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DE2343196C3 - Aiacycloalkan-2^-diphosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze - Google Patents

Aiacycloalkan-2^-diphosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze

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DE2343196C3
DE2343196C3 DE2343196A DE2343196A DE2343196C3 DE 2343196 C3 DE2343196 C3 DE 2343196C3 DE 2343196 A DE2343196 A DE 2343196A DE 2343196 A DE2343196 A DE 2343196A DE 2343196 C3 DE2343196 C3 DE 2343196C3
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DE
Germany
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water
salts
weight
diphosphono
solution
Prior art date
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DE2343196A
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English (en)
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DE2343196A1 (de
DE2343196B2 (de
Inventor
Christian Dr.Med. 5657 Haan Gloxhuber
Walter Dipl.-Chem. Dr. 4010 Hilden Ploeger
Manfred Dipl.-Chem. Dr. 4000 Duesseldorf Schmidt-Dunker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henkel AG and Co KGaA
Original Assignee
Henkel AG and Co KGaA
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Description

15
(CH2)O
CO
(H)
R-N
wobei n3 — 5 und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen bedeuten, mit Phosphortrihalogeniden oder phosphoriger Säure und Phosphortrihalogeniden umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und gegebenenfalls in die Salze überführt
besonders aber N-Methylpyrrolicjon sowie Caprolactam, die als technische Produkte !eicht zugänglich sind.
Die Umsetzung kann so durchgeführt werden, daß man beispielsweise die genannten Lactame mit phosphoriger Säure schmilzt und langsam unter Rühren PCI3 hinzufügt Das so entstandene Reaktionsprodukt wird anschließend hydrolysiert Man kann jedoch auch das geschmolzene Lactam direkt mit Phosphortrihalogeniden umsetzen und stufenweise hydrolysieren. Als Phosphortrihalogenide kommen insbesondere Phosphortrichlorid und Phosphortribromid infrage. Letzteres hat sich als besonders geeignet erwiesen, wenn Lactame ohne Zusatz von phosphoriger Säure eingesetzt werden. Das molare Mengenverhältnis von Lactam : Phosphorverbindung bei den beschriebenen Umsetzungen beträgt zwischen 1:2 bis 1:6; vorzugsweise 1 :4.
Die Hydrolyse erfolgt zweckmäßigerweise durch Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch. Sie kann jedoch gewünschtenfalls auch in Gegenwart von Alkali wie insbesondere Natronlauge oder Kalilauge durchgeführt werden. In vielen Fällen können die neuen Diphosphonsäuren auch in Form ihrer wasserlöslichen Salze wie insbesondere Lithium-, Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze Anwendung finden. Soweit die Azacycloalkan-2,2-diphosphonsäuren in Form der Säuren anfallen, können sie leicht in die wasserlöslichen Salze, beispielsweise durch partielle oder vollständige Neutralisation mit entsprechenden Basen, überführt werden.
Die Salze entsprechen der nachstehenden Formel
25
JO
Gegenstand der Erfindung sind Azacycloalkan-2,2-di- js phosphonsäuren der Formel
(CH2)„
(CH2). PO3H2
7 \
R-N PO3H2
(I) 40
R—N
O OX
II/
ρ
OX OX P
Il \
O OX
oder deren wasserlösliche Salze, wobei η 3 - 5 und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1—3 C-Atomen bedeuten sowie Verfahren zu deren Herstellung. Die Verbindungen können auch als 2,2-Diphosphono-I-azacycloalkane bezeichnet werden.
Es wurde nun gefunden, daß man die neuen Phosphorverbindungen der Formel I oder deren wasserlöslichen Salze erhält, wenn man Lactame der Formel
(CH2).
CO
R —N
wobei η 3-5 und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen, vorzugsweise eine CHj-Gruppe bedeuten mit Phosphortrihalogeniden oder phosphoriger Säure und Phosphortrihalogeniden umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und gegebenenfalls in die Salze überführt.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 40 und I5O"C durchgeführt. Geeignete Ausgangssubstanzen sind z. B. Pyrrolidon, Piperidon, Darin bedeuten X = Wasserstoff, NH4— oder ein Metallkation, wobei jedoch höchstens 3 Wasserstoffatome vorhanden sind.
Die neuen 2,2-Diphosphono-l-azacycloalkane sind ausgezeichnete Sequestrierungsmittel für mehrwertige Metallionen, insbesondere für 2- und 3u;ertige Metallionen. Sie sind insbesondere geeignet als Komplexbildner für Erdalkalimetallionen, so daß sie für zahlreiche technische Anwendungen wie beispielsweise in Wasch- und Reinigungsmitteln sowie bei der Wasserbehandlung eingesetzt werden können; auf Perverbindungen wirken sie stabilisierend.
("' Ebenfalls sind sie geeignet als Zusatz zur Abbindeverzögerung von Gips und als Schlickerverflüssigungsmittel. Dabei können im übrigen außer den freien Säuren auch die Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze
ω Anwendung finden. Ebenfalls haben sich die entsprechenden Lithium- sowie Zink- und Magnesiumsalze geeignet erwiesen.
Weiterhin können sie in Mund- und Zahnpflegemitteln Anwendung finden, um die Bildung von Zahnstein zu vermeiden. Zur Zahnstein-Verhinderung können außer den freien Phosphonsäuren in diesen Mitteln auch die pharmakologisch unbedenklichen Salze wie Natrium-, Kalium-, Ammonium- und substituierten Ammoni-
umsalze wie Mono-, Di- oder Triäthanolammoniumsalze Verwendung finden. Sowohl die partiellen Salze, in denen nur ein Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als auch die Vollsalze können benutzt werden.
Vorzuziehen sind jedoch solche Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral (pH 5—9) reagieren. Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls benutzt werden.
Die neuen Verbindungen sind auch geeignet als Wirkstoffe in Pharmazeutika. Pharmazeutische Präparate, die 2,2-Diphosphono-l-azacycIoalkane als pharma.-kologischen Wirkstoff enthalten, zeigen therapeutische und/oder prophylaktische Effekte in der Behandlung eine Anzahl von Erkrankungen, die mit der anomalen Ablagerung oder Auflösung von schwerlöslichen Calctumsalzen im tierischen Körper verbunden sind. Diese Erkrankungen lassen sich in zwei Kategorien einteilen:
1. Durch anomaie Ablagerung von schwer löslichen Calciumsaizen, zumeist von Caleiumphosphat, treten im Körper Knochenmißbildungen, pathologische Verhärtungen von Geweben und Abscheidungen in Organen auf.
2. Durch anomale Auflösung von harten Geweben treten Verluste an harter Knochensubstanz auf, die nicht oder nur durch unvollständig kristallisiertes Gewebe ersetzt werden. Diese Auflösung ist häufig von pathologisch hohen Calcium- und Phosphat-Konzentrationen im Plasma begleitet.
Zu diesen Erkrankungen zählen:
Osteoporose, Osteodystrovjhi3,
Pagetsche Krankheit,
Myositis ossificans,
Bechterewsche Krankheit,
Lithiasis von Galle, Niere, Blase,
Arterienverkalkung (Sklerose),
Arthritis, Bursitis, Neuritis, Tetanie.
Zur Anwendung in pharmazeutischen Präparaten in der Behandlung dieser Erkrankungen bzw. zur Prophylaxe kommen außer der freien Phosphonsäuren auch ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze wie Natrium-, Kplium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze wie Mono-, Di- oder Triäthanolammoniumsalze infrage. Sowohl die partiellen Salze, in denen nur ein Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch sind partielle Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5 —9), bevorzugt. Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls angewandt werden.
Die Dosierung der 2,2-Diphosphono-1-azacycloalkane kann von 0,05 bis 500 mg pro kg Körpergewicht betragen. Die bevorzugte Dosierung beträgt 1 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und kann bis zu 4 mal täglich verabreicht werden. Die höheren Dosierungen sind bei oraler Applikation infolge der begrenzten Resorption erforderlich, Dosierungen unter 0,05 mg pro kg Körpergewicht beeinflussen die pathologische Verkalkung bzw. Auflösung von Knochensubstanz nur unerheblich. Bei Dosierungen über 500 mg/kg Körpergewicht können langfristig toxische Nebenwirkungen auftreten.
Die Substanzen können zur Verabreichung in Tabletten, Pillen, Kapseln oder als Injektionslösungen formuliert werden. Für Tiere können die Substanzen auch als Bestandteil des Futters bzw, von Futterzusätzen Verwendung finden,
Beispiel 1
Herstellung von
AzacycIopentan-2,2-diphosphonsäure
H2O3P PO3H2
\ /
CH2 NH
CH-,
CH2
85,0 g 2-Pyrrolidon (1,0 Mol) und 164 g H3PO3 (2,0 Mol) werden bei 800C geschmolzen. Unter Rühren tropft man 176 ml PCl3 (2,0 Mol) zu. Die Mischung wird noch 3 Stunden gerührt und über Nacht bei 700C belassen. Anschließend wird mit 31 H2O hydrolysiert, die Lösung mit Aktivkohle aufgekocht und nach Filtration das Reaktionsprodukt mit Aceton ausgefällt. Die weiße Substanz wird in Wasser gelöst und über einen Kationenaustauscher gegeben, die Lösung eingeengt und die Substanz durch Zugabe von Äthanol isoliert. Ausbeute an kristalliner Diphosphonsäure beträgt 95 g£=41%d. Th.
Das Molgewicht der Verbindung wurde titrimetrisch zu 230 bestimmt (ber. 231.09).
Ber.: C 20,79; H 4,80; N 6,06; P 26,81;
gef.: C 20,64; H 4,48; N 6,04; P 25,79.
Im IR-Spektrum zeigt die Verbindung eine ONH-Bandebeil615cm-'.Fp.277°C.
Beispiel 2
Herstellung von
N-Methyl-azacyclopentan-2,2-diphosphonsäure
H2O3P
PO3H2
/ \
CH2 N-CH3
CH,
-CH2
99 g N-Methyl-2-pyrrolidon (1,0 Mol) und 164 g H3PO3 (2,0 Mol) werden bei 800C verschmolzen und wie in Beispiel I beschrieben mit PCI3 umgesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird analog aufgearbeitet. Das zunächst ölige Produkt kristallisiert nach einigem
Stehen nach der Zugabe von Äthanol. Die Ausbeute an kristalliner Diphosphonsäure beträgt 54 g=21 °/o d. Th.
Nach Trocknen bei 600C im Trockenschrank wird die Substanz als Monohydrat isoliert mit einem titrimetrisch bestimmten Molgewicht von 261 (ber. 263.133).
Ber.: C 22,82; H 5,75; N 5,32; ρ 23,54%;
gef.: C 23,11; H 5,67; N 5,01; P 23,37%.
Die wasserfreie Verbindung wird nach Trocknen bei 80°C über P2O5 erhalten.
Ber.: C 24,50; H 5,35; N 5,71%;
gef.: C 24,28; H 5,43; N 5,23%.
Im IR-Spektrum der wasserfreien Verbindung liegt von 1500 -1800 cm -' keine Absorption. Fp. 207° C.
Beispiel 3
Herstellung von
Azacyclohexan-2,2-diphosphonsäure
H2O3P
CH-,
ι "
CH-,
\
PO3H2
NH
CH,
CH1
c) 56,5g Caprolactam (0,5 Mol) werden bei 70° C in 300 ml Dioxan gelöst und langsam 190 ml PBr3 (2,0 Mol) zugetropft. Nach 4 Stunden wird durch langsames Zutropfen von 500 ml Wasser hydrolysiert. Nach Aufkochen mit Aktivkohle und Filtration wird die Dioxan-Phase abgetrennt und die wäßrige Phase aufgearbeitet wie in Beispiel 1. Die Ausbeute betrug 24 g=18% d.Th.
Die Substanz zeigt nach dem Trocknen bei 80°C im Vakuumtrockenschrank ein Molgewicht von 260 (sitrimetrisch, ber. 259.1).
Ber.: C 27,81;
gef.: C 27,72;
H 5,83;
H 5,64;
N 5,41;
N 537;
P 23,91%;
P 23,60%.
Im IR-Spektrum der Verbindung liegt die ONH-Bande
49,5 g 2-Piperidon (0,5 Mol) und 82 g H3PO3 (1,0 Mol) wurden bei 70°C verschmolzen und wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 88 ml PCl3 umgesetzt. Dis Reaktionsgemisch wird analog aufgearbeitet. Die Ausbeute an kristalliner Diphosphonsäure beträgt 28 g=21 % d. Th.
Nach Trocknen bei 60° C im Trockenschrank wird die Verbindung als Monohydrat isoliert. Das titrimetrisch ermittelt Molgewicht ist 261 (ber. 263.1).
Ben: C 22,82; H 5,75; N 5,32; P 23,54%;
gef.: C 23,59; H 5,29; N 5,61; P 24,15%.
Die wasserfreie Verbindung wurde nach Trocknen bei 80°C über P2Os erhalten. Das IR-Spektrum zeigt die ONH-Bandebei 1585 cm-'. Fp. 249° C.
Beispiel 4
Herstellung von
Azacycloheptan-2,2-diphosphonsäure
H2O3P PO3H2
/ \
CH2 NH
CH2 CH2
H2C-CH2
a) 113 g Caprolactam (1,0 Mol) und 164 g H3PO3 (2,0 Mol) wurden auf 100°C erhitzt bis zur klaren Schmelze Nach Abkühlen auf 70° C wird weiter mit 176 ml PCl3 (2,0 Mol) umgesetzt, wie in Beispiel 1 beschrieben. Das Reaktionsgemisch wird analog aufgearbeitet. Die Ausbeute an kristalliner, in Wasser schwer löslicher Diphosphonsäure beträgt 84 g=32% d. Th.
b) 56,5 g Caprolactam (0,5 Mol) werden bei 8O0C geschmolzen und langsam mit 190 ml PBr3 (2,0 Mol) versetzt. Nach 4 Stunden wird durch langsame Zugabe von 100 ml Wasser hydrolysiert und das Reaktionsgemisch dann mit weiteren 400 ml H2O versetzt. Aufarbeitung analog Beispiel 1. Die Ausbeute an kristalliner Diphosphonsäure beträgt 33 g=25% d. Th.
Beispiel5
Calciurn-Kornplcxisrung
Zur Untersuchung der Calcium-Komplexierung wurde der modifizierte Hampshire-Test herangezogen und wie nachstehend angegeben bearbeitet:
1,0 g des Komplexbildners wird in 50 ml H2O, mit NaOH auf pH 11 gestellt, gelöst 50 ml einer Ca2+-Lösung (1470 mg CaCI2 · 2 H2O/1) wird in einem Guß mit 100 ml einer Sodalösung (7,15 g Na2CO3 - 10H2O/e) versetzt Aus einer Burette wird dann die Lösung des Komplexbildners zugetropft, bis der Calciumcarbonat-Niederschlag wieder gelöst ist
In den beiden linken Spalten der folgenden Tabelle sind zur Vereinfachung lediglich die Anzahl π der Methylengruppen sowie die einzelnen Substituenten für R gemäß der Formel I
(CH1). PO3H2
R = H oder Alkylrest mit 1—3 C-Atomen
η = 3—5
R-N PO3H2
angegeben.
Tabelle I
Substanz
Verbrauch Komplex- mg CaCO3
bildner-Lösung
g Substanz
(ml)
CH3
H
H
3,6
2,6
3,3
3,4
695
960
760
735
Praktisch übereinstimmende Ergebnisse erhält man, wenn anstelle der Säuren die entsprechenden Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze verwendet werden.
Beispiel 6
Treshold-Effekt
Die Verhinderung der Ausfällung schwer löslicher Calciumverbindungen durch unterstöchiometrische Mengen des Komplexbildners wurde bei Raumtempera-
tür mit dem Hampshire-Test und bei 600C sowie 951X mit dem Soda-Silikat-Test untersucht. Dabei wird wie folgt gearbeitet.
a) Hampshire-Test
200 mg des Komplexbildners werden in 10 ml H2O gelöst (mit NaOH auf pH Il gestellt), mit 100 ml Sodalösung versetzt (14.3 g NaCOj · H2O/!). Aus einer Burette wird dann eine Calciumlösung (36,8 g CaCI2 · 2 H2O/I) so lange zugetropft, bis gerade eine bleibende Trübung entsteht.
Bezüglich der Angaben in den beiden linken Spalten der Tabelle siehe Beispiel 5.
Tabelle Il
Substanz Verbrauch mg CaCO, mg CaCO j
H= R= (mil
bzw. 15.0 mg) versetzt. Nach Verdünnen mit destilliertem Wasser auf 65-7OmI wurden 25 ml einer Soda-Wasserglas-Lösung zugegeben, die eine Endkonzentration von 4,5 g NajCOj/l und 600 mg Natriumsilikat/I (SiO2: Na2O-Verhältnis 3,36) lieferte. Nach Auffüllen bis zur Marke wird die Probe entweder innerhalb 20 Min. auf 60°C erhitzt und noch IO Min. bei dieser Temperatur belassen (Tabelle II) oder innerhalb 25-30 Min. auf 95°C erhitzt und noch 30 Min. bei 95°C belassen (Tabelle IV).
Anschließend wird der Calciumgchalt der Lösung, des ausgeflockten Anteils sowie der fest am Glas haftenden Inkrustation bestimmt
In den Tabelle III und IV sind die Analyseneigebriisse in Prozent angegeben, wobei die Summe der gefundenen Werte gleich 100% gesetzt wurde. Bezüglich der Angaben in den beiden linken Spalten der Tabellen siehe Beispiel 5.
Tabelle III
3 Ii 7.8
3 CH, 13,5
4 H 8,5
5 Ii 8.5
195
338
212
212
975
1690
1060
1060
b) Soda-Silikat-Test
25 ml 80grädiges Wasser (Ca : Mg = 4 : 1) wurden in einem 100 ml Meßkolben mit der Inhibitor-Lösung (7.5
Substanz 150 mg/1. 60 C
«= R- CaO CaO CaO
Lösung ausgef. Inkrust
Il
H
99.1 0.8 0.
99.0 0.9 0.
98.8 1.1 0.
79.8 20.1 0.
Tabelle IV
Substanz
M= R =
150 mg/1. 95 C
CaO
Lösung
CaO
ausgef.
CaO Inkrust.
75 mg/1. 95 C CaO
CaO ausgef
Lösung 11.1
88.8 28.6
71,1 ι ς
QS ,1
CaO
Inkrust.
H
CH,
II
99.0
$2.2
QQ η
80.0
Beispiel 7
0,9
7.7
0.9
19,9
0.1 0.1 η ι
0.1 0.1
1.3
η ι
Bezüglich der Angaben in den beiden linken Spalten der Tabelle siehe Beispiel 5.
Gips-Abbindeverzögerung
Gipsmassen in Form von Gips, Stuckgips oder in Mischung mit Zuschlagstoffen wie Kalk. Sand. Perlit oder Cellulose binden relativ schnell ab. so daß eine rasche Verarbeitung erfolgen muß. Eine Verzögerung der Abbindezeit kann erreicht werden, wenn die beschriebenen Phosphonsäuren den Gipsmassen beigemischt werden. Die Verarbeitung der Materialien wird dadurch erleichtert.
In den folgenden Versuchen wurden die Phosphonsäuren dem Wasser vor dem Anmischen des Gipses zugesetzt- Es können statt dessen auch wasserlösliche Salze der Phosphonsäuren, besonders die Lithium-, Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze dem Gips beigemischt oder kurz nach dem Anmischen des Gipses zugefügt werden. Im einzelnen wurden folgende Abbindewerte gefunden, wobei jeweils 20,0 g Gips und 9 ml H2O verwendet wurden. Als Abbindezeit wird der Zeitraum angegeben, in dem der Gips gut streichfähig und leicht zu verarbeiten war.
Tabelle V Vt Substanz R = Menge Abbindezeit
M = H (mg) (Min.)
3 CH, 25 60
55 3 H 25 50
4 H 25 50
5 25 40
_ 15
Beispiel 8
Pharmazeutische Anwendung
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Verhinderung von anomalen Kalkablagerungen wurde in vitro demonstriert durch die Verzögerung der Kristallisation von Apatit.
Übersättigte Lösungen von Ca2+ und HPO42--lonen sind relativ stabil, kristallisieren jedoch bei Zugabe von Apatit-Keimen nach
5Ca"- + 3 HPCV- + H2O-Ca5(PO4J1OH + 4 H +
unter Freisetzung von Protonen. Die Reaktion läßt sich daher durch Basentitration bei konstantem pH leicht ver.ügen.
400 ml einer 0,0008molaren KHPO4-L.ösung wird mit 45 ml einer 0,012molaren CaCh- Lösung versetzt und die klare Lösung mit KOII auf pH 7,4 eingestellt, nachdem sie auf 35°C temperiert wurde. Nach 30 Min., während
derer sich der pH nicht änderte, wird eine Suspension von 100 mg Hydroxylapatit in 50 ml H2O zugesetzt. Die sofort einsetzende Kristallisation wid durch pH-Stat-Titration mit 0,05 η KOH verfolgt.
Setzt man der Lösung vor Zugabe des Apatits eine geringe Menge von 2,2-Diphosphono-l-azacycloalkanen zu, so findet eine starke Verzögerung der Kristallisation statt. Die Hemmung der Kristallisation ist in der folgenden Tabelle VI angegeben. Bezüglich der Angaben in den beiden linken Spalten der Tabelle siehe Beispiel 5.
Tabelle VI
Substanz
M= R =
Menge
(mg/1) Verringerung der Kristallisation nach
Std. 8 Std. 12 3td.
CH3
H
H
Die Wirksamkeit dt.r 2,2-Diphosphono-l-azacycloalkane zur Verhinderung von anomaler Kalkablagerung kann in vivo bei Ratten wie nachstehend demonstriert weiden:
Dieser Test basiert auf der Beobachtung, daß hohe Dosierungen von Vitamin Dj eine starke Verkalkung in der Aorta von Ratten hervorrufen. 30 weibliche Ratten mit einem Gewicht von 150 —200 g werden in drei Gruppen von je 10 Tieren aufgeteilt. Sie erhalten während der Testperiode eine normale Diät und Leitungswassser ad libitum. Eine Gruppe von 10 Tieren erhält keine weitere Behandlung. Eine zweite Gruppe der Tiere erhält vom 3. bis zum 7. Tag je 75 000 Einheiten Vitamin D3 pro kg Körpergewicht durch eine ^ohltiui^hcrtnHp Pi? Hrittp Γίπιηηρ prhält phpnfall«: vom
3. bis zum 7. Tag je 75 000 Einheiten Vitamin D) und zusätzlich — ebenfalls oral — 10 mg pro kg Körpergewicht eines 2,2-Diphosphono-l-azacycloalkans vom 1. bis zum 10. Tage. Nach 10 Tagen werden die Tiere getötet und ihre Aorten verascht, der Rückstand gelöst und das Calciumflammenphotometrisch bestimmt. Alle in dieser Erfindung erwähnten 2,2-Diphosphono-l-azacycloalkane reduzieren die Vitamin D3-induzierte Verkalkung der Aorten von Ratten erheblich.
Beispiel 9
Für die Herstellung von Tabletten eignet sich die folgende Formulierung:
22-Diphosphono- 100 mg
1 -azacycloalkan 100 mg
Lactose 47 mg
Stärke 3 mg
Magnesiumstearat
84 81 79
78
80 73 69
80 80 76
ill 2,2-Diphosphono-
1-azacycloalkan
Stärke
Natriumlaurylsulfat		 100 mg
20 mg
1 mg
In den angegebenen Rezepturen für Tabletten und Kapseln wurde als 2,2-Diphosphono-l-azacycloalkan jeweils die angegebene Menge 2,2-Diphosphono-l-azacyclopentan, N-Methyl^^-diphosphono-l-azacyclopentan, 2,2-Diphosphono-i-azacyclohexan oder 2,2-Diphosphono-1-azacycloheptan verwendet. In einer anderen Reihe wurde anstelle der freien Säuren die entsprechende Menge der Dinatriumsalze der Säuren in den oben angegebenen Formulierungen benutzt.
Beispiel 10 Kosmetische Präparate
Als Grundrezepturen für Zahnpasten sind folgende Formulierungen geeignet:
Für die Herstellung von Kapseln nach bekannten Methoden ist folgende Zusammensetzung des Kapselinhaltes geeignet:
a) Glycerin
Wasser
Natriumcarboxymethylcellulose
Kieselsäurexerogel
Natriumlaurylsulfat
Ätherische Öle
Süßstoff
2,2-Diphosphono-
1 -azacycloalkan
b) Glycerin
Wasser
Natriumcarboxymethylcellulose
Aluminiumhydroxid
Natriumlaurylsulfat
Kieselsäurepyrogen
60,0 Gew.-Tle. 13,5 Gew.-Tle.
0,6 Gew.-Tle. 20,0 Gew.-Tle. 2,0 Gew.-Tle. 1,0 Gew.-Tle. 0,4 Gew.-Tle.
2,5 Gew.-Tle.
30,0 Gew.-Tle. 183 Gew.-Tle.
1,0 Gew.-Tle.
44,0 Gew.-Tle.
1,0 Gew.-TIe.
1,5 Gew.-Tle.
Ätherische Öle l,5Gew.-Tle.
Süßstoff O,5Gew.-Tle.
2,2-Diphosphono-
1-azacycloalkan 2,0 Gew.-Tle.
Als Grundrezeptui" für Mundwasser ist fol
Kombination geeignet:
Äthylalkohol 19,5Gew.-Tle.
Glycerin 7,5 Gew.-Tle.
Wasser 70,0 Gew. TIe.
Ätherische Öle 0,2 Gew.-Tle.
Natriumlaurylsulfat 0,1 Gew.-Tle.
Antiseptikum
(Chlorthymol) 0,1 Gew.-Tle.
ίο
Süßstoff
2,2-Diphosphono-
l-azacycloalkan
0,1 Gew.-Tle.
2,5Gew-Tle.
Anstelle von 2,2-Diphosphono-1-azacycloalkan wurde jeweils die angegebene Menge 2,2-Diphosphono-lazacyclopentan, N-Methyl-2,2-diphosphono-1 -azacyclopentan, 2,2-Diphosphono-1-azacyclohexan oder 2,2- Diphosphono-1 -azacycloheptan verwendet.
Durch den regelmäßigen Gebrauch der Zahnpasten und/oder Mundwasser mit einem Gehalt an 2,2-Diphosphono-1-azacycloalkan der angegebenen Art läßt sich die Bildung von Zahnstein wesentlich verringern. Die Ausbildung von harten, kompakten Zahnbelägen wird weitgehend verhindert.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Azacycloalkan-^-diphospbonsäuren der Formel
(CH2J1, PO3H2
R—N PO3H2
oder deren wasserlösliche Salze, wobei η 3 — 5 und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 -3 C-Atomen bedeuten.
Z Verfahren zur Herstellung von Diphosphonsäuren gemäß Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Lactame der Formel
10
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