DE2345064A1

DE2345064A1 - 2- oder 4-aminochinazolinderivate und pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2345064A1
Application number: DE19732345064
Authority: DE
Inventors: John Christopher Dr Danilewicz; John Edward Glyn Dr Kemp; James Robert Dr Wright
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1972-09-09
Filing date: 1973-09-06
Publication date: 1974-04-11
Also published as: FR2198751A1; ZA735660B; BE804558A; SU555850A3; JPS4985078A; CA995673A; NL7312350A; US3960861A; DE2345064B2; NL161152B; DK131725B; NL161152C; DK131725C; IE38318B1; AR203373A1; DE2366106C2; AT330785B; IE38318L; FR2198751B1; AU5960673A

Description

"2- oder 4-Aminochinazolinderivate und pharmazeutische Mittel"

Die Erfindung betrifft therapeutische Mittel, die neue Derivate von 2- und 4-Aminochinazolin darstellen, insbesondere Derivate, die einen benzokondensierten, heterocyclischen Rest enthalten, der ein einziges Stickstoffatom besitzt und über dieses Stickstoffatom mit der 4- oder 2-Stellung des Chinazolinkerns verknüpft ist. Es handelt sich hierbei um wertvolle Verbindungen als Regulatoren für das kardiovaskuläre System, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie.

Die neuen Verbindungen der Erfindung besitzen die allgemeine Formel (i)

409815/1

(R ^_n 1 Ms 3 Substituenten darstellt, wobei jeder Substituent

R eine Hydroxyl-, Benzyloxy- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet und m eine Zahl von 1 "bis 3 ist, oder zwei der Substituenten R eine niedere Alkylendioxygruppe bilden, die mit benachbarten Stellungen des Benzolrings des Chinazolinkerns verknüpft ist, und einer der Reste A und B eine Aminogruppe darstellt, während der andere einen benzokondensierten, heterocyclischen Rest der allgemeinen Formel (la)

(I a)

bedeutet, in der

(R ) 1 bis 3 Substituenten bedeutet, wobei jeder Substituent

R ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy—, niedere Alkenoxy-, Aryloxy—, Nitro—, Amino-, Acylamino— oder niedere Alkoxycarbonylaminogruppe darstellt und η eine Zahl von 1 bis 3 ist, mit der Maßgabe, dai3 (R )_n nur eine einzige Nitro-, Amino-, Acylamino- oder niedere Alkoxycarbonylaminogruppe bedeutet oder enthält, oder zwei der Substituenten R eine niedere Alkylendioxygruppe bilden, die mit benachbarten Stellungen des Benzolrings des benzokondensierten heterocyclischen Restes verknüpft ist,

ρ und q. jeweils einen Wert von 0 bis 4 besitzen, mit der Haßgabe, daß die Summe aus p+q 2 bis 4 ist, und

R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, der mit irgendeinem der substituierbaren C-Atome des heterocyclischen Teils des benzokondensierten heterocyclischen Restes verknüpft ist;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

In der Beschreibung bedeutet "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Der Ausdruck "nieder" in Verbindung mit einem Alkyl-, Alkoxy-, Alkenoxy- oder Alkylendioxyrest bedeutet, daß ein solcher geradkettiger oder verzweigter Rest 1 bis 6 C-Atome

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enthält. Der Acylrest einer Acylaminogruppe kann sich entweder von einer Mono- oder Dicarbonsäure oder einer Sulfonsäure ableiten, so daß diese Gruppe zum Beispiel eine der folgenden Formeln

R⁴CON(R⁵)-,. R⁴SO₂N(R⁵)- oder '

besitzen, in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Al-

5 kyl-, niederen Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, und R einen zweiwertigen, aliphatischen oder aromatischen Rest darstellt. Ein "Aryl"-Rest oder der "Aryl"-Anteil eines Aralkyl- oder Aryloxyrestes bedeutet einen homocyclischen oder heterocyclischen, aromatischen Rest, wobei die freie Valenz mit einem aromatischen Ring verknüpft ist. Somit kann es sich um eine Phenylgruppe oder einen aromatischen, heterocyclischen Rest handeln. Beispiele für

dia. aromatische heterocyclische Reste sind/Tyridyl-, Chinolyl-, Thienyl- und Purylgruppen, und Beispiele für Acylaminogruppen,

ρ
die als Substituent R geeignet sind, sind die Formamido-, Acetamido-, Propionamido-, Crotonamido-, Benzamido-, Puroylamino-, Phenylacetamido-, Methansulfonamido-, p-Toluolsulfonamido- und NJüethyl- und N-Äthylderivate hiervon, sowie die Succinimido- und Phthalimidogruppen.

Der benzokondensierte heterocyclische Rest der allgemeinen Formel (I a)

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im Molekül, das durch die allgemeine Formel (I) wiedergegeben wird, ist einer der folgenden, durch die Angabe der Strukturformel und der Bezeichnung des nicht-substituierten Kerns charakterisierten Reste:

1-Indolinyl

2-Isoindolinyl

1»2,3,4,-Tetrahydro-1-chinolinyl

1»2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolinyl

2,3,4,5,-Tetrahydro-1H-1 -

2,3,4,5-Tetrahydro-1H-2-

2,3,4,5-Tetra hydro-1H-3-

benzo(b)-azepinyl benzo-(c)-azepinyl benzo(d)-azepinyl

2 λ
wobei R , η und R^J die vorgenannte Bedeutung haben.

Bei den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um solche, die aus Säuren gebildet werden, welche pharmazeutisch verträgliche Anionen enthaltende, nicht—toxische Säureadditionssalze bilden, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulf at, Phosphat oder saures Phosphat, Acetat, I-laleat, Puniarat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Citrat, Glueonat,Sac charat oder p-Toluolsulfonat.

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Die Verbindungen der Erfindung können auf verschiedene Weise, zum Beispiel wie nachfolgend angegeben, hergestellt werden: (1) Sämtliche Verbindungen der Erfindung mit Ausnahme derjenigen, in denen (R ) eine Aminogruppe bedeutet oder enthält, können so hergestellt werden, daß man ein entsprechend substituiertes 2,4—Dichlorchinazolin der allgemeinen Formel (II)

Cl

(R¹)

(II)

mit Ammoniak und einer entsprechend substituierten, benzokondensierten heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel (III)

(III)

in der Reihenfolge umsetzt, die geeignet ist zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder (V)

^m2

(R¹)

(IV)

(R²)

(V)

"My) 9 8 15/1164

Wird der Ammoniak zuerst mit der Verbindung der allgemeinen Formel (II) umgesetzt, so erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV). In ähnlicher Weise erhält man "bei umgekehrter Reihenfolge der Reaktionsteilnehmer das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel (V).

Die Umsetzung zwischen einem entsprechend substituierten 2,4-Dichlorchinazolin der allgemeinen Formel (II) oder einem entsprechend substituierten 2-Chlor-4-(benzokondensiertenlieterocyelischen)-substituierten Chinazolin und Ammoniak wxrdrso durchgeführt, daß man die Reaktanten in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform oder Äthanol, innerhalb des Temperaturbereiches von etwa Raumtemperatur bis etwa 100 C in einem Autoklaven während einer Zeitdauer von einigen Stunden hält. Das Reaktionsprodukt wird typischerweise so isoliert, daß man entweder den Niederschlag durch Filtration abtrennt und mit Wasser wäscht oder indem man das Reaktionsgemisch in Vakuum zur Trockne eindampft, den Rückstand mit einem geeigneten,organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart von Wasser extrahiert und die abgetrennte organische Schicht in Vakuum zur Trockne eindampft. In beiden Fällen kann das rohe, feste Reaktionsprodukt anschließend aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, umkristallisiert werden, um die reine, freie Base zu erhalten. Grewünsentenfalls, sofern es sich bei dem Reaktionsprodukt um eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) handelt, kann ein Säureadditionssalz aus der rohen oder reinen, freien Base durch das herkömmliche Verfahren der Umsetzung der freien Base mit der Säure in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel durch Vermischen alkoholischer oder ätherischer Lösungen beider Reaktanten, hergestellt werden, wobei der erhaltene Niederschlag durch Filtration abgetrennt wird.

Ein entsprechend substituiertes 2,4-Dichlorchinazolin der allgemeinen Formel (II) oder ein entsprechend substituiertes 4-Amino-2-Chlorchinazolin wird zweckmäßig mit einer benzokondensierten heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel (III) unter basischen Bedingungen umgesetzt, die für die Eliminierung

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■- 7 -

von. Chlorwasserstoff aus den beiden Molekülen geeignet sind. Es können verschiedene Verfahren angewendet werden, um diese, von der Natur der Reaktanten abhängende Reaktion durchzuführen, einschließlich der Reaktion unter Rückfluß oder bei Raumtemperatur der in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie 2-Äthoxyäthanol oder Dimethylacetamid, gelösten Reaktanten in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder 1-Äthylpiperidin, und Erhitzen der Reaktanten in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, in einem Autoklaven bei .etwa 160 - 200 ⁰C für eine Zeitdauer von 8 Stunden bis 3 Tage, z. B. 16 Stunden, in Gegenwart einer Base der oben genannten Art. Das Reaktionsprodukt wird typischerweise isoliert und gereinigt durch Eindampfen der Reaktionslösung in Vakuum zur Trockne und Umkristallisieren des erhaltenen rohen, festen Reaktionsprodukts aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol. Gewünschtenfalls, sofern es sich um ein Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel (IV) handelt, kann ein Säureadditionssalz nach den herkömmlichen Verfahren, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden.

(2) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der (R ) eine oder mehrere Alkoxy-, Alkenoxy- oder Aryloxyreste bedeutet oder enthält, können aus den entsprechenden Verbindungen, in denen (R ) eine oder mehrere Hydroxylgruppen bedeutet oder enthält, durch Umwandeln des Phenols in sein Natriumsalz hergestellt werden, zum Beispiel indem man Natriumhydrid oder Natriummethoxid in methanolischer Lösung verwendet und diese mit einem geeigneten Halogenid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, umsetzt.

(3) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der (R ) eine Aminogruppe darstellt oder enthält, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (i), in der (R ) eine Nitrogruppe darstellt oder enthält, durch Reduktion der Nitrogruppe zu einer Aminogruppe, zum Beispiel durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, oder durch Umsetzung mit Zinn-ßlt)-chlorid in Chlorwasserstoffsäurelösung, hergestellt werden.

(4) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der (R ) eine

Λ0981 5/1164

Acylaminogruppe darstellt oder enthält, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I)," in der (R ) eine Aminogruppe darstellt oder enthält, durch herkömmliche Acylierungsverfahren, zum Beispiel unter Verwendung des entsprechenden Acylchlorids als Acylierungsmittel, hergestellt werden, wobei die Aminoverbindung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Di— chlormethan, gelöst ist, das eine Base, wie Triäthylamin, .enthält.

(5) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der (R ) eine niedere Alkoxycarbonylaminogruppe darstellt oder enthält, kön- nen aus Verbindungen der allgemeinen Formel (i), in der (R )^ eine Aminogruppe darstellt oder enthält, durch Umsetzung mit dem entsprechenden niederen Alkylchloroform!at, zum Beispiel durch gemeinsames mehrstündiges Refluxieren der Reaktanten in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, hergestellt v/erden.

(6) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der (R ) eine oder mehrere Hydroxylgruppen darstellt oder enthält, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der (R ) eine oder mehrere Benzyloxygruppen darstellt oder enthält, durch Abspaltung der Benzyloxygruppe(n), vorzugsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Holzkohle, in Essigsäurelösung hergestellt werden.

Die in der Methode (1) beschriebenen substituierten 2,4-Dichlorchinazoline der allgemeinen Formel (II), von denen sich letztlich alle Verbindungen der Erfindung ableiten, sowie die hiervon abgeleiteten, entsprechenden 4-Amino-2-Chlorchinazoline sind in der GB-PS 1 156 973 beschrieben und können nach den dort beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die anderen Ausgangs— verbindungen der allgemeinen Formel (III) können nach bekannten Methoden entsprechend der Natur der benzokondensierten heterocyclischen Kerne, zum Beispiel wie folgt, hergestellt werden:

(I) Die Indoline der allgemeinen Formel

H
Λ 0 9 8 1 5/1164

können durch Reduktion der entsprechenden substituierten Indole, zum Beispiel durch Hydrierung über einem Kupferchromit-Katalysator bei 179 - 190 ⁰G und 250 Atmosphären Druck (Adkins und Coonradt, J. Am. Chem. Soc, 63» 1563 (1941)); durch sukzessive Reaktion des entsprechend substituierten o-Nitrophenyläthylbromids mit einer Lösung aus Zinn-(ll)-chlorid in Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur und mit heißer, wässriger Natriumhydroxidlösung (Adkins und Coonradt, a. a. 0.); durch Nitrierung des entsprechend substituierten ß-Phenäthylalkohols, Reduktion des erhaltenen ο-NitiDphenyläthylalkohols mit Zink und Calciumchloridlösung zu der o-Aminoverbindung, Ringschluß in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure während 5 Stunden bei 130 - 140 ⁰C und schließlich Freisetzung des Indolinprodukts aus seinem Hydrochlorid unter Verwendung von Alkali (Sabetay, Bieger und Lestrange, Bull. Soc. Chim. Franc-e, (4) 49» 3 (1931), sowie Bennett und Hafez, J. Chem. Soc, 1941» 287))J oder durch Umwandlung des entsprechend substituierten Oxindols in das Thiooxindol mit Phosphorpentasulfid und elektrolytische Reduktion des Thiooxindols unter Verwendung einer Bleikathode (nach Stolle); hergestellt werden.

(II) Die Isoindoline der allgemeinen Formel

können hergestellt werden durch Umsetzung des entsprechend substituierten o-Xylylendibromids mit Ammoniak (v. Braun und Nelken, Ber.» 55, 2059 (1922)), durch Umsetzung eines solchen o-Xylylendibromids mit p-Toluolsulfonamid und Behandlung des Produkts mit konzentrierter, wässriger Kaliumhydroxidlösung (Fenton und Ingold, J. Chem. Soc, 1928, 3295), durch Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion des entsprechend substituierten N-Benzylphthalimids (hergestellt aus dem entsprechenden Kaliumphthalimid oder Phthalsäureanhydrid und Benzylchlorid bzw. Benzylamin) und anschließende Hydrogenolyse des Benzylrests unter Verwendung eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators (Neumeyer, J. Pharm. Sciences,

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53». 981 (1964)), oder durch Hydrogenolyse der Benzyl- oder Benzhydrylgruppe, unter Verwendung eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators, aus dem entsprechend substituierten N-Benzyl-oder N-Benzhydrylisoindolin (hergestellt aus dem entsprechenden o-Xylylendichlorid und Benzylamin bzw. Benzhydrylamin). (III) Die 1,2,3,4-Tetrahydrochinoline der allgemeinen Formel

können hergestellt werden durch kontrollierte katalytische Reduktion der entsprechenden, substituierten Chinoline, zum Beispiel unter Verwendung eines W-6 Raneynickel-Katalysators in Alkohol bei Raumtemperatur und 1 bis 3 Atmosphären Druck (Adkins und Billica, J. Am. Chem. Soc, 70, 695 (1948)) oder unter Verwendung eines gewöhnlichen Raneynickel—Katalysators bei 60 C und 130 kg/cm² Druck (Bull. Soc. Chim. France, (5) 5, 1423 (1938)); durch chemische Reduktion der entsprechenden, substituierten Chinoline,, zum Beispiel mit Zinn und Chlorwasserstoffsäure (Wischnegradsky, Ber., 13, 2400 (I88O), sowie Fischer und Körner, Ber., 17, 765 (I884)); durch Erhitzen des entsprechend substituierten o-(3-Chlorpropyl)-anilins (v. Braun und Steindorf f, Ber., 38, 583 (1905)); durch Umsetzung von o-Toluidin mit 1,3-Dichlorpropan unter Herstellung von 8-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Pinkus, Ber., 25, 2798 (I892)); oder durch reduktiven Ringschluß von o-(2-Acetyläthyl)—nitrobenzol zu 2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Jackson, Ber., 14, 890 (1881)).
(IV) Die 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline der allgemeinen Formel

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können hergestellt werden durch die CycLodelydiatisia^ung des entsprechend substituierten ß-Phenäthylamids zu dem 3,4-Dihydroisochinolin durch Erhitzen in Gegenwart eines DehydratLsißiucgsiiiit;-tels, wie Phosphorpentoxid, wasserfreiem Zinkchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, im allgemeinen in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol oder Tetralin, und anschließende Reduktion, zum Beispiel mit Natrium-"borhydrid oder Wasserstoff und Palladium-auf-Holzkohle (nach Bischler-Napieralski); durch Kondensation des entsprechend substituierten ß-Phenäthylamins mit einem Aldehyd und anschließenden Ringschluß unter sauren Bedingungen, zum Beispiel in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure (nach Pictet-Spengler); oder durch Kondensation des entsprechend substituierten Benzaldehyds mit 2-Aminoacetaldehyddialkylacetal, Reduktion des Produkts, zum Beispiel mit Wasserstoff und einem Platinkatalysator, Hydrolyse/Ringschluß des erhaltenen N-Benzylaminoacetaldehyddialkylacetals in 6 η Chlorwasserstoffsäure und anschließende Reduktion, zum Beispiel mit Wasserstoff und einem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator zur Herstellung des entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolins (Bobbitt u. Mitarb., J. Org. Chem., 30, 2247 (1965), sowie Bobbitt und Sih, J. Org. Chem., 33, 856 (1968)).

(V) Die 2,3»4,5-Tetrahydro-1H-benzo-(b/c)-azepine.der allgemeinen Formeln

bzw.

können hergestellt werden durch Ringschluß der entsprechend substituierten Halogenamine, o-(4-Chlorbutyl)-anilin (v. Braun und Bartsch, Ber., 45, 3376 (1912)) bzw. o-(3-Chlorpropyl)-benzylamin (v. Braun und Zobel, Ber., 56, 690 (1923)). Die 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo—(c)-azepine können auch nach einer Modifizierung der Methode nach Bischler-Napieralski unter Verwendung eines entsprechend substituierten ^-Phenylpropylamids anstelle des ß-Phenäthylamids (Kanaoka u. Mitarb., Tet. Lets. No. 35,

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24^9 (1964)) hergestellt werden.

(VI) Die 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo-(d)-azepine der allgemeinen

Formel

können durch reduktive Cyclisierung der entsprechend substituierten o-Xylylendinitrile, zum Beispiel mittels katalytischer Hydrierung in Gegenwart von Ammoniak (Ruggli u. Mitarb., HeIv. Chem. Acta, 18, 1388 (1935), sowie Ruggli und Staub, HeIv. Chem. Acta, 20, 925 (1937)), hergestellt werden.

Nitrosubstituierte Indoline, Isoindoline, Tetrahydrochinoline, Tetrahydroisochinoline und Benzazepine können aus den Des—Nitroverbindungen durch herkömmliche Nitrierverfahren, zum Beispiel unter Verwendung von Nitriersäure (Gemisch aus konzentrierter Salpeter- und Schwefelsäure) und, falls erforderlich, anschließende Isolierung der einzelnen Nitroisomeren aus den Gemischen, hergestellt werden.

Die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindungen zeigt sich in ihrer Fähigkeit, den Blutdruck von Ratten und Hunden mit künstlich erhöhtem Blutdruck herabzusetzen, wenn sie oral in Dosen im Bereich von 0,1 bis 5 mg/kg verabreicht werden.

Aufgrund der Eignung bei solchen Tierversuchen handelt es sich bei den bevorzugten Verbindungen der Erfindung um solche, in denen der benzokondensierte heterocyclische Rest den 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinkern besitzt, (R ) einen 6,7-Di-(niederalkoxy)-Rest und (R ) einen 6,7-Di-(nieder-alkoxy)-, 7,8-Di-(nieder-alkoxy)- oder 6-(Nieder-alkoxy)-7~(nieder-alkenoxy)-Rest bedeuten.

Von besonderem Wert als blutdrucksenkende Mittel haben sich die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 8, 10, 13, 17, 28- und 29 erwiesen.

409815/1164 '

Die .Verbindungen der Erfindung können allein verabreicht werden; im allgemeinen werden sie jedoch im Gemisch mit einem pharmazeutischen Trägerstoff verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und nach den Standarderfordernissen der Pharmazeutik ausgewählt wird. Die Verbindungen können zum Beispiel oral in Form von Tabletten, die Trägerstoffe, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln entweder allein oder im Gemisch mit Trägerstoffen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacks- bzw. Aromastoffe oder Farbmittel enthalten, angewendet werden. Sie können parenteral, zum Beispiel intramuskulär, intravenös oder subkutan, injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen, wässrigen Lösung angewendet, die andere gelöste Stoffe, zum Beispiel ausreichende Mengen Salz oder Glucose, enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen.

Die Verbindungen der Erfindung können in der Humanmedizin für die Behandlung hypertonischer Zustände entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die oralen Dosen liegen im Bereich von 50 ng bis 5 rag/Tag für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg), wobei die Verabreichung in einer einzigen Dosis oder in bis.zu 3 Teildosen erfolgen kann. Die intravenös verabreichten Dosen dürften etwa 1 Zehntel der täglichen Oraldosis, auf einmal verabreicht, betragen. So betragen zum Beispiel für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten die einzelnen oralen Dosen in Tabletten- oder Kapselform etwa 20 ug bis 5 mg, bezogen auf die aktive Verbindung. Selbstverständlich sind nach Maßgabe des Gewichts und des Zustands des zu behandelnden Patienten und des speziellen Verabreichungsweges Unterschiede in der verabreichten Menge erforderlich.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturarigaben beziehen sich auf ⁰C. Die Abkürzung "H" bedeutet Mol.

•Beispiel 1

Ein Gemisch aus 12 g (0,05 M) 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-

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chinazolin, 9,6 g (0,05 M) 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 10g Triäthylamin (0,10 M) in 200 ml Äthanol wird in einem Autoklaven 16 Stunden auf 160 ⁰C erhitzt. Die abgekühlte braune Lösung wird anschließend vom Abgesetzten filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Hierbei erhält man einen braunen Feststoff, der beim Verreiben mit Äthanol (200 ml) die rohe, freie Base als weißen Feststoff ergibt. Die Base wird in das Hydrochlorid umgewandelt, das sich aus wässrigem Methanol als Monohydrat abscheidet. Man erhält 12 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-ehinazolinmono^hydrochlorid-monohydrat vom F. 257 - 258 ⁰C (Zers).

Analyse: (J H N . Cl

gef.:	^C21	^Η24	N₄O₄	.HCl.	H₂O:	56,	1	5,	9	mm 1	2,	3	8,	ro
ber. für	2	bis	16			55,	9	6,	0	1	2,	4	7,	9
Beispiele

Ausgehend von 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxyehinazolin und dem entsprechend substituierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen nach ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt und in der angegebenen Salzform/Hydrat isoliert. Weitere Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle I zusammengestellt.

Beispiele 17 bis 25

Ausgehend von dem entsprechend substituierten 4-Amino-2-ehlorchinazolin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin werden die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen nach ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt und in der angegebenen Salzform/Hydrat isoliert. V/eitere Daten sind ebenfalls in Tabelle II zusammengestellt.

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Tabelle I

CD CD OO

Beispiel

(R²)

2
3 4 5 6

7 8

9 10

7,8-di-0CH₃

7-OCH₃

6-OCH₃-7-OH

6-OH-7-OCH₃

6,7-0-CH₂CH₂-O-

5,6-di-0CH₃

Salzform/Hydrat (Monoform, falls nicht anders angegeben)

P. (⁰C)

Analyse, fi

(ber. Werte in Klammern)

.6-0CH₃-7-0(CH₂J₂CH₃
6-OCH₃^-OCH(CH₃) ₂

Hydrochlorid

Hydrochlorid ' Hydrat

Hydrochlorid Hydrochlorid

Hydrochlorid Halbhydrat

Hydrochlorid 1/4-Hydrat

Hydrochlorid Sesquihydrat

Hydrochlorid

Hydrochlorid Hydrat

253 - 255 > 325 (Zers.) 224 - 225 283- - 284 263 - 264

253 (Zers.)

254 - 256

258

185 (Zers.)

58,5
(58,3

56,6
(57,1

56,9
(57,35

57,2
(57,3

56,1
(56,4

57,3
(57,7

56,4
(56,0

60,0
(59,9

57,2
(57,6

5,8

5,9
6,0

5,5
5,5

5,6
5,5

4,9
5,2

5,8
5,9

6,6

6,4

6,49
6,3

6,0
6,3

12,6 12,9

12,9 13,3

13,2 13,4

13,4 13,4

13,2 13,2

12,9 12,8

11,4 11,4

12,1 12,2

11,7 11,7

Cl

8,85 8,4)

Tabelle I (Fortsetzung)

Bei spiel	(R²)_n	Salzform/Hydrat (Monoform, falls nicht anders an gegeben)	F. (⁰C)	Analyse, # (ber. Werte in Klammern) C H N Cl	5,7 5,9	11,9 7,7_x 12,0 7,6)
11	5,6,7-tri-0CH₃	Hydrochlorid 1/4-Hydjrat	295	56,2 (56,5	5,4 5,0	18\|4 ~)
12	7-NO₂	(als freie Base)	135 - 137	60,1 (59,8	6,2 6,1	11,6 11,3 )
13	6,7-di-OC₂H₅	Hydrochlorid Dihydrat	258 - 259	55,7 (55,5	5,53 5,88	12,81 12,56
14	7-0CH₃-8-0H	Hydrochlorid Sesquihydrat	255 - 260	53,73 (53,86	5,49 5,49	11,49^ 11,65)
15	6,7,8-tri-0CH₃	Hydrochlorid Hydrat	252 - 253	55,41 (54,90	6,49 6,46	11^58)
16	6-0CH₃-7-0nC₄H₉	Hydrochlorid Halbhydrat	249 - 250	59,10 (59,56

Tabelle II

Bei- (R¹) spiel

(IT)

Salzform/Hydrat
(Monofona, falls
nicht anders angegeben)

P. (⁰C)

Analyse, fi

(ber. Werte in Klammern)

	17	6,7-di-0CH₃	6,7-di-0CH₃	1-CH.	. Hydrochlorid » Hydrat	211-212	56,48 (56,83	5,99 6,07	11,72 12,04)
409	18	6,7,8-tri-0CH₃	6,7-(Ii-OCH₃	H	freie Base	204	61,83 (61,95	6,18 6,14	13^14)
OO in	19	6,7,8-tri-0CH₃	7-OCH₃	H	Hydrochlorid	236	57,86 (58,26	5,83 5,82	13,51 12,94)
\j ■	20	6,7,8-tri-OCH₃	7,8-di-0CH₃	H	freie Base	190	61,62 (61,95	6,20 6,14	12,59_N 13,14)
CD *»·	21	6,7,8-tri-0CH₃	5,6,7-tri-0CH₃	H	freie Base	193-195	60,28 (60,51	5,89 6,18	12,36 12,27)
	22	6,7-(U-OC₂H₅	6,7-di-0CH₃	H	Hydrochlorid Halbhydrat	249-251 (Zers.)	59,13 (58,78	6,04 6,22	12,19_x 11,92)
	23	6,7-CLi-OO₂H₅	6-OCH₃-7-OC₂H₅	H	Hydrochlorid	235-237 (Zers.)	60,45 (60,69	6,63 6,58	12,25 11,80)
	24	6-0CH₁₇-OCH₂C₆H₅	6,7-di-OCH₃	H	Hydrochlorid Hydrat	265-268 (Zers.)	61,81 (61,53	5,69 5,93	10',63)
	25	6,7-0CH₂CH₂O-	6,7-di-0CH₃	H	Hydrochlorid 1/4-Hydrat	303-306	57,97 (57,90	5,66 5,44	13,20 k> 12,87) ω

Beispiele 26 und 27

Ausgehend vom 4-Amino-2-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin und dem entsprechenden 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzazepin werden die nachfolgend aufgeführten Verbindungen nach ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt.

CH₃O.

OCH

OCH.

(freie Base)

Beispiel

Analyse, fo

(ber. Werte in Klammern)

Beispiel 28

122 - 124 211 - 212

64,3 (64,4

6,5 6,4

13,8 13,6)

Eine Lösung von 0,1 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(7-kydroxy-6-methoxy-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-»chinazolin-hydrochlorid (0,25 mMol; die Verbindung aus Beispiel 4) in Methanol wird unter Rühren mit einer Lösung von Natriummethaxid in Methanol (2,5 ml einer Lösung, hergestellt aus 2,3 g Natrium und 500 ml Methanol, d. h. 0,5 mMol) versetzt. Nach der Zugabe wird das Rühren 0,5 Stunden fortgesetzt, das Lösungsmittel wird anschließend unter vermindertem Druck abgedampft. Nachdem man den Rückstand in 10 ml wasserfreiem Dimethylacetamid gelöst hat, wird die Lösung mit einer Lösung von Äthyljodid in Dimethylacetamid (2,5 ml einer Lösung von 1,56 g Äthyljodid in 100 ml Dimethylacetamid, d. h. 0,25 mMol) versetzt. Das Gemisch wird dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Beim Eindampfen der Reaktionslösung erhält man das Rohprodukt als freie Base, die in herkömmlicher Weise in das Hydrochlorid

409815/1 164

umgewandelt und aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält das 4-Amino-6,7-dimethoxy-2~(7-äfchoxy-6-methoxy-1_f2,314-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolin-hydrochlorid-hydrat vom P. 258 - 260 ⁰C.

Analyse: £ H N

gef.: 56,7 6,1 12,2

ber. für C₂₂H₂₆N₄O₄.HCl.H₂O: 56,9 6,3 12,1

Beispiele 29 bis 31

Nach der Methode des Beispiels 28 werden, ausgehend entweder
von der Verbindung des Beispiels 4 oder 14 und dem in Tabelle III für jeden Pail angegebenen Halogenid die in (Tabelle III aufgeführten Verbindungen hergestellt.

409815/1 164

iNH,

Tabelle III

Beispiel

(R²)

.KCl.H₀O

Beispiel-Nr. des Ausgangschinazolins

Halogenid-

Ausgangs-

verbindung

. (⁰C)

Analyse,
(ber. Werte in Klammern) CHN

CD
CXJ

6-OCH₃-7-OCH₂CH=CH₂

6-0CH₃-7-O-(2-Pyridyl)

Allylbromid

2-Chlor- 195 - 196
pyridin

Äthyljodid 245 (Zers.)

58,03 5,65 12,04 (57,92 5,91 11,75

57,90
(58,40

5,13
5,49

13,63)

56,16 5,84 11,79 (56,83 6,29 12,05)

Beispiel 32

2,0 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(7-nitro-1,2,3,4-teΐrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolin (die Verbindung von Beispiel 12) werden in 100 ml 6 η Salzsäure aufgeschlämmt.. Das Gemisch wird unter Rühren auf O ⁰C gekühlt. Nach dem Versetzen mit einer Lösung von 20,0 g Zinu-(II)-chlorid in 20 ml β η Salzsäure wird das Gemisch allmählich auf 70 ⁰C erhitzt und dann abgekühlt, wobei man einen Niederschlag aus einem weißen Peststoff erhält. Dieser· wird durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,0 g 4-Amino-2-(7-amino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxychinazolin-dihydrochlorid-dihydrat vom P. 265 - 266 ⁰C.

Analyse; 'C H N Cl

gef.:	C₁₉H₂₁N₅O₂.	2HCl.	2H₂O:	49,	8	5,	3	es ■	0	1	4,	4
ber. für	33			49,	VJl	5,	VJl	15,	2	1	5,	4
Beispiel

Eine Lösung von 5,0 g 4-Amino-2-(7-amino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxychinazolin (freie Base, hergestellt aus dem Dihydrochlorid-dihydrat, die Verbindung von Beispiel 32) in 50 ml Dichlormethan, die 1,3 nil Triäthylamin enthalten, wird in einem Guß mit 1,0 ml Acetylchlorid versetzt; das Gemisch wird 3 Stunden gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene, feste Rückstand wird zweimal aus Isopropanol und einmal, unter Verwendung von entfärbender Holzkohle, aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,0 g 2-(7-Acetamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid-sesquihydrat vom P. 243 - 244 ⁰C.

Analyse: £ H N

gef.: 55,2 5,5 14,9

ber. für C₂₁H₂₃N₅O^HCl. 1^H₂O: 55,2 5,9 15,3

0 9 8 15/1164

234506A

Beispiele 34 und 35

Gemäß der Methode des Beispiels 33 werden unter Verwendung eines 2-Furoylchlorids bzw. Benzolsulfonylchlorids anstelle von Acetylchlorid die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt·

CH₃O

Beispiel R¹

.HCl,H O 2

NHR'

P. (⁰C) Analyse, #

(ber. Werte in Klammern) CHN

2-Furoyl

244 - 245

Benzolsulfonyl 255 - 257

57,5
(57,6

55,1
(54,9

4,9 5,2

4,8 5,2

14,0 14,0)

13,4 12,9)

Beispiel 36

Ein Gemisch von 2,5 g 4-Amino-2-(7-amino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-6,7-dimethoxychinazolin (freie Base, hergestellt aus dem Dihydro chi or id-diliydr at, die Verbindung von Beispiel 32), 1,5 g Äthylchloroformiat und 0,8 ml Triäthylamin in 50 ml Chloroform wird 18 Stunden unter Rückfluß gerührt. Beim Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen klebrigen, braunen Peststoff. Dieser wird mit verdünnter Natronlauge bis zur basischen Reaktion versetzt, anschließend wird das Gemisch mit Methyl enchlorid extrahiert und die organische Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Beim Chromatographieren des öligen Rückstands (2,5 g) über eine Florisil-Kolonne (bei "Florisil" handelt es sich um ein Warenzeichen für synthetisches Magnesiurasilikat) unter Verwendung einer 10 5O Methanol-in-Chloroform-Lösung erhält man 12 Fraktionen, von denen die letzten 6 vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft werden. Der erhaltene graue, gummiartige Rückstand (1,0 g) wird in herkömmlicher Weise in das

409815/1164

Hydrochloric!, umgewandelt; das Salz wird anschließend viermal aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 0,4 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(7-äthoxycarbonylamino-1, 2, 3,4-tetrahydro-isochinolin-2—yl)-chinazolin-hydrochlorid-hydrat als weiße Kristalle vom F. 210 ⁰C (Zers.).

Analyse: £ H N

gef.ι 55,00 5,75 14,94

ber. für C₂₂H₂₅N₅O^HCLH₂O: 55,28 5,95 14,65

Beispiel 37

1,1g 4-Amino-7--benzyloxy-2-( 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-t etrahydroisochinolin-2-yl)-6-methoxychinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung von Beispiel 24), gelöst in 100 ml wässriger Essigsäure (50-prozentig) werden in Gegenwart einer kleinen Menge eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators bei 1 atm und Raumtemperatur der Hydrierung unterworfen, bis die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen worden ist. Nachdem man den Katalysator und andere feste Rückstände durch Filtration abgetrennt hat, wird das Filtrat in Vakuum zur Trockne eingedampft. Beim Umkristallisieren des festen Rückstands aus Äthanol erhält man das 4-Amino-2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoehinolin-2-yl)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin-hydrochlorid-hydrat vom F. 254 -

CHN

55,27 5,40 13,00 54,98 5,77 12,82

256 ⁰C.	°20^Η22^Ν4°4·^Ησΐ·^Η2^0:
Analyse:	38
gef. :
ber. für
Beispiel

(A) 11,75 g 4,5-Di-(chlormethyl)-veratrol und 27,45 g Benzhydrylamin werden 40 Stunden· in 4OO ml Chloroform unter Rückfluß gehalten. Nachdem das Gemisch mit 800 ml Diäthyläther verdünnt worden ist, wird der erhaltene Niederschlag von 20,2 g

409815/1164

2345054

Benzhydrylaminhydrochlorid abfiltriert und mit 2 χ 100 ml Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden zur Trockne eingedampft, wobei man 20,Og eines Öls erhält, das beim Verreiben mit 30 ml eines 50-prozentigen Gemisches aus. Diäthyläther und Petroläther (Kp. 4O-6O°C) 14iO g eines Peststoffes ergibt. Beim Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhält man 9»9 g 2-Benzhydryl-5,6-di-methoxyisoindolin vom P. 126 - 128 ⁰C.

Analyse; £ H N

gef.: 80,3 6,8 3,8

ber. für C₂₃H₂₃NO₂: 80,0 6,7 4,0

(B) Eine Lösung von 1,73 g des Produkts von (A) und 5,0 ml 1 η Salzsäure in 100 ml Äthanol wird über 1 g eines 5-prozentigen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators 3 Stunden bei 60 ⁰C unter einem Druck von 3,5 atm der Hydrierung unterworfen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Piltrat mit 200 ml Diäthyläther versetzt. Hierbei fällt das 5,6-Dimethoxyisoindolin-hydrochlorid (0,80 g) aus, P. 286 - 287 °C

Analyse:	•	.HCl:	£	,5	H	5	N	6
gef,i	C₁₀H₁₃NO₂	55	,7	6,	VJl	6,	5
ber. für		55	6,	6,

(C) 1,94 g des Produkts von (B), 2,16 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 3,11 g N-Äthylpiperidin in 60 ml 2-Äthoxyäthanol werden 6 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag des Hydrochlorids (3,50 g, P. 318 ⁰C) wird mit einem Gemisch aus 1000 ml Dichlormethan und 200 ml einer 0,5 η Natriumhydroxid— lösung in 50-prozentigem, wässrigem Äthanol ausgeschüttelt. Nach dem Abtrennen und Eindampfen der organischen Schicht erhält man 2,4 g eines Peststoffs, der beim Umkristallisieren aus Äthanol 1,40 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5,6-dimethoxy-isoindolin-2-yl)-chinazolin vom P. 264 - 266 ⁰C ergibt.

409815/1164

. 2345084

Analyse; C_ H N

gef.: 63,0 5,9 14,9

ber. für C₂0^H22^N4°4^{: 62}'^{8 5>8 14}'⁶

Beispiel 39

(A) Eine gekühlte Lösung von 15,5 g 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin in 50 ml Dimethylacetamid wird mit einer Lösung von 11,5 g 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 20 ml Triäthylamin in 50 ml Dimethylacetamid versetzt. Man läßt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, trennt dann den Niederschlag aus Triäthylaminhydrochlorid ab und dampft das PiItrat im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 25 g eines verfärbten Feststoffs, der beim Umkristallisieren aus Methanol 8,0g 2-Ghlor-6,7-dimethoxy-4-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolin vom F. 178 ⁰C ergibt.

Analyse: · CHN

gef.	• •	für	C₂₁H₂₂ClN O₄:	61	,16	5,	52	9,	91
ber.		60	,75	5,	33	10	,1

(B) 5,0 g des Produkts von (A) und eine gesättigte Lösung von Ammoniak in Äthanol (60 ml) werden zusammen in einem Autoklaven bei 100 ⁰C über Nacht erhitzt. Nachdem man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen hat, wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft,und der braune Rückstand (5,0 g) wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Nachdem die organische Schicht im Vakuum eingedampft worden ist, wird der Rückstand (3,0 g) in herkömmlicher Weise in das Hydrochlorid umgewandelt. Beim Umkristallisieren des rohen Salzes aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropanol erhält man 1,0 g 2-Amino-6,7-dimethoxy-4-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolin-hydrochlorid-halbhydrat vom F. 245 ⁰C.

409815/1164

23A5Q6A

Analyse: £ H N

gef. : 57,34 5,68 13,02.

ber. für O₂₁H₂₄N₄O₄-HCL^H₂O: 57,10 5,93 12,68

Beispiel 40

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 39 beschrieben erhält man unter Verwendung von 5,6,7-Trimethoxy—1,2,3,4— tetrahydroisochinolin anstelle der entsprechenden 6,7-Dimethoxyverbindung das 2-Amino-6,7-dimethoxy-4-(5,6,7-trimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolin-hydrochlorid vom F. 310 ⁰C,

Analyse:	C₂₂H₂₆N₄O₅.	HCl:	£	,43	H	78	N	1,	48
gef. :		57	,07	5,	88	1	2,	00
ber. für		57	5,	1

4098 15/1164

Claims

23A5Q64

Pat entansprüche 2- oder 4-Aminochinazolinderivate der allgemeinen Formel (I)

in der

(R L 1 bis 3 Substituenten darstellt, wobei jeder Substi-

1
tuent R eine Hydroxyl-, Benzyloxy- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet und m eine Zahl von 1 bis 3 ist, oder zwei der Substituenten R eine niedere Alkylendioxygruppe bilden, die mit benachbarten Stellungen des Benzolrings des Chinazolinkeros verknüpft ist, und einer der Reste A und B eine Aminogruppe darstellt, während der andere einsi benzokondensierten, heterocyclischen. Rest der allgemeinen Formel (la)

bedeutet, in der

(R L 1 bis 3 Substituenten bedeutet, wobei jeder Substi-

2
tuent R ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkenoxy-, Aryloxy-, Nitro-, Amino-, Acylamino- oder niedere Alkoxycarbonylaminogruppe darstellt und η eine Zahl von 1 bis 3 ist, mit der Maßgabe, daß (R ) nur eine einzige Nitro-, Amino-, Acylamino- oder niedere Alkoxycarbonylaminogruppe bedeutet oder enthält, oder zwei

ρ
der Substituenten R eine niedere Alkylendioxygruppe bilden, die mit benachbarten Stellungen des Benzolrings des benzokondensierten heterocyclischen Restes verknüpft ist, ρ und q jeweils einen Wert von 0 bis 4 besitzen, mit der Maßgabe, da3 die Summe aus p+q 2 bis 4 ist, und R-^ ein Wasserst off atom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, der mit irgendeinem der substituierbaren C-Atome des heterocyclischen Teils des benzokondensierten heterocycli-

409815/1 164

sehen Restes verknüpft ist;

sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze
2. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

NH,

in der

(R ^ 1 bis 3 Substituenten darstellt, wobei jeder Substituent R eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, und m eine Zahl von 1 bis 3 ist, oder zwei der Substituenten R eine niedere Alkylendioxygruppe bilden, die mit benachbarten Stellungen des Benzolrings des Chinazolinkerns verknüpft ist,

(R ) 1 bis.3 Substituenten bedeutet, wobei jeder Substi-

2
tuent R ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppe darstellt, und η eine Zahl von 1 bis 3 ist, mit der Maßgabe, daß (R JJ_n nur eine einzige Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppe bedeutet oder enthält, oder zwei der Substituenten . ρ

R eine niedere Alkylendioxygruppe bilden, die mit benachbarten Stellungen des Benzolrings des benzokondensierten heterocyclischen Restes verknüpft ist, ρ und q jeweils einen Wert von 0 bis 4 besitzen, mit der Maßgabe, da.3 die Summe aus p+q 2 bis 4 ist, und R-* ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, der mit irgendeinem der substituierbaren C-Atome des heterocyclischen Teils des benzokondensierten heterocyclischen Restes verknüpft istj
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der benzokondensierte, heterocyclische Rest der

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2345U64

allgemeinen Formel

den 1,2,3»4~Tetrahydroisochinolinkern besitzt.
4· Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß (E ) einen 6,7-Di-(nieder-alkoxy)-Rest bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
(R ^_n einen 6,7-Di-(nieder-alkoxy)- oder 7,8-Di-(niederalkoxy)-Rest bedeutet,
6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 3i dadurch gekennzeichnet, daß (R ^ einen 6-(Nieder-alkoxy)-7-(nieder-alkenoxy)-Rest bedeutet.
7. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolin und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
8. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(7»8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroiBochinolin-2-yl)-chinazolin und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
9· 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6-äthoxy-7-methoxy-1,2,3» 4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolin und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
10. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(7-isopropyloxy-6-methoxy-1,2,3»4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolin und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
11. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6,7-diäthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-

409815/1164

isochinolin-2-yl)-chinazolin und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
12. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6,7-diraethoxy-1-methyl-1,2,3 ₁ 4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolin und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
13· 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(7-äthoxy-6-methoxy-1,2,3,4-

tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolin und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
14. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(7-allyloxy-6-methoxy-1,2,3»4-tetrahydroisochinolin-2-yl)—chinazolin und seine pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
15. Pharmazeutische Mittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.

409815/1