, the ethereal layer washed with water, dried and concentrated. The oil obtained slowly crystallizes. Melting point 06 0 C, yield 80 $>.

c) 3- (l-Chloräthyl)-5j 6-dihydro-2-methylbenzo/~h_7chinolein.c) 3- (1-chloroethyl) -5j 6-dihydro-2-methylbenzo / ~ h-7quinolein.

Die Behandlung des vorstehenden Alkohols mit Thionylchlorid auf die bekannte Weise führt zu dem halogenierten Derivat, einem öl, das aus Hexan kristallisiert. Schmelzpunkt 103°G, Ausbeute 60 Ja.Treatment of the above alcohol with thionyl chloride in the known manner leads to the halogenated derivative, an oil that crystallizes from hexane. Melting point 103 ° G, Yield 60 yes.

d) 5-(l-cyanäthyl)-5,6-dihydr.o-2-methyl-benzo/~h Jchinolein.d) 5- (1-cyanoethyl) -5,6-dihydr.o-2-methyl-benzo / ~ h isquinolein.

Die Reaktion des vorstehenden Halogenderivats mit Natriumcyanid führt zu dem Nitril. Schmelzpunkt 122°C, Ausbeute 60 ^.The reaction of the above halogen derivative with sodium cyanide results in the nitrile. Melting point 122 ° C, yield 60 ^.

e) 5i6-Dihydro-2-methyl-a-methylbenzo/~h /chinolein-J-essig-e) 5i6-dihydro-2-methyl-a-methylbenzo / ~ h / quinolein-J-acetic

säureacid

(I, R1 = H, R2 = CH5, A-B= -CH2 (I, R 1 = H, R 2 = CH 5 , AB = -CH 2

Die saure Hydrolyse des Nitrils führt zur Säure, die aus Methanol um
beute 60 fo. The acid hydrolysis of the nitrile leads to the acid, that of methanol
booty 60 fo.

Methanol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 191°C, AusMethanol is recrystallized. Melting point 191 ° C, Aus

Beispiel 7Example 7

5,6-Dihydro-9-fluor-2-methyl-a-methyl-benzo/~h 7chinolein-3-essigsäure 5,6-dihydro-9-fluoro-2-methyl-a-methyl-benzo / ~ h 7-quinolein-3-acetic acid

(I, R1 = P, R2 : ClIy A-B= -CH3 - CH3-)(I, R 1 = P, R 2 : ClIy AB = -CH 3 - CH 3 -)

Nach der Kondensation des 7-Fluor-l,2,3,^-tetrahydronaphthalin-on-1 und des Aminopentenons auf die im vorstehenden Beispiel beschriebene Weise erhält man die α-Methylessigsäure. Schmelzpunkt I68 bis 1700C.After the condensation of the 7-fluoro-1,2,3, ^ - tetrahydronaphthalen-one-1 and the aminopentenone in the manner described in the above example, the α-methyl acetic acid is obtained. Melting point 168 to 170 0 C.

Beispiel 8 2-Methyl-a-methylchromano/3,4-e7pyridin-3-essigsäure (I, R1 = H, R2 = CH^, A - B = - 0 - CH2 -) Example 8 2-methyl-a-methylchromano / 3,4-e7pyridin-3-acetic acid (I, R 1 = H, R 2 = CH ^, A - B = - 0 - CH 2 -)

Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise wird ausgehend von ^-Formyl-chromanon-^ die ct-Methylessigsäure vom SchmelzpunktIn the manner described in Example 6, starting from ^ -Formyl-chromanon- ^ the ct-methyl acetic acid of the melting point

182 bis 185°C erhalten.182 to 185 ° C obtained.

Beispiel 9Example 9

5,6-Diphenyl-2-raethyl-a-methylpyridin-3-essigsäure (1,-R1--= H, R2^CH5, A = H, B= -/"V*)'5,6-Diphenyl-2-raethyl-a-methylpyridine-3-acetic acid (1, -R 1 - = H, R 2 ^ CH 5 , A = H, B = - / "V *) '

a) ^-Acetyl-^jö-diphenyl-^-methylpyridin. " v Diese Verbindung wird durch Kondensation von 2-Formylbenzylphenylketon und Aminopentenon erhalten. Schmelzpunkt 94 bisa) ^ -Acetyl- ^ jö-diphenyl - ^ - methylpyridine. " v This compound is obtained by the condensation of 2-formylbenzylphenyl ketone and aminopentenone. Melting point 94 bis

b) Die Ketogruppe wird mit Borhydrid zum Alkohol vom Schmelzpunkt l62°C reduziert. Die sekundäre Alkoholgruppe wird in Halogen umgewandelt, welches mit Natriumcyanid reagiert. Das Nitril wird zur Säure hydrolysiert, die bei 212 bis 215°C (Äthanol) schmilzt.b) The keto group is reduced to alcohol with a melting point of 162 ° C with borohydride. The secondary alcohol group is in halogen converted, which reacts with sodium cyanide. That Nitrile is hydrolyzed to the acid, which melts at 212 to 215 ° C (ethanol).

Beispiel 10Example 10

5-(p-Methoxyphenyl)-6-p-chlorphenyl-2-methyl-a-methylpyridin-3-essigsäure. Auf die im vorstehenden Beispiel beschriebene ,Weise wird die bei 220 bis 225°C schmelzende Säure erhalten.5- (p-Methoxyphenyl) -6-p -chlorophenyl-2-methyl-α-methylpyridine-3-acetic acid. The acid which melts at 220 to 225 ° C. is obtained in the manner described in the above example.

Beispiel 11Example 11

Dieses Beispiel beschreibt eine Variante des Verfahrens von Beispiel 4.This example describes a variant of the procedure of Example 4.

a) 5, o-Diphenyl^-methyl-O-(morpholinothiocarbonylmethyl)-pyridin: 5,7 g 3-Acetyl-5,6-diphenyl-2-methylpyridin (0,02 Mol), hergestellt nach Beispiel 9a), 1,32 g Schwefel und I5 cnr5 Morpholin werden 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die noch lauwarme Mischung wird in Äthanol gegossen. Es scheiden sich gelbe Kristalle des Thiomorpholinoderivats ab : Schmelzpunkt 170 bis 172°C.a) 5, o-Diphenyl ^ -methyl-O- (morpholinothiocarbonylmethyl) -pyridine: 5.7 g of 3-acetyl-5,6-diphenyl-2-methylpyridine (0.02 mol), prepared according to Example 9a), 1 , 32 g sulfur and I5 cnr 5 of morpholine are heated for 5 hours at reflux. The still lukewarm mixture is poured into ethanol. Yellow crystals of the thiomorpholino derivative separate: melting point 170 to 172 ° C.

- n - 2345824- n - 2345824

b) 5, 6-Diphenyl~2-methylpyr:Ldin*-3--essigsäure. 4,7 s des vorstehenden Produkts werden innerhalb von 16 Stunden in einer Lösung Essigsäure/Schwefelsäure/Wasser im Verhältnis 120/15/20 am Rückfluß hydrolysiert. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand auf Eis gegossen und mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt. Die Lösung wird 3 mal mit 50 cm Kthylacetat gewaschen und auf einen p„-V7ert von 6 „angesäuert. Der gewonnene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 213 bis 2l4°C. Die Hydrolyse kann in basischem Medium durch 12-stündiges Kochen in alkoholischer Pottaschelösung durchgeführt werden. Nach dem Abdampfe,n«<äe^~TttköHed:s— b) 5, 6-Diphenyl ~ 2-methylpyr: Ldin * -3 - acetic acid. 4.7 s of the above product are obtained within 16 hours hydrolyzed in a solution of acetic acid / sulfuric acid / water in the ratio 120/15/20 under reflux. After cooling down the residue is poured onto ice and made alkaline with potassium carbonate. The solution is 3 times with 50 cm Washed ethyl acetate and acidified to a p "-V7ert of 6". The residue obtained is recrystallized from methanol. Melting point 213-214 ° C. The hydrolysis can be carried out in basic Medium by boiling in alcoholic potash solution for 12 hours be performed. After the evaporation, n «<äe ^ ~ TttköHed: s—

wird über Tierkohle filtriert^iänd^mx^Sssigsäure bis zum p„-Wert von 6 angesäuert. Nach Extradition mit A'thylacetat, Trocknen und Abdampfen zur Trockene im Vakuum wird das erhaltene Produkt aus Methanol oder Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt 21^ bis 2l4°C.is filtered through animal charcoal ^ iänd ^ mx ^ acetic acid until p "value of 6 acidified. After extradition with ethyl acetate, Drying and evaporation to dryness in vacuo is what is obtained Product recrystallized from methanol or acetone. Melting point 21-13 to 214 ° C.

Beispiel 12- Example 12 -

5,6-Diphenyl-2-methylpyridinoxyd-3~essigsäure. 4 g der Säure von Beispiel 4 werden in 20 cm Essigsäure gelöst. Man fügt 8 cnr Wasserstoffperoxyd (30 y>) zu und erhitzt 3 Stunden am Rückfluß. Dann wird zur Trockene eingedampft, in verdünnter Chlorwasserstoffsäure zur Entfernung des nicht oxydierten Produkts verraten, worauf abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 2650C-5,6-Diphenyl-2-methylpyridine oxide-3-acetic acid. 4 g of the acid from Example 4 are dissolved in 20 cm of acetic acid. 8 cnr hydrogen peroxide (30% ) are added and the mixture is refluxed for 3 hours. It is then evaporated to dryness, triturated in dilute hydrochloric acid to remove the unoxidized product, after which it is filtered off and recrystallized from methanol. Melting point 265 0 C-

Beispiele 13 bis l8Examples 13 to 18

Diese Beispiele werden nach den weiter oben beschriebenen Methoden durchgeführt, wobei die Umwandlung des Rests -CORj1 in den Rest -CHp-COOH über das Zwischenprodukt von Beispiel 11 (Morpholinothiocarbonylmethyl) verläuft.These examples are carried out according to the methods described above, the conversion of the radical -CORj 1 into the radical -CHp-COOH taking place via the intermediate of Example 11 (morpholinothiocarbonylmethyl).

In der folgenden Tabelle sind die so hergestellten Verbindungen I, ihr Schmelzpunkt sowie der Schmelzpunkt der Zwischenprodukte beschrieben. Die Verbindungen I gehören zu einer der Formel Ia oder Ib, auf die in der Tabelle zur Identifizierung der Verbindungen der Einfachheit halcer verwiesen wird.The following table shows the compounds so prepared I, its melting point and the melting point of the intermediate products described. The compounds I belong to one of the formula Ia or Ib, referred to in the table for identification the connections are referenced for the sake of simplicity.

409«,,/ »200 BADOHIQiNAL409 «,, /» 200 BADOHIQiNAL

- CO2H- CO 2 H

(Ia)(Ia)

R-R-

(Ib)(Ib)

409812/1250409812/1250

Schmelzpunkt Schmelzpunkt Schmelzpunkt des Schmelzpunkt der Verbin- der Verbin- Morpholinothio- der Verbindung II ent- dung IV ent- carbonylderivats dung Ia oder Ib sprechend (l) sprechend entsprechendMelting point Melting point Melting point of the melting point of the compound of the compound morpholinothio- the compound II development IV Entcarbonylderivats dung Ia or Ib speaking (l) speaking accordingly

Verbindung IVCompound IV

Beispiel Γ5;
R1 = -CH3 Example Γ5;
R 1 = -CH 3 Verbindunglink Ia,Yes, Öloil 1070C107 0 C 219°C219 ° C 122°C122 ° C Beispiel 14;
R1 = -ClExample 14;
R 1 = -Cl Verbindunglink Ia,Yes, 75°C ■
(1200C)75 ° C ■
(120 0 C) 175°C175 ° C 2060C206 0 C 202°C202 ° C 3eispiel 15;
R1 = 4-OCH,
R . 4-Cl3 example 15;
R 1 = 4-OCH,
R. 4-Cl Verbindunglink Ib,Ib, 1200C
(1580C)120 0 C
(158 0 C) 960C96 0 C 1860C186 0 C 15O0C150 0 C

Beispiel 1β; Verbindung Ib,Example 1β; Connection Ib,

R1 = 4-Cl R, = 4-ClR 1 = 4-Cl R 1 = 4-Cl

1420C (1150C)142 0 C (115 0 C)

1240C124 0 C

2040C204 0 C

14O°C14O ° C

Beispiel 17; Verbindung Ib,Example 17; Connection Ib,

R_ = 4-OCH 3R_ = 4-OCH 3

1^BC (1080C)1 ^ BC (108 0 C)

980C98 0 C

i6o°di6o ° d

1880C188 0 C

Beispiel 18; Verbindung Ib,Example 18; Connection Ib,

= 4-OCH = 2-Cl= 4-OCH = 2-Cl

Eb,Eb,

1700C170 0 C

162°C162 ° C

I90"I90 "

■' Die Zahl in Klammern gibt den Schmelzpunkt des Ketons an, von dem ausgehend die Verbindung II durch Kormyli.rrung erhalten wurde;.■ 'The number in brackets indicates the melting point of the ketone from which the compound started II was obtained by Kormyli.rrrung ;.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben nur eine geringe Toxizität und besitzen analgetische und entzündungshemmende Wirkung. Diese Eigenschaften werden anhand der folgenden toxikologischen und pharmakologischen Versuche gezeigt.The compounds according to the invention have low toxicity and are analgesic and anti-inflammatory Effect. These properties are demonstrated by the following toxicological and pharmacological tests.

a) Akute Toxizitäta) Acute toxicity

Sie wird bei der auf Nahrungsmittelentzug gesetzten Maus bukal bestimmt. Die Verbindungen vrerden homogen in einem Träger suspendiert, der aus einer Jt ^igen Lösung von Gummi arabikum besteht. Die Versuchstiere bleiben 8 Tage nach der Behandlung unter Beobachtung.It is determined buccally in the food-deprived mouse. Vrerden the compounds homogeneously suspended in a carrier prepared from a Jt ^ solution of gum arabic is. The test animals remain under observation for 8 days after the treatment.

b) Analgetische Wirkungb) Analgesic effect

■1. Test nach Siegmund (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957:» 95, 729 - 31).■ 1. Test according to Siegmund (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957: » 95, 729-31).

Die intraperitoneale Injektion von 0,25 ml einer wäßrig-alkoholischen Lösung von 2-Phenyi-l-benzochinon einer Konzentration von 0,02 fj erzeugt bei der Maus ein besonderes Syndrom, das durch das Ausstrecken der Hinterpfoten und eine Verdrehung des Rumpf gekennzeichnet ist. Gearbeitet wird mit gleichförmigen Gruppen von 20 bis 30 Iläusen eines-mittleren Gewichts von 20 g. Die Tiefe erhalten die zu untersuchende Substanz zur Zeit 0. Eine Stunde danach wird ihnen Phenylbenzoehinon intraperitoneal verabreicht, worauf jedes der Tiere 5 Minuten beobachtet werden, und zwar zwischen der fünften und der zehnten Minute nacii der Injektion des Phenylbenzochinons. Notiert wird die Zahl des Austreckens bei jedem Tier während der Beobachtungszeit. Aus dem Vergleich der Zahl der-Torsionen der behandelten Tiere im Verhältnis zu den Vergleichstieren wird der Prozentsatz der Wirksamkeit der Verbindung bestimmt.The intraperitoneal injection of 0.25 ml of an aqueous-alcoholic solution of 2-phenyl-1-benzoquinone at a concentration of 0.02 fj produces a special syndrome in the mouse, which is characterized by the stretching of the hind paws and a twisting of the trunk. Work is carried out with uniform groups of 20 to 30 ilice with an average weight of 20 g. The depth is given to the substance to be examined at time 0. One hour thereafter, phenylbenzoinone is administered to them intraperitoneally, whereupon each of the animals is observed for 5 minutes, between the fifth and the tenth minute after the injection of the phenylbenzoquinone. The number of times each animal was stretched out during the observation period is noted. The percentage of effectiveness of the compound is determined from the comparison of the number of torsions of the treated animals in relation to the comparison animals.

2. Test nach Randall und Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1957, 111, ^09), leicht modifiziert.2. Test according to Randall and Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1957, 111 , ^ 09), slightly modified.

Die Methode besteht darin, bei der Ratte den ohne Schmerzäußerung ausgehaltenen maximalen Druck an einer entzündeten Hinterpfote zu bestimmen (die Entzündung wird durch InjektionThe method consists in applying the maximum pressure endured without expression of pain to an inflamed rat Determine hind paw (inflammation is caused by injection

von Bierhefe hervorgerufen).' Man arbeitet mit Gruppen von 15 männlichen Ratten (70 bis 30 g), die bei der Zeit 0 eine Injektion von 0,1 ml einer Suspension einer 20 folgen Bierhefe unter die Sohlenwölbung einer Hinterpfote erhalten. Die Behandlung erfolgt bukal für eine Zeit von 2 Stunden. Die Tiere werden 3 Stunden mit Hilfe eines speziellen Apparates (Analgesiemeters nach Ugo Basile) getestet. Die Versuche sind praktisch blind, das den Schmerz anzeigende Kriterium- ist der Schrei. Man schätzt den maximal ausgehaltenen Druck für jede Gruppe ab und leitet daraus den Prozentsatz des Schutzes ab.caused by brewer's yeast). ' You work with groups of 15 male rats (70 to 30 g) which at time 0 are followed by an injection of 0.1 ml of a suspension of a 20 brewer's yeast obtained under the arch of the sole of a hind paw. The treatment is carried out buccally for a period of 2 hours. The animals are 3 hours with the help of a special device (analgesiemeter according to Ugo Basile). The attempts are practically blind, the criterion indicating the pain is that Scream. You estimate the maximum pressure sustained for each group and derive from this the percentage of protection.

c) Entzündungshemmende Wirkungc) Anti-inflammatory effect

1. Carrageninödem (Winster CA., Risley E.A., Nuss G.W.-Proe. Soc. Biol. Med. 1962, 3, 52^- 7)·'1. Carrageenine edema (Winster CA., Risley EA, Nuss GW-Proe. Soc. Biol. Med. 1962, 3, 5 2 ^ - 7) · '

Die Injektion von 0,05 ml eines wäßrigen Gels mit einem Carrageningehalt von 1 £ unter die Fußsohle der Pfote ruft bei der Ratte ein lokales ödem hervor, das man mit einem elektrischen Quecksilber-Plethysmometer messen kann. Die Messung des Volumens der Pfote vor und 3 Stunden nach der Carragenininjektion erlaubt die Berechnung des Prozentsatzes der Entzündung. Die Behandlung erfolgt bukal, und zwar eine Stunde vor der C&rregeninvergabe. Gearbeitet wird mit gleichförmigen Gruppen von 10 männlichen Ratten von l8o + 10 g. Man sehätzt für jedes Tier das ödem nach folgender Beziehung ab:The injection of 0.05 ml of an aqueous gel with a carrageenin content from £ 1 below the sole of the foot of the paw produces a local edema in the rat, which can be treated with an electric Mercury plethysmometer can measure. The measurement of the volume of the paw before and 3 hours after the carrageenin injection allows the percentage of inflammation to be calculated. The treatment is carried out buccally, one hour before the C & rregeninvergabe. Work is carried out with uniform groups from 10 male rats of 180 + 10 g. The edema is estimated for each animal according to the following relationship:

Vl - Vo V l - V o

Vi = Volumen der Pfote nach 3 Stunden Vo t= Volumen der Pfote zur Zeit 0.Vi = volume of the paw after 3 hours Vo t = volume of the paw at time 0.

Nachdem aus der Gruppe der Vergleichstiere der Prozentsatz des Ödems bekannt ist, berechnet man daraus für die Gruppe der behandelten Tiere den durch die Testverbindung bewirktenAfter the percentage of edema is known from the group of comparison animals, it is calculated from this for the group of the treated animals that caused by the test compound

Schutz.Protection.

2. Erythem aufgrund von Turfyl-nicotinat (Trafuril). Man verwendet die Methode von Heining (Br. jl Pharmacol.2. Erythema due to turfyl nicotinate (Trafuril). The method of Heining (Br. Jl Pharmacol.

409812/1250409812/1250

- Ιό -- Ιό -

Ι963, 21, 104 - 12),die leicht modizfiziert wurae. Gearbeitet wird mit gleichmäßigen Gruppen von 6 bis 12 männlichen Albinomeerschweinchen von 300 bis 400 g, deren Rücken-. fell am Vortag sorgfältig enthaart wurde. Am Versuchstag bringt man während 1 Minute eine mit einer 5 /&igen alkoholischen Lösung von Turfyl-nicotinat getränkten Scheibe für das Antibiogramm auf die Lendenpartie und beobachtet 5 Minuten. Die Ergebnisse werden ausgedrückt in "Alles oder Nichts", je nachdem ob " ein Erythem an der Stelle der aufgebrachten Scheibe erscheint oder nicht. Die Behandlung erfolgt bukal 1 Stunde vor dem Test mit dem gleichförmigen Volumen von 1 m-l/kg Körpergewicht. Die Verbindungen werden mit Hilfe von 3 f'igem Gummi arabikum homogen suspendiert. Die Vergleichstiere erhalten ein gleiches Volumen an Trägern. Man vergleicht den Prozentsatz des aufgetretenen Erythems bei den Versuchstieren im Verhältnis zur Gruppe der Vergleichstiere praktisch parallel.Ι963, 21, 104 - 12), which were slightly modified. Work is carried out with even groups of 6 to 12 male albino guinea pigs weighing 300 to 400 g, their backs. fur was carefully depilated the day before. On the day of the experiment, a disc soaked with a 5% alcoholic solution of turfyl nicotinate is placed on the loin area for the antibiogram for 1 minute and observed for 5 minutes. The results are expressed as "all or nothing" depending on whether or not an erythema appears at the site of the applied disc. The treatment is carried out buccally 1 hour before the test with the uniform volume of 1 ml / kg body weight The comparison animals are given an equal volume of carriers and the percentage of erythema that has occurred in the test animals is compared practically in parallel in relation to the group of comparison animals.

3. Mitwirkung bei chronischer Arthritis gemäß den Arbeiten von Pearson CM. (J. Chronic, Dis. 1963* .16* 863 - 72O, Jones R.D. und Ward J.R. (Recent progress in hormon research, Vol. XIX, 1963, Ac. Press), Ward T.R.,· Jones R.S. (Arthritis and Rheumatism, 1962, 5, 557 - 64).3. Participation in chronic arthritis as per the work of Pearson CM. (J. Chronic, Dis. 1963 * .16 * 863 - 7 2 O, Jones RD and Ward JR (Recent progress in hormon research, Vol. XIX, 1963, Ac. Press), Ward TR, Jones RS (Arthritis and Rheumatism, 1962, 5, 557-64).

Man arbeitet mit männlichen Ratten von 151·+ 20 g, die am Tage 0 durch die Haut an der Schwanzwurzel 0,05 ml einer Suspension von Mycobacteriuih butyricum in Paraffinöl (12 mg abgetöteter Mikroben Körper/ml) injiziert erhalten. Die Tiere werden am l4. Tag selektion!ert und wieder in gleichmäßige Gruppen von 15 Ratten eingeteilt. ·One works with male rats of 151 × + 20 g, those during the day 0 through the skin at the base of the tail 0.05 ml of a suspension of Mycobacteriuih butyricum in paraffin oil (12 mg killed Microbes body / ml). The animals are on l4. Day selected and again in even groups divided by 15 rats. ·

Die Behandlung erfolgt bukal täglich vom l4. bis zum 28. Tag. Die Abschätzung der chronischen Arthr-itis erfolgt nach 2 Kriterien: The treatment is carried out buccally daily from the 14th until the 28th day. The assessment of chronic arthritis is based on 2 criteria:

- Anzeichen von Arthritis durch getrennte Bewertung der Läsionen (Erythem, Ödem, Deformationen) an jedem der 4 Gliedmaßen (Betvertung von 0 bis 3* Bewertungsmaximum: 12) bei jedem Tier am l4,,l8., 21., 24. und 23. Tag (die Bewertung erfolgt praktisch "blind" durch zwei verschiedene Experi-- Signs of arthritis by separate assessment of the lesions (erythema, edema, deformations) on each of the 4 limbs (Betverted from 0 to 3 * evaluation maximum: 12) at each animal on the 14th, 18th, 21st, 24th and 23rd day (the assessment is practically "blind" through two different experiments

409812/1250409812/1250

23458242345824

mentatoren.mentators.

- Geschwindigkeit der Sedimentation nach Kowarski (Pipette geneigt um 45° - Ablesezeit 30 Minuten). Das Blut wird vorweg retroorbiculär entnommen. Die Bestimmung wird am 14., 21. und 28. Tag durchgeführt.- Speed of sedimentation according to Kowarski (pipette inclined at 45 ° - reading time 30 minutes). The blood will Taken retroorbicularly beforehand. The determination is carried out on the 14th, 21st and 28th day.

Die statistische Analyse wird durch t-Test für die Sediraentationsgeschwindigkeit und durch den Ü-Test (Mann und Whitney) für den Arthritisindex durchgeführt.Statistical analysis is performed by t-test for sedentation rate and performed by the Mann and Whitney O test for arthritis index.

d) Ulcerogene Wirkungd) Ulcerogenic effect

Zur Bestimmung der ulcerogenen Eigenschaften der Verbindungen wird der Test der Potentialisierung des durch Streß bzw. Anspannung hervorgerufenen Ulcus (Ule<5re de eontrainte nach Bonfils, Rossi et Coll. R. Soe. Biol. 1956, JL50, 2124) verwendet. Man arbeitet mit homogenen Gruppen von 12 bis 15 weiblichen Ratten von I50 g, denen die Nahrung entzogen worden war. Unmittelbar bevor die Tiere in Anspannung versetzt werden, erhalten sie oral die zur untersuchende Verbindung sowie subkutan 2,5 ml physiologisches Serum'. Die Tiere werden f.ür 6 Stunden unter Anstrengung bzw. unter Anspannung gehalt ten, worauf sie getötet und die Mägen entfernt und untersucht werden. Die Bewertung erfolgt "blind" durch zwei verschiedene Experimentatoren gemäß einem Sehema von 0 bis 4. Die erhaltenen Resultate sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Figur 1 der Zeichung zeigt die genaueren Ergebnisse hinsichtlich des Arthritis-Indexes und Figur 2 die entsprechenden Ergebnisse der Geschwindigkeit der Globulinse'dimentation (mit der Säure von Beispiel 4).To determine the ulcerogenic properties of the compounds, the test of the potentialization of the stress resp. Tension-induced ulcer (Ule <5re de eontrainte according to Bonfils, Rossi et Coll. R. Soe. Biol. 1956, JL50, 2124) used. One works with homogeneous groups of 12 to 15 female rats weighing 150 g which have been deprived of food was. Immediately before the animals are put under tension, they are given the compound to be examined orally and 2.5 ml of physiological serum subcutaneously. The animals will f. kept under exertion or tension for 6 hours, whereupon they are killed and the stomachs removed and examined will. The assessment is carried out "blindly" by two different experimenters according to a scheme from 0 to 4. The results obtained Results are shown in the following table. Figure 1 of the drawing shows the more detailed results regarding of the arthritis index and FIG. 2 the corresponding results of the rate of globulinse'dimentation (with the acid of Example 4).

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TabelleTabel

Beispiel example

Analgetische Wirkung Siegmünd 'Randali und Sellito Entzündungshemmende Wirkung Carrageriin- Trafuril Arthritis ödem Analgesic effects Siegmünd 'Randal i and Sellito Anti- inflammatory effects Carrageriin- Trafuril arthritis edema

Ulcerogene WirkungUlcerogenic effect

lg/kg DE50 lg / kg DE 50

->100 .mg/kg-> 100 mg / kg

β - DE50 =β - DE 50 =

70 mg/kg70 mg / kg

1515th

20 mg: 74 % 100 mg:120 % 20 mg: 74 % 100 mg: 120 %

l,15s/kg DE50 = 1.15s / kg DE 50 =

23 mg/kg23 mg / kg

j>l g/kg DE50 «j> lg / kg DE 50 «

125mg/kg125mg / kg

150 mg/kg CS'1 mg/kg •ΠΒ-ο-185 mg/ 150 mg / kg CS ' 1 mg / kg • ΠΒ-ο-185 mg /

. 5^ kg. 5 ^ kg

200 mg/kg:200 mg / kg:

200 mg/kg200 mg / kg

DE50-16 mg/kgDE 50 -16 mg / kg

DE50 =
28 ms/kgDE 50 =
28 ms / kg

DE50 42 mg/kgDE 50 42 mg / kg

100 mq/kg, Erhebliche Verringerung DEj-Q = der Anzei- 100 mq / kg , considerable reduction DEj-Q = the display

o, „„ /.„ chen für o , "" /. "chen for

23 ms/kg Arthritls ani 23 ms / kg Arthritls ani

18,21,24 und 28 Tag18,21,24 and 28 days

Erhebliche Verringerung der Sedimentationsge schwindigkeit am 21 und 23 TagConsiderable reduction in sedimentation speed on days 21 and 23

DE50 80 mg/kgDE 50 80 mg / kg

78 mg/kg78 mg / kg

DE50 = 5,2DE 50 = 5.2

Anzeichen vonsigns of

Geschwurbildung Vergleich: 3,5 100 mg/kg:7 200 mg/kg:3,5Ulceration Comparison: 3.5 100 mg / kg: 7 200 mg / kg: 3.5

Phenylbutazon 100 mg/kg: 38,5Phenylbutazone 100 mg / kg: 38.5

Die erfintlungsgemäßen Verbindungen können vorteilhaft bukal, insbesondere in Form von Komprematen mit einem Gehalt von 100 bis 250 mg Wirkstoff verabfolgt werden.The compounds according to the invention can be advantageous buccally, especially in the form of compresses with a content from 100 to 250 mg of active ingredient are administered.

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Claims (1)

PatentansprücheClaims (D(D worin R, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen
Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, K,- ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, A für sich genommen ein Wasserstoffatom und B einen Rest der Formelwherein R, a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a
Alkoxy radical with 1 to 6 carbon atoms, K, - a hydrogen atom or a methyl radical, A taken per se is a hydrogen atom and B is a radical of the formula in dem R, ein Wasserstoffatom, ein 'Halogenatom, ein ■ Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist oder A und 3 zusammen den Rest -CHp-CHp- oder
-0-CHp- bedeuten sowie die Ester, die N-Oxyde, die
pharmakologiseh verträglichen Säuresalze der Verbindungen der Formel I und die von den Säuren der Formel I abgeleiteten Alkohole.in which R is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl or alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms or A and 3 together represent the radical -CHp-CHp- or
-0-CHp- mean as well as the esters, the N-oxides, the
pharmacologically acceptable acid salts of the compounds of the formula I and the alcohols derived from the acids of the formula I. 2.) 5i6-Diphenyl-2-methyl-pyridin-3-essi3säure. ~5.) 2-Methyl-chromano/3,^-e7pyridin-3-essigsäure.2.) 56-Diphenyl-2-methyl-pyridine-3-acetic acid. ~ 5. ) 2-methyl-chromano / 3, ^ - e7pyridin-3-acetic acid. 4.) o-p-Methoxyphenyl-^-p-chlorphenyl^-methylpyridin-^- essigsäure.4.) o-p-Methoxyphenyl - ^ - p-chlorophenyl ^ -methylpyridine - ^ - acetic acid. Λ09812/1250 BAD ORIGINALΛ09812 / 1250 ORIGINAL BATHROOM 5·) "Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Dicarbonyl Verbindungen der Formel5 ·) "Process for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that one dicarbonyl Compounds of the formula CHOCHO (II)(II) "worin R^, A und B die obengenannte 3edeutung haben mit 'Aminen der Formel"where R ^, A and B have the meaning given above with 'Amines of the formula HJtI -C=CH-C- R,HJtI -C = CH-C- R, CH-CH- (III)(III) worin R^ den Rest -0-CpRV oder -CH^ bedeutet zu Verbindungen der Formelwherein R ^ denotes the radical -0-CpRV or -CH ^ to compounds the formula • COR1 • COR 1 (IV)(IV) und dann den Rest -COR2^ in den Restand then the remainder -COR 2 ^ into the remainder CH-OOÖH uiMviähdelt.CH-OOÖH uiMviähdelt. 6V) Verfahren riadh Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, d&B man die Verbindung der Formel IV zum Alkohol reduziert,6V) Method riadh claim 5, characterized in that the compound of formula IV is reduced to the alcohol, /' den Alkohol nrit Thionylchlorid zum entsprechenden HaIogenderivat umsetzt, dieses mit Natrium- oder Kaliurncyanid in das Nitril überführt und das Nitril hydrolysiert. / 'the alcohol with thionyl chloride to the corresponding shark derivative converts this into the nitrile with sodium or potassium cyanide and hydrolyzes the nitrile. BAD ORIGINALBATH ORIGINAL 098 12/1250098 12/1250 7.) Verfahren nach Anspruch 5j dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel F/, in denen R^, den Methylrest bedeutet, mit Schwefel und Morpholin umsetzt, die gebildete Verbindung hydrolysiert und Verbindungen der Formel I erhält, in denen R Wasserstoff bedeutet.7.) Method according to claim 5j, characterized in that that one compounds of the formula F / in which R ^, the Methyl radical means, reacts with sulfur and morpholine, hydrolyzes the compound formed and compounds of formula I, in which R is hydrogen. 8.) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation der Verbindungen II und III in saurem Medium mit einer äq"Jimolaren Mischung von Dicarbonylderivat und AmIn durchführt.8.) Method according to claim 5, characterized in that that the condensation of the compounds II and III in an acidic medium with an eq "Jimolar mixture of Dicarbonyl derivative and AmIn performs. 9.) Verfahren nach Anspruch 5.» dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel I in den Ester^, das . N-Oxyd oder das pharmakologisch verträgliche Säuresalζ oder in einen von der Säure I abgeleiteten Alkohol umwandelt .9.) Method according to claim 5. » characterized, that the compound of formula I in the ester ^, that. N-Oxide or the pharmacologically acceptable acid sal or converted into an alcohol derived from the acid I. 10.) Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch·1 als Wirkstoff. 10.) Pharmaceutical preparation, characterized by a content of compounds according to claim · 1 as an active ingredient. 11.) Zubereitung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wirkstoff in Verbindung mit insbesondere für die bukale Verabfolgung geeigneten Trägern.11.) Preparation according to claim 10, characterized by a content of active ingredient in connection with in particular carriers suitable for buccal administration. BAD ORiQINAL 409812/1250BATH ORiQINAL 409812/1250
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FR2856684A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-31 Sanofi Synthelabo DIPHENYLPYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
CN109575041A (en) * 2018-07-30 2019-04-05 郑州大学 A kind of polycyclic pyridines class compound and preparation method thereof

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003082191A2 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
FR2876691B1 (en) * 2004-10-18 2006-12-29 Sanofi Aventis Sa PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION, THEIR THERAPEUTIC APPLICATION

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2856684A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-31 Sanofi Synthelabo DIPHENYLPYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
CN109575041A (en) * 2018-07-30 2019-04-05 郑州大学 A kind of polycyclic pyridines class compound and preparation method thereof
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