DE2345229B2 - 3-BUTYRYLAMINO-4-PHENOXY-5-SULPHAMYL BENZOIC ACID DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED 3-BUTYLAMINOBENZOESIC ACID DERIVATIVES - Google Patents
3-BUTYRYLAMINO-4-PHENOXY-5-SULPHAMYL BENZOIC ACID DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED 3-BUTYLAMINOBENZOESIC ACID DERIVATIVESInfo
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Description
in der R1 und R2 jeweils Wasserstoff oder Ci- bis CVAlkyl bedeuten, R1 Wasserstoff und R2 Ci- bis Cio-Alkoxymethyl sowie R3 Wasserstoff oder Ci- bis C5-Alkyl bedeuten.means where R 1 and R 2 are each hydrogen or Ci to CVAlkyl, R 1 is hydrogen and R 2 Ci- to Cio-alkoxymethyl, and R 3 is hydrogen or C to C 5 alkyl.
2. Verfahren zur Herstellung von 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäurederivaten der Formel I 2. Process for the preparation of 3-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid derivatives of formula I.
NH-C4H9 NH-C 4 H 9
R1 R 1
R2 R 2
NO2SNO 2 S
COOR3 COOR 3
in der R1 und R2 jeweils Wasserstoff oder Ci- bis C4-Alkyl, R1 Wasserstoff und R2 Cr bis Cio-Alkoxymethyl sowie R3 Wasserstoff oder Cp bis C5-Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Bu ;yrylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäurederivate der Formel IIin which R 1 and R 2 are each hydrogen or Ci- to C 4 -alkyl, R 1 is hydrogen and R 2 is Cr to Cio-alkoxymethyl and R 3 is hydrogen or Cp to C 5 -alkyl, characterized in that 3-Bu ; yrylamino ^ -phenoxy-S-sulfamyl-benzoic acid derivatives of the formula II
COOR3 COOR 3
durch Borwasserstoffe oder durch komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewissäuren reduziert und gegebenenfalls die S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäureesterder Formel I hydrolysiert.reduced by boron hydrogens or by complex boron hydrides in the presence of Lewis acids and optionally the S-butylamino ^ -phenoxy-S-sulfamylbenzoic acid ester Formula I hydrolyzed.
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Ansprüchen näher definiert.The subject matter of the invention is defined in more detail in the claims.
Einige S-n-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäurederivate der Formel I sind seit längerer Zeit bekannt, vgl. DT-OS 19 64 503. Die Verfahrensprodukte besitzen gute diuretische Eigenschaften. Die bisher bekannte Herstellung der bekannten Verbindungen ist in vielen Fällen nicht befriedigend. Sie erfolgt beispielsweise durch Erhitzen der Aminoverbindung der Formel III (R1 bis R3 = H) h Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure und Butanol unter Rückfluß. Nach mehreren Tagen hat sich der Butylester des gewünschten Produktes gebildet, der anschließend hydrolysiert werden muß. Die langen Reaktionszeiten und die Gefahr der Dialkylierung machten es erforderlich, nach Wegen zu suchen, um Verbindungen der allgemeinen Formel I unter schonenden Bedingungen in besseren Raum-Zeit-Ausbeuten herzustellen.Some Sn-butylamino ^ -phenoxy-S-sulfamylbenzoic acid derivatives of the formula I have been known for a long time, see DT-OS 19 64 503. The products of the process have good diuretic properties. The previously known preparation of the known compounds is in many cases unsatisfactory. It is carried out, for example, by refluxing the amino compound of the formula III (R 1 to R 3 = H) in the presence of concentrated sulfuric acid and butanol. After several days, the butyl ester of the desired product has formed, which then has to be hydrolyzed. The long reaction times and the risk of dialkylation made it necessary to look for ways to prepare compounds of the general formula I under mild conditions in better space-time yields.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht nun darin, daß es überraschenderweise gelingt, die Butyrylaminogruppe aurch Zugabe von Diboran oder durch ZugabeThe process according to the invention now consists in the fact that, surprisingly, the butyrylamino group succeeds by adding diborane or by adding
ίο von komplexen Borhydriden in Gegenwart von Lewissäuren zu reduzieren, ohne die anderen Gruppen im Molekül zu verändern. Hierbei werden hohe Ausbeuten erhalten. Nach beendeter Reduktion läßt sich die S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure gegebenenfalls aus den Carbonsäureestern durch Hydrolyse, in Freiheit setzen.ίο of complex borohydrides in the presence of To reduce Lewis acids without changing the other groups in the molecule. Here are high Yields obtained. After the reduction has ended, the S-butylamino ^ -phenoxy-S-sulfamylbenzoic acid can be used optionally set free from the carboxylic acid esters by hydrolysis.
Die erfindungsgemäß eingesetzten 3-Butyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäurederivate der Formel II sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich, beispielsweise aus 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäurederivaten der Formel 111The 3-butyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid derivatives used according to the invention of the formula II can be obtained by various processes, for example from 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid derivatives of formula 111
(HD(HD
NO,SNO, S
COOR3 COOR 3
in der R1 und R2 jeweils Wasserstoff oder Ci- bis C<-Alkyl bedeuten, R1 Wasserstoff und R2 Ci- bis Cio-Alkoxymethyl sowie R3 Wasserstoff, Ci- bis C5-Alkyl bedeuten, indem man diese Aminoverbindungen mit zur Amidbildung befähigten Buttersäuredenvaten, wie z. B. dem Buttersäureanhydrid oder den Buttersäurehalogeniden in üblicher Weise umsetzt.in which R 1 and R 2 are each hydrogen or Ci- to C <-alkyl, R 1 is hydrogen and R 2 is Ci- to Cio-alkoxymethyl and R 3 is hydrogen, Ci- to C 5 -alkyl, by combining these amino compounds with butyric acid derivatives capable of amide formation, such as B. the butyric anhydride or the butyric acid halides in the usual way.
Die für die Acylierung benötigten Aminoverbindungen der Formel III sind weitgehend literaturbekannt. Die Alkoxymethylderivate erhält man z. B. durch Umsetzung der S-Nitro^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäureester mit Formaldehyd und Alkohol und anschließende Reduktion der Nitrogruppe gemäß DT-OS 23 14 937.The amino compounds of the formula III required for the acylation are largely known from the literature. The alkoxymethyl derivatives are obtained, for. B. by reacting the S-nitro ^ -phenoxy-S-sulfamyl-benzoic acid ester with formaldehyde and alcohol and subsequent reduction of the nitro group according to DT-OS 23 14 937.
Die 3-Ammobenzoesäurederivale der Formel 111 können als freie Säuren oder in Form ihrer Ester erhalten und umgesetzt werden. Die 3-Butyryiamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäurederivate werden nun nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Borwasserstoff und durch komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewissäuren reduziert.The 3-ammobenzoic acid rivals of formula III can be obtained and reacted as free acids or in the form of their esters. The 3-butyryiamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid derivatives are now by the process according to the invention by hydrogen boride and by complex boron hydrides in the presence reduced by Lewis acids.
Dabei können sie als freie Carbonsäuren eingesetzt werden. Es ist jedoch von Vorteil, vor Beginn der Reduktion die Carbonsäure in ein die Reduktion nicht behinderndes Salz zu überführen, wie beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalisalz. Um besonders reine Umsetzungsprodukte in hoher Ausbeute zu erhalten, ist es besonders vorteilhaft, 3-Butyrylamino-4-phenoxy-sulpho mylbenzoesäureester zur Reduktion einzusetzen. They can be used as free carboxylic acids. However, it is beneficial before starting the Reduction of the carboxylic acid into one that does not reduce to transfer hindering salt, such as an alkali or alkaline earth salt. About particularly pure conversion products To obtain in high yield, it is particularly advantageous to use 3-butyrylamino-4-phenoxy-sulpho mylbenzoic acid ester for the reduction.
Die Ester lassen sich nach literaiurbekannten Verfahren herstellen. Als Ester haben sich besonders
bewährt die Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie der Methylester, Äthylester oder n-Pentylester.
<\s Als Reduktionsmittel kommen verschiedene Borhydride,
wie z. B. das Diboran, in Betracht. Sie können unter entsprechenden Schutzmaßnahmen, wie z. B. die
Verwendung von Stickstoff als Inertgas, in dieThe esters can be prepared by methods known from the literature. The alkyl esters with 1 to 5 carbon atoms, such as the methyl ester, ethyl ester or n-pentyl ester, have proven particularly useful as esters.
Various boron hydrides are used as reducing agents, such as B. the diborane, into consideration. You can take appropriate protective measures, such as. B. the use of nitrogen as an inert gas, in the
Reaktionsmischung eingeführt werden. Für die Reaktionsführung ist es einfacher, die Borwasserstoffe, wie z. B. Diboran, in Lösungsmittel aufzunehmen und die Lösung zur Reduktion zu verwenden. Als Lösungsmittel eignen sich besonders Äther, z. B. Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther.Reaction mixture are introduced. For the reaction, it is easier to use the boron hydrogen, such as z. B. diborane to be taken up in solvent and to use the solution for reduction. As a solvent are particularly suitable ethers, e.g. B. tetrahydrofuran or diethylene glycol dimethyl ether.
Das zur Reduktion verwendete Diboran kann auf verschiedenen Wegen hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung von Bortrichlorid mit LiAlH4 gemäß GleichungThe diborane used for the reduction can be prepared in various ways, e.g. B. by reacting boron trichloride with LiAlH 4 according to equation
4BCl3 + 3LiAlH4 > 3LiAlCl4. + 2(BH3),4BCl 3 + 3LiAlH 4 > 3LiAlCl 4 . + 2 (BH 3 ),
oder aus Tetraalkylammoniumboranat und Alkylhalogeniden (Tetrahedron Letters, 1972,3173). , s or from tetraalkylammonium boranate and alkyl halides (Tetrahedron Letters, 1972, 3173). , s
Alternativ erzielt man die gleiche Reduktion der 3-Butyryl-acninoverbindungen aer Formel II, wenn man komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewissäuren einwirken läßt.Alternatively, the same reduction in the 3-butyryl-acnino compounds of formula II is achieved if one complex borohydrides can act in the presence of Lewis acids.
Die bei dieser Reduktionsmethode eingesetzten :o komplexen Hydride des Bors sind z. B. die Alkaliboranate, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid oder die Erdalkaliboranate, wie Calciumborhydrid, aber auch Zinkborhydrid oder Aluminiumborhydrid. Diese Borhydride reduzieren bei ;--Zugabe von Lewissäuren die 3-Butyrylaminogruppe zur 3-Buiylaminogruppe ohne die Carbonsäureesterfunktion wesentlich anzugreifen.The used in this reduction method : o Complex hydrides of boron are z. B. the alkali boronates, such as lithium borohydride, sodium borohydride or potassium borohydride or the alkaline earth boronates, such as calcium borohydride, but also zinc borohydride or aluminum borohydride. When Lewis acids are added, these boron hydrides reduce the 3-butyrylamino group to the 3-butyrylamino group without significantly attacking the carboxylic acid ester function.
Als Lewissäuren im Sinne der Erfindung gelten besonders Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinnie- r trachlorid, Kobalt(II)-chlorid, Eisen(!ll)-chlorid. Quecksilber(l)-chlorid, Zinkchlorid und Bortrifluorid und seine Addukte, wie beispielsweise Bortrifluoridätherat. Hier bei besteht die Möglichkeit, daß bei der Umsetzung des Bortrifluorid-ätherates z. B. mit Natriumborhydrid Di- ?< boran in situ entstehen kann (vgl. Fieser, Fieser. Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, Vol. 1, S."l99).In the context of the invention, Lewis acids are particularly aluminum chloride, titanium tetrachloride and tin oxide trachloride, cobalt (II) chloride, iron (! ll) chloride. Mercury (l) chloride, zinc chloride and boron trifluoride and its Adducts such as boron trifluoride etherate. Here at there is the possibility that when implementing the Boron trifluoride ether z. B. with sodium borohydride di-? < borane can arise in situ (cf. Fieser, Fieser. Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, Vol. 1, p. "199).
4BFj + 3NaBH4 + 2(BH3I2 ■+■ 3NaBF4 Ao 4BFj + 3NaBH 4 + 2 (BH 3 I 2 ■ + ■ 3NaBF 4 A o
Zur Erzielung eines hohen Umsatzes muß man das Reduktionsmittel in mindestens stöchiometrischer Menge einsetzen. Es hat sich jedoch als günstig herausgestellt, mehr als die stöchiomelrische Menge an Reduktionsmittel zu verwenden. Die Menge der zugesetzten Lewissäure kann gleich sein, es zeigt sich jedoch, daß es oft ausreicht, die Lewissäure in stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierende Substanz, zu verwenden und die komplexen so Borhydride im Überschuß einzusetzen.To achieve a high conversion, the reducing agent must be used in at least a stoichiometric amount insert. However, it has been found to be beneficial, more than the stoichiomelric amount of Use reducing agents. The amount of Lewis acid added can be the same, it shows up however, that it is often sufficient to use the Lewis acid in a stoichiometric amount, based on the amount to be reduced Substance to use and the complex borohydrides to use in excess.
So erzielt man sehr günstige Ergebnisse, wenn man beispielsweise beim Titantetrachlorid die vierfache stöchiometrische Menge an NaBH4 hinzufügt, wahrend bei Verwendung von Bortrifluoridäiherat das Natrium- ·,; borhydrid in stöchiomelrischer Menge eingesetzt werden kann.Very favorable results are achieved if, for example, four times the stoichiometric amount of NaBH 4 is added to titanium tetrachloride, while when using boron trifluoride acid the sodium · ,; borohydride can be used in stoichiometric amount.
Eine Übersicht über die bei der Reaktion von NaBlL mit Lewissäuren möglichen Komplexe ist z. B. gegeben in Fieser/Fieser: Reagents for Organic Synthesis. <John Wiley and Sons Inc., New York, insb Vol. I. S. 1053- 1054, Vol. II, S. 430-431. Vol. ill. S. 264 - 2e>->.An overview of the possible complexes in the reaction of NaBIL with Lewis acids is z. B. given in Fieser / Fieser: Reagents for Organic Synthesis. <John Wiley and Sons Inc., New York, especially Vol. I. Pp. 1053-1054, Vol. II, pp. 430-431. Vol. Ill. P. 264 - 2e> ->.
Zur besseren Reaktionsführung ist es von Voric-ii. t]k-Reduktion in einem Lösungsmittel durchzuführen. AK Lösungsmittel kommen solche in Betracht, die die ■■-Reduktion nicht nachteilig beeinflussen, beispielsweise Äther wie Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther. Das Lösungsmittel, in dem die Reduktion durchgeführt wird, kann das gleiche sein wie das, in dem der Borwasserstoff gelöst ist, kann aber auch davon abweichen.For better reaction management, it is from Voric-ii. to carry out t] k reduction in a solvent. AK solvents are those which do not adversely affect the reduction, for example ethers such as tetrahydrofuran or diethylene glycol dimethyl ether. The solvent in which the reduction is carried out can be the same as that in which the boron hydrogen is dissolved, but can also be different.
Die Reduktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur hängt davon ab, welche Substanzklasse (Säure oder Ester) und welches Reduktionsmittel verwendet wird. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, daß die Reduktion bei Raumtemperatur oder wenig erhöhter Temperatur durchgeführt werden kann. Nimmt man längere Reaktionszeiten in Kauf, so läßt sich die Reduktion auch in der Kälte durchführen. Die Reaktionsdaucr hängt stark von den eingesetzten Reaktionskomponenten, von der umzusetzenden Menge und der gewählten Temperatur ab.The reduction can be carried out over a wide temperature range. The reaction temperature depends on which substance class (acid or ester) and which reducing agent is used. It has proven to be particularly advantageous that the reduction is increased at room temperature or slightly more Temperature can be carried out. If you accept longer reaction times, the Carry out reduction even in the cold. The reaction time depends heavily on the one used Reaction components, on the amount to be converted and the selected temperature.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, die Acylamino-sulfamyibenzoesäurederivate der Formel 11 in einem inerten Lösungsmittel vorzulegen und eine Lösung von Borwasserstoff in dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel bei Raumtemperatur zuzutropfen.A preferred embodiment of the method according to the invention consists in the acylamino-sulfamyibenzoic acid derivatives of formula 11 in an inert solvent and a solution of hydrogen boride in the same or a different one Add the solvent dropwise at room temperature.
Zur Beschleunigung der Reaktion kann die Reaktion auch bei höherer Temperatur durchgeführt werden. Bewähn hat es sich, nach Ende der Zugabe etwa 1 Stunde auf 60-80° zu erwärmen. Eine andere Ausführungsform besieht darin, die zu reduzierende Subs'anz zusammen mit dem komplexen Borhydrid vorzulegen und bei Raumtemperatur die Lewissäure zuzugeben. Ais besonders leicht verfügbares komplexes Borhydrid kommt insbesondere das Natriumborhydrid zur Anwendung, das mit den bereits erwähnten Lewissäuren, wie z. B. Bortrifluoridätherat, Aluminiumchlorid oder Titantetrachlorid aktiviert wird.To accelerate the reaction, the reaction can also be carried out at a higher temperature. It has proven itself to be heated to 60-80 ° for about 1 hour after the end of the addition. Another Embodiment provides that the subs'anz to be reduced together with the complex borohydride and add the Lewis acid at room temperature. Ais particularly readily available complex Borohydride, in particular, sodium borohydride is used, which is used with those already mentioned Lewis acids, such as. B. boron trifluoride ether, aluminum chloride or titanium tetrachloride is activated.
Auch bei dieser Reaktionsvariante hat es sich bewährt, zur Erzielung eines raschen Umsatzes nach Ende der Zugabe etwa 1 —4 Stunden auf 50- 150 zu erwärmen.In this reaction variant, too, it has proven useful to achieve rapid conversion End of addition to 50-150 about 1 to 4 hours heat.
Hat man beispielsweise für die Reduktion einen Butyrylamino-benzoesäureester der Formel II eingesetzt, so zeigt nach Erwärmen ein Kontrolldünnschichtchromatogramm die Bildung des gewünschtei 3-Butylamino-"i-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäureesters an. Die Isolierung der Endprodukte kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, je nachdem, ob als Endprodukt der Reduktion die freie Säure oder der entsprechende 3-Butyl-amino-sulfamylbenzoesäureester gewünscht wird.If, for example, a butyrylamino-benzoic acid ester of the formula II has been used for the reduction, for example, after warming, a control thin-layer chromatogram shows the formation of the desired i 3-Butylamino- "i-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid ester. The isolation of the end products can be on various Because of that, depending on whether the end product of the reduction is the free acid or the corresponding one 3-Butyl-amino-sulfamylbenzoic acid ester desired will.
Eine bevorzugte Aufarbeitungsmethode besteht darin, die Lösung des Reaktionsproduktes durch Zugabe geringer Mengen einer Säure von eventuell noch vorhandenem Reduktionsmittel zu befreien und anschließend den 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzocsäureester durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels auszufallen. Bei der Verwendung von Diäthylenglykoldimethyläther kann man als Nichtlösungsmittel ncsonders günstig Wasser zusetzen. Die entstandenen J-Butylaminobenzoesäureester kristallisieren meist in hoher Reinheit nahezu quantitativ aus.A preferred work-up method is to free the solution of the reaction product from any reducing agent that may still be present by adding small amounts of an acid and then to precipitate the 3-n-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid ester by adding a nonsolvent. When using diethylene glycol dimethyl ether can conveniently enforce wat r as a non-solvent ncsonders. The resulting J-butylaminobenzoic acid esters mostly crystallize out almost quantitatively in a high degree of purity.
Die Ester lassen sich anschließend durch Hydrolyse in die freien N-Alkylaniino-sulfamylbcnzoesäuren der Formel 1(R5 = H) überführen.The esters can then be converted into the free N-alkylaniino-sulfamylbenzoic acids of the formula 1 (R 5 = H) by hydrolysis.
Fine andere Darstellung der 3-Butylaminosulfamylben/oesäuren der Formel 1 (R3 = H) besteht darin, daß man Jie Reaktionsmischung nach Zerstörung des überschüssigen Reduktionsmittels teilweise einengt, verdünnte Base zufügt und gegebenenfalls kurze Zeit erwärm: Als Base dienen z.B. Natronlauge. Die 3-Butylammo-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäuren las-Another representation of the 3-butylaminosulfamylbenzoic acids of the formula 1 (R 3 = H) consists in partially concentrating the reaction mixture after the excess reducing agent has been destroyed, adding a dilute base and, if necessary, heating it for a short time: The base is, for example, sodium hydroxide solution. The 3-butylammo-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acids las-
ten sich als Salze isolierren, man kann aber auch, falls fewünscht, durch Ansäuern die freien Säuren der Formel I (R3 = H) erhalten.ten isolated as salts, but you can also, if desired, the free acids of the formula I (R 3 = H) by acidification.
Durch den überaus glatten Verlauf der Acylierung der Aminoverbindungen der Formel Ul und der anschliefenden Reduktion der 3-butyrylaminosulfamylbenzoetiurederivate der Formel II werden die 3-Butylaminofulfamylbenzoesäurederivate der Formel I in hoher Reinheit und hoher Raum-Zeit-Ausbeute erhalten. Durch die bequeme Rückgewinnung der zur Reaktionslührung verwendeten Lösungsmittel und dem geringen Anteil an Nebenprodukten ist dieses Verfahren besonders umweltfreundlich.Due to the extremely smooth course of the acylation of the Amino compounds of the formula Ul and the following Reduction of the 3-butyrylaminosulfamylbenzoetiurederivate of the formula II are the 3-butylaminofulfamylbenzoic acid derivatives of the formula I obtained in high purity and high space-time yield. By the convenient recovery of the reaction flow The solvent used and the low proportion of by-products is this process particularly environmentally friendly.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können •ußer den bereits bekannten Verbindungen der Formel I vorzugsweise die folgenden hergestellt werden:According to the process according to the invention, in addition to the already known compounds of the formula I preferably made the following:
S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-S-butylamino ^ -phenoxy-S-sulfamyl-
benzoesäure-äthylester,ethyl benzoate,
S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-S-butylamino ^ -phenoxy-S-sulfamyl-
benzoesäure-n-pentylester,benzoic acid n-pentyl ester,
S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-S-butylamino ^ -phenoxy-S-sulfamyl-
benzoesäure-t-butylester,benzoic acid t-butyl ester,
S-Methoxymethylsulfamyl-S-butylamino-S-methoxymethylsulfamyl-S-butylamino-
4-phenoxy-benzoesäure-t-butylester,4-phenoxy-benzoic acid t-butyl ester,
5- Butoxymethylsulfarm l-3-butylamino-5- low butoxymethyl sulfate l-3-butylamino-
4-phenoxy-benzoesäure-t-butylester.4-phenoxy-benzoic acid t-butyl ester.
S-Decyloxymethylsulfamyl-S-butylamino-S-decyloxymethylsulfamyl-S-butylamino-
4-phenoxy-benzoesäure-t-butylester,4-phenoxy-benzoic acid t-butyl ester,
S-Butylsulfamyl-S-butylamino^-phenoxy-S-Butylsulfamyl-S-butylamino ^ -phenoxy-
benzoesäure-t-butylester,benzoic acid t-butyl ester,
S-Benzylsulfamyl-S-butylamino^-phenoxy-S-Benzylsulfamyl-S-butylamino ^ -phenoxy-
benzoesäuremethylester.benzoic acid methyl ester.
Herstellungsbeispiele:Manufacturing examples:
nimmt das zurückbleibende ölige Produkt mit wenig Methanol auf und tropft diese Lösung unter kräftigem Rühren in eine Mischung aus Eiswasser und 2 n-Saizsäure. MethyI-3-n-butyryIamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoat fälit mit sehi guter Ausbeute in weißen Flocken aus. Fp. 187-194° C.takes up the remaining oily product with a little methanol and drips this solution under vigorous Stir in a mixture of ice water and 2 N acidic acid. Methyl 3-n-butyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoate precipitates in white flakes with a very good yield. Mp. 187-194 ° C.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol oder Äthanol erhält man einen Fp. von 195- 197°C.After recrystallization from methanol or ethanol, a melting point of 195 ° -197 ° C. is obtained.
H2NO2SH 2 NO 2 S
Methyl-S-n-butyrylamino-^-phenoxy-S-sulfamylbenzoat Methyl S-n-butyrylamino- ^ - phenoxy-S-sulfamyl benzoate
A: (Acylierung)A: (acylation)
Zur siedenden Lösung von 16 g Methyl-3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyI-benzoat und 5 ml Pyridin in 100 ml wasserfreiem Dioxan tropft man langsam und unter gutem Ruhren eine Lösung von 9 ml Buttersäurechlorid in 100 ml Aceton hinzu. Nach etwa 4 Stunden engt man die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer ein.To the boiling solution of 16 g of methyl 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoate and 5 ml of pyridine in 100 ml of anhydrous dioxane are slowly added dropwise under a solution of 9 ml of butyric acid chloride in 100 ml of acetone. After about 4 hours, the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator.
B. (Acylierung)B. (acylation)
Zur siedenden Mischung von 3,3 g Methyl-3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoat und 3 g gut gepulvertem Kaliumkarbonat in 100 ml Aceton tropft man unter kräftigem Rühren 2 ml Buttersäurechlorid in 25 ml Aceton langsam hinzu. Nach 3 Stunden am Rückfluß arbeitet man wie bei Verfahren A angegeben auf.To the boiling mixture of 3.3 g of methyl 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoate and 3 g of well powdered potassium carbonate in 100 ml of acetone are added dropwise vigorously stirring, slowly add 2 ml of butyric acid chloride in 25 ml of acetone. After 3 hours at reflux work up as indicated in method A.
H2NO2SH 2 NO 2 S
Methyl-S-n-butylamino-'l-phenoxy-S-sulfamylbenzoat Methyl S-n-butylamino-'l-phenoxy-S-sulfamyl benzoate
A: (Reduktion)A: (reduction)
Zu einer Lösung von 5,9 g Methyl-3-n-butyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoat und 1 g Natriumtetrahydridoborat in 200 ml Diäthylenglykoldimethyläther wird unter Rühren eine Lösung von 4,55 g Bortrifluorid-Äther-A-dukt in 50 ml Diäthylenglykoldimethyläther getropft. Danach erwärmt man die Reaktionsmischung für 1 Stunde auf 80-90°C. Nach dem Abkühlen gibt man 15 ml mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol hinzu und rührt noch 1 Stunde nach. Bei Zugabe von Wasser zur warmen, von überschüssigem Chlorwasserstoff befreiten Lösung kristallisiert praktisch rein und in sehr guter Ausbeute (80 — 90%) das Methyl-3-n-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoat vom Fp. 146° C.To a solution of 5.9 g of methyl 3-n-butyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoate and 1 g of sodium tetrahydridoborate in 200 ml of diethylene glycol dimethyl ether is stirred into a solution of 4.55 g of boron trifluoride-ether-A-product dripped into 50 ml of diethylene glycol dimethyl ether. The reaction mixture is then heated for 1 hour at 80-90 ° C. After cooling, 15 ml saturated with gaseous hydrogen chloride are added Add methanol and stir for a further 1 hour. When adding water to the warm, excess The solution freed from hydrogen chloride crystallizes in practically pure form and in very good yield (80-90%) Methyl 3-n-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoate with a melting point of 146 ° C.
Nach Umkristallisation aus Methanol: Fp. 149-1500C. Die Reaktion läßt sich auch mit gutem Erfolg in Tetrahydrofuran durchführen.After recrystallization from methanol. Mp 149-150 0 C. The reaction can also be carried out with good success in tetrahydrofuran.
B. (Reduktion)B. (reduction)
Zu einer Lösung von 4 g Methyl-3-n-butyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoat und 1,2 g Natriumtetrahydridoborat in 100 ml Diäthylenglykoldimethyläther tropft man langsam unter gutem Rühren eine Lösung von 1,3 g Aluminiumtrichlorid in 50 ml Diätiiy!pnglykoldimethyläther hinzu. Die Mischung wird etwa 1 Stunde auf 60-80° erwärmt und danach überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von 2 n-Essigsäure zerstört.A solution of 1.3 g of aluminum trichloride in 50 ml is slowly added dropwise with thorough stirring to a solution of 4 g of methyl 3-n-butyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoate and 1.2 g of sodium tetrahydridoborate in 100 ml of diethylene glycol dimethyl ether Dietiiy! p nglycol dimethyl ether added. The mixture is heated to 60-80 ° for about 1 hour and then excess reducing agent is destroyed by adding 2N acetic acid.
C. (Reduktion)C. (reduction)
Zu einer Lösung von 4 g Methyl-3-n-butyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoat und 1,5 g Natriumtetrahydridoborat in 100 ml Diäthylenglykoldimethyläther tropft man langsam eine Lösung von 1 g Titantetrachlorid in 50 ml Diäthylenglykoldimethyläther hinzu. Die Lösung schäumt auf, und es fällt ein blaugrüner Niederschlag aus. Die Mischung wird etwa 3 Stunden unter gutem Rühren auf 60-80° C erwärmt und anschließend vorsichtig mit 2 η-Essigsäure versetzt. Die Isolierung des MethylO-n-butylamino^-phenoxy-S.-sulfamyl-benzoats aus dem Filtrat verläuft wie bei Verfahren A.To a solution of 4 g of methyl 3-n-butyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoate and 1.5 g of sodium tetrahydridoborate in 100 ml of diethylene glycol dimethyl ether, a solution of 1 g of titanium tetrachloride is slowly added dropwise in 50 ml of diethylene glycol dimethyl ether. The solution foams up and a blue-green color falls Precipitation from. The mixture is heated to 60-80 ° C. for about 3 hours with thorough stirring and then carefully mixed with 2η-acetic acid. The isolation of the methylO-n-butylamino ^ -phenoxy-S.-sulfamyl-benzoate from the filtrate proceeds as in process A.
S-n-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäure (Hydrolyse)S-n-Butylamino ^ -phenoxy-S-sulfamyl-benzoic acid (Hydrolysis)
2,5 g Methyl-S-n-butylamino^-phenoxy-S-sulfamylbenzoat werden in 50 ml 1 η NaOH gelöst und 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Danach wird die Lösung filtriert und vorsichtig angesäuert. 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure von Fp. 229-231cC flockt aus. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser: Fp. 235° C.2.5 g of methyl Sn-butylamino ^ -phenoxy-S-sulfamylbenzoate are dissolved in 50 ml of 1N NaOH and heated on the steam bath for 30 minutes. The solution is then filtered and carefully acidified. 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid of melting point 229-231 c C flocculates. After recrystallization from ethanol / water: mp 235 ° C.
3-n-Butyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure (Acylierung)3-n-Butyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid (acylation)
Zur siedenden Lösung von 93 g 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure und 48 g Pyridin in 500 ml Dioxan tropft man langsam und unter kräftigem Rühren eine Lösung von 70 g Buttersäurechlorid in 300 ml Aceton hinzu. Nach 7 Stunden läßt man die Reaktionsmischung abkühlen, filtriert, engt auf etwa </3 des Lösungsmittelvolumens ein und tropft sie dann unter gutem Rühren in eine Mischung aus Eiswasser und 2 η-Salzsäure. Die ausgefallene 3-Butyrylamino-4-phenoxv-5-sulfamyl-benzoesäure kann aus Wasser/Metha nol oder Eisessig umkristallisiert werden. Fp. 27O-271°C.To the boiling solution of 93 g of 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid and 48 g of pyridine in 500 ml of dioxane are slowly added dropwise, with vigorous stirring, to a solution of 70 g of butyric acid chloride in 300 ml Acetone added. After 7 hours, the reaction mixture is allowed to cool, filtered and concentrated to about </ 3 des Volume of solvent and then dripped into a mixture of ice water and with thorough stirring 2 η-hydrochloric acid. The precipitated 3-butyrylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoic acid can be recrystallized from water / methanol or glacial acetic acid. Fp. 27O-271 ° C.
NH,NH,
H2NO2S COOHH 2 NO 2 S COOH
O ii C-C3H7 O ii CC 3 H 7
H,NO,SH, NO, S
COOHCOOH
VeresterungEsterification
Zur Lösung von 10 g S-n-Butyrylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäure in 100 ml Tetrahydrofuran tropft man im Überschuß eine ätherische Lösung von Diazomethan hinzu. Man erhitzt kurz zum Sieden und zerstört das überschüssige Diazomethan durch Zugabe von einigen Tropfen Eisessig. Die Lösung wird eingeengt und das zurückbleibende Methyl-3-n-butyryl-.10 amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoat aus Methanol oder Äthanol umkristallisiert.For the solution of 10 g of S-n-Butyrylamino ^ -phenoxy-S-sulfamyl-benzoic acid an ethereal solution of is added dropwise to 100 ml of tetrahydrofuran in excess Diazomethane added. The mixture is heated briefly to the boil and the excess diazomethane is destroyed by adding from a few drops of glacial acetic acid. The solution is concentrated and the remaining methyl-3-n-butyryl-.10 amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoate recrystallized from methanol or ethanol.
3-n Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäure (Reduktion)3-n Butylamino ^ -phenoxy-S-sulfamyl-benzoic acid (Reduction)
Zu einer Mischung von 6,3 g Natrium-3-n-buiyryiamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoat und 1,2 g Natriumtetrahydridoborat in Diäthylenglykoldimethyläther tropft man eine Lösung von 1,5 g Aluminiumtrichlorid in Diäthylenglykoldimethyläther hinzu. Danach erwärmt man das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren 3 Stunden auf 110- 12O0C und gibt schließlich etwas Wasser dazu. Das Reaktionsgemisch wird am Rota tionsverdampfer eingeengt, das zurückbleibende Öl mil wenig 2 η-Ammoniaklösung aufgenommen und zui Trockne eingedampft.A solution of 1.5 g of aluminum trichloride in diethylene glycol dimethyl ether is added dropwise to a mixture of 6.3 g of sodium 3-n-butyryiamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoate and 1.2 g of sodium tetrahydridoborate in diethylene glycol dimethyl ether. Thereafter, the reaction mixture heated under vigorous stirring for 3 hours at 110- 12O 0 C and finally outputs a little water. The reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator, the remaining oil is taken up with a little 2η ammonia solution and evaporated to dryness.
Bei Zugabe von wenig Wasser fällt das Ammonium salz der 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoe säure aus. Es wird in Wasser/Methanol gelöst un< wenige Tropfen 2 η-Salzsäure zugegeben. Die 3-n-Bu tylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure kristalli siert aus.If a little water is added, the ammonium salt of 3-n-butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzene falls acid off. It is dissolved in water / methanol and a few drops of 2η hydrochloric acid are added. The 3-n-Bu tylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoic acid crystallizes out.
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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