DE2220361A1 - Neue Benzofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

dr. W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing. G. Dannenberc DR. V. SCH M I ED-ICOWARZI K · DR. P. WEIN HOLD · DR. D. GUDEL

6 FRANKFURTAM MAIN CR. ESCHENHEIMER STRASSE 39

Br .98
Wd/Sch

LABAZ

39, avenue Pierre 1er de Serhie

Paris Be

Frankreich

Neue Benzofuranderivate_r Verfahren au deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.

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Diese Erfindung betrifft pharmakologisch aktive BensofurantU^::ri~· ■vate mit entweder fibrinolytischen oder antifibrinolytischen Eigenschaften, diese enthaltende pharmazeutische ZusanimensGt«ur~ gen und ein Verfahren zur Herstellung von den Benzofuranderi-vaten ,

Es wurde gefunden, daß innerhalb einer Klasse von Benzofuraaderivaten die einzelnen Verbindungen fibrinolytische oder antifibrinolytische Eigenschaften besitzen.

Gemäß einer Ausfiihrungsforin der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische oder tierraedizinische Zusammensetzung geschaffen, die als wesentlichen aktiven Bestandteil ein Benzof uralter ivat* das der allgemeinen Formel entspricht:

O w-

worin R. eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe iait etwa 1.bis 8 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl oder Phenyl, 4-Methylphenyl oder 4-Chlorphenyl darstellt; Rp für 4-Pyridyl oder dessen N-Oxyd-Derivat steht; und R, Wasserstoff, Hydroxy, Hethyl, l-h-ithoxy, Chlor oder Brom bedeutet,oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz des Benzofuranderivats, sowie einen pharmazeutischen Träger umfaßt.

Gemäß einer anderen Ausführungsform "der vorliegenden Erfindung wird eine neue Klasse von Benzofurandarivaten geschaffen, die aus den durch Formel I dargestellten Benzofuranderivaten und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalssen besteht, wobei die Bedeutung von R^, R« und R, vorzugsweise eo gewählt wird, daß R₁ keine Alkylgruppe mit etwa 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, η-Butyl oder Phenyl ist, wenn R₂ 4-Pyridyl υηΊ R^ 'Xjas-Berstoff ist, und R₁ keine Alkylgruppe mit etv;a 1 bis 3 Kohlen-

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stoff atomen oder n~Butyl ist, wenn R₂ 4-Pyridyl und R., Hydroxy, Methyl, Methoxy, Chlor öder Brom ist.

Die Benzofuranderivate, die durch die Formel 1 dargestellt werden, können erfindungsgemäß durch an sich bekennte Verfahren, v/ie z.B* die in Anwesenheit von Aluminiumchlorid und vorzugsweise in einem inerten Medium, z.B. Schwefelkohlenstoff oder Diohloräthaa, vorgenommene Umsetzung des Hydrochlorids vom Isonikotxrioylchlorid oder des Chlorids vom Isonikotinoyl-E-oxyd, ra.it einem geeigneten substituierten Ben sof uran, dei* allgemeinen Formel

II

in der R^ und R~ dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, hergestellt werden. Dieses Verfahren wurde in Chimie Tlierapeutique 2_, 113 (1967) beschrieben.

Die Ausgangsraaterialien der Formel II sind entweder bekannte Produkte oder können in bekannten Verfahren, wie sie in J.Ghem.Soc. 3688 (1955) beschrieben wurden, hergestellt werden.

Die Säureadditionssalze der Zusammensetzungen der Fozttiel I können durch Behandlung der freien Base rait dear entsprechenden Säure, gewöhnlich in Anwesenheit eines organischen Mediums, wie z.B. Benzol.oder Tetrahydrofuran, hergestellt werden.

Wie bereits erwähnt, wurde festgestellt, daß die erfindungsgeraäßen Benzofuranderivate besonders wirksame fi.brinolytische oder antifibrinolytische Eigenschaften besitzen. Ihre Wirksamkeit zeigt sich nicht nur in der Gefäßwand, sondern auch, im Blut-.· plasma, eine Tatsache, die sie von zahlreichen bekennten Substanzen unterscheidet, die fibrinolytische oder antificrinolytische Eigenschaften besitzen, wie zum Beispiel Nikotinsäure,

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^ >' t/.]yI-tri-~0~benzyl-3,5,6-D-gluco-

furanosid und €-Amino u

Diese Eigenschaften uneben eile orfinduKgsgemäßen fibrinolytischen Zusammensetzungen wertvoll für cie Behandlung von venösen Stö- " rungen und thromboembo3 :!sohe,·. .-.:3tänder· (die von Lipämie begleitet sein können), und die antifibrinclytischen Zusammensetzungen zur Behandlung von akuten, subskuten, latenten und lokalen fibrinolytischen Syndronen seh ι* gut verwendbar.

In folgenden !'allen können solche fibrinolytischen Syndrome auftreten:

Akut: "Allgemeine .Chirurg!e_f. Geburtshilfe Subakut: Blutkrankheiüen, Krob;;, Schock, akute Infektionen,

zyanogenetisuhe Herji.'rlorungeii, Aneurismus, Zirrhose Latent: Polyglobulior:.us_s Throubosytäisie,' Leberinsuffizienz Lokal: Thorax-Chirurgie, Urologie, orthopädische Chirurgie.

Was besondere die Behandlung von throinbo-embolischen Zuständen betrifft, so beruht die- derzeit angewandte Methode auf Antikoagulantien. Diese Art der Behandlung ist zwar bis zu einem ge?- wissen Grad zufriedenstellend; sie ist jedoch nicht ungefährlich. In" seiner Beschreibung von Herzgefäßkrankheiten hebt C. RABY in seinem Buch 'Biologie des Hetaorragies et des Thromboses' (Masson ft Cie, 1966) diesen Punkt hervor. Er sagt über das Thema Antikoagulantien: "Wenn cie in imzureichenden Mengen verabreicht werden, sind sie wirkungslos, und ein Schutz ist völlig illusorisch. Wenn sie jedoch in Übordosen vorabreicht werden, sind sie gefährlich und verursachen häraorrhagisobo Komplikationen, die manchmal tödlich sind. Wenn sie falsch gewählt werden, können sie sowohl nutzlos als auch schädlich soin."

Derselbe Autor empfiehl! t we it or, daß es die am meisten logische Therapie wäre, zur Belr'lrcpfung von sich im Anfangsstadium befindender oder bereits vor· ander::::': 'ihronbose Substanzen zu verwenden, die entweder selbst thrc?.bolytisch oder geeignet sind, die

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körpereigenen lytischen Prozesse zu intensivieren...

Hieraus kann man schließen, daß das ideale Mittel zur Bekämpfung -von thrombo-erabolischen Zuständen, seien sie latent, im Anfangs« stadium oder bereits ausgebildet, eine Substßii« wäre, die eine zweifache Wirkung hat, nämlich:

- die vollkommene Auflösung von Thromben in situ

- die Verhinderung der Bildung neuer Thromben, ohne das G-erinnen des Blutes zu beeinflussen.

Verschiedene Tests, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt wurden, zeigen, daß jene Verbindungen, die zur fibrinolytisehen Kategorie gehören, diese Eigenschaften besitzen.

Tatsächlich wurde beobachtet, daß die fibrinolytischen Verbindungen der Erfindung eine direkte auslösende Wirkung auf Thromben in der Höhe der Gefäßwand und in geringerem Ausmaß durch das Blutplasma selbst ausüben. Außerdem hat sich herausgestellt, daß diese Verbindungen die Gerinnung nicht verhindern und auch keine gerinnungshindernden Wirkungen seigen, während sie gleichzeitig Bedingungen im Blutstrom schaffen, die die Bildung von Thromben verhindern können. Es wurde auch festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, und zwar sowohl die fibrinolytischen als auch die antifibrinolytischen, schnell, intensiv und lang anhaltend wirken. Und schließlich wurden selbst nach Verabreichung über einen langen Zeitraum hinweg keine Zeichen der Gewöhnung beobachtet.

Es wurden pharmakologische Versuche durchgeführt mit dem Ziel, die fibrinolytischen oder antifibrinolytischen Wirkungen der Verbindungen der Formel I zu bestimmen. Es wurde das Verfahren von Todd (J. Pathol, Bacter. 7jB, 281, 1959) angewandt, das, wie in Arz; !Forschung, 2Ö, 358, 1970 beschrieben, an die Vena cava . inferior der Ratte angepaßt worden war.

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Bei diesen Versuchen wurde eine einzige Dosis von 100 mg/kg jeder untersuchten Verbindung angewandt, die intraperitoneal verabreicht wurde.

Männliche Ratten, die zwischen 150 und 200 g wogen und die man 24 Stunden lang hatte hungern lassen, wurden in zwei Gruppen.geteilt. Den Tieren der einen Gruppe wurde die vorgenannte Dosis der zu testenden Verbindung verabreicht. Die Tiere der zweiten Gruppe, die die Vergleichsgruppe bildeten, wurden genau wie die Versuchstiere behandelt, wobei jedoch die aktive Verbindung, die in der den Versuchstieren verabreichten Dosis anwesend war., durch eine gleichwertige Menge des Verdünnungsmittels oder Trägers, die in der Dosis verwendet wurden, ersetzt wurde.

Nach 40 Minuten wurden die behandelten Tiere gleichzeitig mit den Vergleichstieren getötet, die Yeaen sofort entfernt, mit einer physiologischen Salzlösung gespült, eingefroren und in Stücke von 20 Mikron Dicke geschnitten. Auf jedem Stück wurde durch die Aufbringung einer an Plasminogen reichen Rinderfibrinlösung und einer Thrombinlösung ein Pibrinfilm hergestellt.

Die Präparate wurden alle bei einer Temperatur von 37° C 30 Minuten inkubiert. Wie vorangegangene Versuche gezeigt hatten, war dies die günstigste Inkubationszeit. Dann wurden alle Präparate mit einer 10$igen neutralen Pormalinlösung fixiert, mit Harris-Hämatoxylin gefärbt und mit Gelatine bedeckt. Eine mikroskopische Untersuchung zeigte die folgenden drei Grade der Reaktion:

Wert = 0 : Der Fibrinfilra war unversehrt.

Wert = 1 : Die Lysiszonen im Endothel traten verstreut auf.

Wert = 2 : Die Lysiszonen waren größer und mehr oder weniger

verbunden.
Wert = 3 : Das mit dem Endothel in Berührung gekommene Fibrin

war fast vollständig zersetzt.

Der fibrinolytische Index stellt Durchschnittswerte der Reaktionen dar, die bei jeder Inkubation ermittelt wurden.

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Folgende Ergebnisse wurden registriert. Diese Ergebnisse drücken (in Prozent) die Abweichungen im fibrinolytischen Index der behandelten Tiere von dem der Vergleichstiere aus. Positive Zahlen drücken einen G-rad von fibriiiolytischer Aktivität aus, negative Zahlen einen Grad von antifibrinolytischer Aktivität»

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R1	R2	R3	Aktivität (%)
Äthyl	4«Pyridyl	Wasserstoff	+ 110
η-Butyl	4-Pyridyl	Wasserstoff	+ 61
Äthyl	4-Pyridyl	Chlor	- 12
Äthyl	4-Pyridyl- N-oxyd	Wasserstoff	+ 72
n-Propyl	4-Pyridyl	Wasserstoff	+ 83
Äthyl	4vPyridyl	Methyl	+ 67
Äthyl	4-Pyridyl	Brom	+ 13
Isopropyl	4-"Pyridyl	Wasserstoff	,.+ .,176
2-Methyl- 1-propyl	4~Pyridyl	Wasserstoff	+ 51
2,2-Dimethyl- 1-propyl	4-Pyridyl	V/assers to ff	+ 14
3-Methyl- 1-butyl	4-Pyridyl	Wasserstoff	+ 48
Phenyl	4-Pyridyl	Wasserstoff	- 35
4-Chlorphenyl	4-Pyridyl	Wasserstoff	- 42
2-Butyl	4-Pyridyl	Wasserstoff	+ 21
4-Meth3rlphenyl	4-Pyridyl	Wasserstoff	+ 21
2-Pentyl	4-Pyridyl	Wasserstoff	+ 8
3-Pentyl	4-Pyridyl	Wasserstoff	+ 66
4-Heptyl	4-Pyridyl	Wasserstoff	8
n-Hexyl	4-Pyridyl	* Wasserstoff	+ 115
n-Oktyl	4-Pyridyl	Wasserstoff	+ 37
Zyklohexyl	4-Pyridyl	Wasserstoff	+ 112 .
Methyl	4-Pyridyl	Methoxy	- 40

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Die vorangegangene Tabelle zeigt, daß die aktivste Yer"bindung in Bezug auf Fibrinolyse 4~£yiⁱiäyl--3~(2-isopropyl)-facui&ofuryl·-· keton ist, das hier Verbindung A genannt wird,, während 4-Pyridyl-3-(2-p-chlorphenyl)-benzofuryl-keton die aktivste Verbindung in Bezug auf antifibrinolytische Eigenschaften ist.

Weitere pharmakologische Tests nach dem Todd-Verfahren wurden durchgeführt, um den Grad der Wirksamkeit zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung zu bestimmen«

Eine einmalige intraperitoneale Dosis von 100 mg/kg der Verbindung A wurde einer Gruppe von Ratten verabreicht, die au verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung getötet worden. Dieser Test zeigte, daß die Wirkung der Verbindung A nach 15 Minuten bedeutsam wurde , nach 40 Minuten ihren Höhepunkt erreichte und nach 90 Minuten verschwunden war.

Dann wurde dieselbe einmalige Dosis einer Gruppe von Batten auf intragastrischem Weg verabreicht und dasselbe Verfahren angewandt. Dieser Test zeigte, daß auf diese Weise die Wirkung der Verbindung A 2 Stunden nach Verabreichung bedeutsam wurde, nach 5 Stunden ihren Höhepunkt erreichte und nach 15 Stunden verschwunden war.

Derselbe Test, bei dem Ratten eine Dosis von 50 mg /kg auf intramuskulärem Weg verabreicht wurde, zeigte, daß die Wirkung der Verbindung A nach eineinhalb Stunden bedeutsam wurde, nach zweieinhalb Stunden ihren Höhepunkt erreichte und nach vier Stunden vorschwand.

Zum Vergleich wurde ein ähnlicher Test mit Ratten auf intraperitonealera Weg mit den im folgenden angegebenen Substanzen durchgeführt, von denen bekannt ist, daß sio im menschlichen · Körper fibrinolytlsche Eigenschaften besitzen. Folgende Dosen wurden angewandt:

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- ίο -

Substanz

o-(ß~Hydroxy-äthyl)-rutosid

Ä'thyl-M;ri-O-benzyl-3,5., 6-D-gluco-furanosid

Nikotinsäure

Einmal ige Dosis

600 mg/kg 500 mg/kg

50 rag/kg (in größeren

Dosen toxisch)

Die Tiere wurden zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu 60 Minuten nach der Verabreichung getötet, und es zeigte sich, daß keine der oben genannten Substanzen nach Ablauf der 60 Minuten einen Anstieg des fibrinolytischen Index bewirkt hatte, während die erfindungsgemäßen Derivate, insbesondere die Verbindung A, nach 40 Minuten einen deutlichen Anstieg in ihrem fibrinolytischen Index gezeigt hatten.

Es v/urden auch Tests durchgeführt, um das Verhältnis von Dosis zu Wirksamkeit der erfindungsgeinäßen Verbindungen in Bezug auf die Wirkung in der Höhe der Gefäßwand zu untersuchen. Hierzu wurden die Verbindungen Ratten auf intraperitonealera und intragastrischem Weg verabreicht.

Die Tiere wurden in verschiedene Gruppen aufgeteilt, die verschiedene Dosen der zu untersuchenden Verbindungen erhielt cm» Jene Tiere, denen die Verbindungen auf intraper itoneal ein Weg verabreicht worden waren, wurden alle nach 40 Minuten getötet, und es zeigte sich, daß im Fall der Verbindung A die Wirkung bei 0.8 mg/kg bedeutsam wurde, sich zunehmend steigerte und bei ungefähr 10 mg/kg ihren Höhepunkt erreichte. Die Tiere, die die Verbindungen auf intragastrischem Weg erhalten hatten, wuxäen alle 5 Stunden nach der Verabreichung getötet. Hiex^v zeigte sich, daß im Fall der Verbindung A die Wirkung von dieser bei 1 mg/kg bedeutsam wurde und sich zunehmend steigerte, bis sie bei 12,5 mg/kg ihren Höhepunkt erreichte.

In einer anderen Testreihe wurden Ratten 50 mg/kg der Verbindung

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A täglich über drei Monate hinweg verabreicht. Es zeigte sich, daß der fibrinolytisehe Index, der schnell auf 170 $ anstieg, während der Dauer von drei Monaten auf dieser Höhe blieb. Dies •zeigt, daß die Wirkung anhält und nicht - im Gegensatz zu anderen Substanzen mit fibrinolytischen Eigenschaften, wie Nikotinsäure, deren Wirkung nach zwei oder drei Tagen nachläßt - dasu neigt abzusinken.

Verschiedene durchgeführte Tests, wie der Howell-Zeittest, dor Heparin-Toleranz-Test und der Quiek-Zeittest haben gezeigt, d&.ß die erfindungsgeniaßen Verbindungen keinen Einfluß auf die Blutgerinnung ausüben.

Es wurde keine Potenzierung der Wirkungen von Anticoagulantien beobachtet.

Verbindungen der Formel I üben auch eine fibrinolysisehe Wirkung auf Plasma aus, was in vitro nach dem Von-Kaulla-Verfahren (j.Med.Chem. 8, 164, 1965) nachgewiesen wurde.

Zu diesem Zweck wurden nach Standardverfahren Klumpen aus erneut mit Kalk versehenem menschlichen Plasma zubereitet. Diese Klumpen wurden zunehmend verdünnten, gepufferten Lösungen der Verbindung A zugegeben, die auf 37° C gehalten wurden. Die Klumpen in den verschiedenen Lösungen wurden nach 24, 48 und 72 Stunden untersucht und der Grad der Zersetzung aufgezeichnet. Bei einer Konzentration von 20 Millimol/ml fand die Auflösung der Klumpen nach 48 Stunden statt. Im selben Test erwiesen sich Nikotinsäure, Äthyl-tri-O-benayl-3,5,6-D-glucofuranosid und o- (ß-Hydroxy-äthyl) -rutosid als wirkungslos.

Der Euglobulin-Ljrsis-Zeit-Test und der Astrup-Platten-Test, in vivo am unanästhesierten Hund ausgeführt wurden, zeigten, drß die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders wirksam in tierischem Plasma sind. Es zeigte sich zum Beispiel., daß mit der Verbindung A, die fünf unanästhesierten Hunden auf intragaatrischo:·.'

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"* 12 —

Weg In einer täglichen Dosis von 100 xvz/kg verabreicht wurde, die fibrinolytisehe Aktivität im Euciobulin-Lysis-Zeit-Test auf •'189,2 $> und im Astrup-Platten-Test an? 113,2 $> stieg, und zwar im Vergleich mit denselben Tests, die ir.it dem Blut derselben Tiere durchgeführt .wurden, bevor sie uie Verbindung erhielten. -

Diese Ergebnisse wurden später bei anderen Hunden durch Thrombelastographie an der Euglobulinfrakti.cn des Plasmas bestätigt.

Weitere pharmakologische Versuche wurden nach der Fearnley-Methbde (Clin. Sei. J_6, 645,1957) durchgeführt, uia den Grad der fibrinolytlschen Piastnawirkung zu verschiedenen Zeitpunkten nach Verabreichung zu bestimmen.

Dieser Versuch wurde mit Ratten ausgeführt, die eine einmalige intraperitoneale Dosis von 50 mg/kg der Verbindung A in Form einer ijCigen Suspension in Gummi arabikum erhalten hatten. Er zeigte, daß die Wirkung der Verbindung A nach 20 Minuten be-» deutsam wurde, nach 40 Minuten den Höhepunkt erreichte und nach 80 Minuten verschwunden war.

Es wurden auch Versuche an Ratten durchgeführt, um das Verhältnis von Dosis zu Wirksamkeit der erfindungegeinäßen Verbindung auf Plasma zu untersuchen. Die Tiere wurden in Gruppen aufgeteilt, die verschiedene intraperitoneale Dosen der zu testenden Verbindung erhielten. Die Tiere wurden 40 Minuten nach dem Verabreichen getötet, und es zeigte sich, daß im Fall der Verbindung A die fibrinolytische Wirkung auf Plasma bei etwa 6 mg/kg bedeutsam wurde und sich zunehisend steigerte, bis sie bei 25 tng/kg ihren Höhepunkt erreichte.

Insbesondere im Hinblick auf die Auflösung von Thromben in situ wurden Versuche an Hunden vorgenommera, in denen ein Thrombus ' künstlich erzeugt vrarden war. Es wurde die von Roschlau et al. in Canad. J. Biochem« Physiol., 40, 1919 (1962) beschriebene Methode angewandt. Nach dieser Methode wird die femoiale Arterie

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unter Anästhesie freigelegt und der Blutstrom durch eine Ligatur um etwa zwei Drittel vermindert. Dann wird etwa 2*5 cm über der" Ligatur eine Klemme an der Arterie angebracht. Eine Badel wir4 in die Arterie zwischen der Klemme und der Ligatur eingeführt, 9nd ein stumpfer Draht durch die Nadel geführt. Das gesamte Innere der Arterienwand wird mit Hilfe des Drahtes abgetragen, der dann mit der Nadel wieder herausgezogen wird. Die Klemme wird entfernt und die Wunde vernäht. Fach 48 Stunden wird das Tier wieder anästhesiert und auf die Anwesenheit eines Thrombus überprüft, worauf die Ligatur entfernt wird. Nur solche Tiere, die einen verschließenden Thrombus aufweisen, werden für das weitere Experiment ausgesucht· Die zu testende Verbindung wird auf oralem Weg verabreicht, sobald sich der Thrombus gebildet hat. Nach einer bestimmten Anzahl von Tagen wird das Tier getötet, und der Abschnitt der Arterie, in der sich der Thrombus gebildet hatte, wird sofort entfernt und das Gewebe mit Hilfe von Fuchsin-Paraldehyd histologisch gefärbt, was die genaue Untersuchung des ^! Stadiums des Thrombus möglich macht.

Die experimentellen Thrombusversuche, die hier durchgeführt wurden, zeigten, daß der Thrombus durch die tägliche orale Dosi£ von 100 mg/kg der Verbindung A über einen Zeitraum von 10 Tagen vollkommen aufgelöst wurde. Dasselbe Ergebnis wurde mit 25 mg/kg der Verbindung A durch orale Verabreichung währtad 20 !fegen Erzielt. :

Die Wirkung der Verbindungen der Porpel I auf die Lipoidkonzentration im Blutkreislauf von Ratten,, deren Eierstöcke entfernt worden waren* wurde auch auf intragaötriBcnem Weg untersucht* Ea wurden Versuche sit der Verbindung A in einer Dosis "von 50 mg/kg durchgeführt» Es wurde ein deutliches Absinken der Konzentration der Glyzeride im Blut festgestellt.

An Hatten und Mäusen wurden auf intr^peritonealem und intragastrischen Weg Soxiaitäteversuche durchgeführt. Ea stellte äich. heraus, AaB der U>,jq-*·** dta? intraperitoneal verabreichten Ver-

BADORIGiNAt

bindung A für Ratten 950 rog/kg und "bei intragastrischer Verabreichung 1100 rjp/lg betrug. Die entsprechenden Werte für die ■ Verbindung A bei Ii"iusen waren 550 mg/kg beziehungsweise 1500 mg/kg·. Da die normal©, aktive pharmakologische Dosis im Bereich von etwa 100 cg/lr;:- liegt, liegt die toxische Dosis weit über dieser Menge, wo-Jluech eine sehr große Sicherheitsspanne gegeben ißt.

Die erfindungcgeviäßön Präparate zur Behandlung von Menschen und Warmbluttieren unfassen normalerweise als wesentlichen aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der lOrmel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser, in Verbindung mit oinera pharmazeutischen l'räger. Der Träger kann ein festes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder ein Arzneimittelträger von der Art sein, wie sie gewöhnlich bei der Her-Btellung von gebrauchsfertigen Medikamenten verwendet werden, wie z.B. Laktose, Talkum, Magnesiumstearat, kolloidales Siliziumoxyd, Alginsäure, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyoxyäthylenglykolstearat oder Propylenglykol.

Das Präparat kanii in jeder beliebigen Form hergestellt werden, die für die gewünschte Art der Verabreichung geeignet ist, welche entweder auf oralem oder parenteralem Weg erfolgen kann. Pur den klinischen Gebrauch ist esf vorteilhaft, das Präparat in Dosiseinheiten, die dor gewünschten Art der Verabreichung angepaßt sind, zu verarbeiten. Die Dosiseinheit kann z.B. die Form von Tabletten, Pillen, abgepacktem Pulver, Kapseln oder abgemessenen Kengen Sirup für die orale Verabreichung oder einer in einem verschlossenen Behälter, wie einer Ampulle, befindlichen sterilen Lösung für die parentale Verabreichung haben. Die Menge der aktiven Wirkstoffe' in jeder Dosiseinheit soll so sein, daß eine oder mehrere Einheiten zu jeder therapeutischen Verabreichung nötig sind.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. ,

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'. BAD ORSGfNAL

Beispiel 1

Die Herstellung von 4"~Pyriayl~3~(2-isopropyl)-benzofuryl-keton und dessen Hydrochloric.

In einen 3-Halskolben» dex' mit einem Rückflußkühler, einem Tauchthermometer, einem Tropftrichter und einea mechanischen Rührer ausgestattet war, wurden 200 ml trockenes Dichloräthan, 45 g (0,253 Hol) an Hydroehlorid des Isanifcotinoylehlorids und 63,5 g wasserfreies .Aluminiumchlorid gegeben. Unter heftige© Rühren wurde die Temperatur mit Hilfe eines Eisbades auf 10° C gesenkt. Dann wurden 27,3 g (0,17 Mol) 2-Isopropyl~benzofuran tropfenweise durch den Tropf trichter hinzugefügt, während, die Temperatur des Reaktionsraediums auf 10° C gehalten wurde. Dann würde die Lösung 22 Stunden lang bei ZimmerteTDperatur gerührt. Der Komplex, der sich gebildet hatte, v/urde dann durch Zugabe von ca. 200 ml einer 20$igen wässerigen Salzsäure zerstört. Während dieses Vorgangs wurde die Temperatur des Reaktionsmediums unter 30° 0 gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung in ein Becherglas ge- . gössen, das ungefähr 500 g Eis enthielt. Unter Rühren wurde das Reaktionsmediutn mit einer 50$igen Natronlauge alkalisch gemacht. Dabei v/urde die Temperatur unter 30° C gehalten. Der auf diese Weise gebildete Niederschlag von Aluminiumhydroxid wurde dann mit einer zusätzlichen Menge an 50$iger Natronlauge wieder gelöst. Dann wurde die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit Dichloräthan zweimal extrahiert. Die organischen Phasen wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck verdampft und der verbleibende 81ige Rückstand unter Hochvakuum destilliert.

Auf diese Weise erhielt man 25,7 g eines sehr viskosen Öls, dessen Siedepunkt bei 135 - 145° C unter 0,0.01 mm Hg lag. Das entsprach einer Ausbeute von 59,6 ^. Das Produkt, 4'-Pyridyl-3-(2-isopropyl)-henzofuryl-keton, kristallisierte, wenn es stehengelassen wurde. Schmelzpunkt 108° G (naGh der Umkristallisation aus Isopropanol).

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Zur Herstellung des Hydrochlorids wurde die freie Base, die in der oben beschriebenen Weise erhalten wurde, in Äther gelöst. Während die entstandene Lösung gerührt wurde, wurde gasförmige Chlorwasserstoffeäure eingeleitet uixö anschließend eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösim^ in Äther hinzugefügt, bis ' eine vollständige Ausfällung des Hydrochlorids erfolgt war. Das auf diese Weise gebildete Produkt v.^ri;.rde gefiltert und über dem Filter mit Äther gewaschen. Eachdem eins Hydrochlorid unter Vakuum getrocknet worden war, wurde es bus einer Äthylazetat/ Isopropanol-Mischung (1:1) ur.ikristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 20,5 g 4-Pyridyl-3--(2-isopropyl)~bensofuryl-ketonhydrochlorid, was einer Ausbeute von 80 °ß> entsprach. Schmelzpunkt: 165° 0 (Zersetzung).

In einem ähnlichen Verfahren wie in dem oben beschriebenen Beispiel wurden die folgenden Verbindungen.aus den angegebenen Ausgangsverbindungen hergestellt, :

Pp

Aus 2-Methyl-bensofuran

4-Pyridyl~3-(2~methyl)-beiizofuryl-keton 80 C

Aus 2-Methyl-5-methoxy~beniiofuran

4~Pyridyl-3-(2-methyl-5-methoxy)-benzofuryl-keton 45 C

Aus 2-A'thyl-benzofuran - _rt

4~Pyridyl--3-(2-äthyl)-benzcfuryl-keton 60"C

4-Pyridyl-3-(2-äthyl)-benj3ofuryl-keton-hydrochlorid 145 C

Aus 2-Äthyl-5-methyl-benzofuren
4-Pyridyl--3-( 2-ätbyl-5-fflethyl )-ben2;of urylketon-Hydrochlorid' 170 C

Aus 2-Äthyl-5-chlor-benzofur?ra

4-Pyridyl-3-( 2~äthyl-5-chlor Ubenzoiuryl-lceton 98⁰C

Aus 2-Äthyl-5~brovj-Vjenzofur-'.-.i?
4-Pyridyl-3-(2-äthyl-5-bron)-»benzofur-yl-keton 90 C

Aus 2-n-Propyl-benzofuran

4-Pyridyl-3-(2-n~propyl)-benüofuryl-keton Kp 145-150 C

(0,005 mm Hg)

Aus 2-n~Butyl-bensofuran

4-Pyridyl-3-(2-n-butyl)-benzofuryl-keton 52°C

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Aus 2-(2-Butyl)-benzofuran

4-Pyridyl-3~ (2-(2-butyl)J -benzofuryl-keton-

hydrochlorid

Aus 2-( 1-Propyl-2-methyl)-ben2ofuran 4-Pyridyl-3- £2-( 1 -propyl-2-niethyl )J -benzof urylketon-hydrochlorid

Aus 2-(2-Pentyl)-benzofuran 4-Pyridyl~3-[2-(2-pentyl)3-benzofuryl-ketonhydrochlorid

Aus 2-(3-Pentyl)-benzofuran

4-Pyridyl-3- [2-(3-pentyl)J-ben zofuryl-keton

Aus 2-(1-Butyl-3~methyl)-benzofuran 4-Pyridyl-3- [2-( 1 -butyl-3-methyl)'J benaofuryl-keton

Aus 2-(1 -Propyl-2,2-di*nethyl)-benzofuran 4-Pyridyl-3- [2-( 1 -propyl-2,2-dirjethyl )j benzofuryl-keton

Aus 2-(4-Heptyl)-benzofuran

4-Pyridyl-3-[2-(4-heptyl)J-benzofuryl-keton

Aus 2-Cyclohexyl-benzofuran

4-Pyridyl-3-(2-cyclohexyl)-benzofuryl-ketonhydrochlorid

Aus 2-Phenyl-benzofuran

4-Pyridyl-3-(2-phenyl)-benzofuryl-keton

Aus 2-(4-Methyl-phenyl)-benzofuran 4-Pyridyl-3-f2~(4-methyl-phenyl)J-benzofurylketon

Aus 2-(4-Chlor-phenyl)-benzofuran 4-Pyridyl-3-[2-(4-chlor~phenyl)J-benaofurylketon

Aus 2-n-Hexyl-benzofuran

4-Pyridyl-3-(2~n-hexyl)-benzofuryl-ketonhydrochlorid

Aus 2-n-Octyl-benzofuran

4-Pyridyl-3-(2-n-octyl)~benzofuryl-ketonhydrochlorid

	,01	1	830C	420C	950C
	1520C	-2000C tnra Hg)	120C
	1	160-17O0C ,001 mm Hg)	200C
Kp (ο	175-18O0C ,001 mm Hg)	200O
Kp (0	165-17O0C ,001 mm Hg)	2O0O
Kp (0		200C
Kp (ο
	1
	1
	1
	1
	1
1

- 18 209845/mS

Beispiel 2

'Herstellung rt-..··? P--Oxy ds von 4-Pyridyl-3-(2~äthyl)-benzofuryl- , keton..

In einem DreiL-Yiskolben, der mit einem Rückflußkühler, einem Tauchthermo\;'ot :r, einem Tropf trichter und einem mechanischen Rührer außge;:b.i btet war, wurden 175 ml trockenes Dichloräthan, 14,6 g (0,10 KoI) 2-Äthyl-Benzofuran und 24,5 g (0,15 Mol) an Chlorid des Xt.cnikotinoyl-li-Oxyds gegeben. Die Mischung wurde ge- ·». rührt und Ir-i liBbad auf eine Temperatur von 5° C abgekühlt. In kleinen Menger; wurden der Mischung 37,5 g Aluminiumchlorid hinzugegeben,, v/obei. darauf geachtet wurde, daß die Temperatur zwischen 10 und 15° G gehalten wurde. Das Rühren wurde bei einer Temperatur von 20 C 24 Stunden lang fortgesetzt. Dann wurde die Mischung im Ei ε;'bad abgekühlt und der entstandene Komplex mit einer 20$igen .Salzsäure hydrolysiert. Die organische Phase wurde mit Dichloräthan extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Fach dem Filtern wurde das lösungsmittel unbor reduziertem Druck verdampft. Der erhaltene feste Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt iian 5,1 g IT-Oxyd des 4-Pyridyl-3-(2-äthyl )-benzo~ furyl-ketone, vas einer Ausbeute von 19,1 $ entsprach. Schmelzpunkt: 135° C,

Beispiel 3

Es wurden Tabletten durch Pressen von ungranuliertem Pulver aus folgenden BenL^ndteilen durch bekannte pharmazeutische Verfahren hergestellt:

Tablejite^ A mg pro Tablette

4-Pyrid.yl-3~ (2~isopropyl )-benzof uryl-

keton 100

Mikrokristalline Zellulose . 65

laktose 145

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2 09 846/1246 BAD ORIGINAL

Porte. Tablette A

Polyvinylpyrrolidon ■Kolloidales Siliziumdioxyd Talkum Magnesiurastearat Alginsäure

Tablette

4-Pyridyl~3-(2-isopropyl)-benzcfurylketon

Laktose Getreidestärke Gelatine Alginsäure Magnesiumstearat

Tablette C

4-Pyridyl-3-(2~isopropyl)-benzofurylketon

Laktose Getreidestärke Polyvinylpyrrolidon Natriumkarboxymethylstärke Talkum Kolloidales Siliziumdioxyd Magnesiurastearat

mg pro	1	Tablette
	5
	2
	7
1	5
1

350 mg

rag pro Tablette

100

134

300 rag mg pro Tablette

200

110

50

12

16

400 mg

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Claims (8)

1. Patentansprüoh e

   worin R- eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit etwa 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl oder Phenyl, 4-Methylphenyl oder 4-Chlorphenyl darstellt; Rg für 4-Pyridyl oder dessen IT-Oxyd-Derivat steht; und R, Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom bedeutet, oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesen.
2. 2. 4-Pyridyl-3-(2-isopropyl)-benzofuryl-keton oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem.
3. 3. 4-Pyridyl-3-(2-p-chlorphenyl)-benzofur3'l-keton oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem.
4. 4. Eine pharmazeutische oder tiermedizinische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wesentlichen aktiven Be standteil wenigstens ein Benzofuranderivat der allgemeinen Formel

   ■Rr

   beziehungsweise ein pharmazeutisch verwendbares Säureaddi tionssalz von diesem enthält, worin R^, ^ angegebene Bedeutung besitzen.

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5. 5. Pharmazeutische oder tiermedizinische ZusammenSetzung

   nach Anspruch 4 mit fibrinolytischen Eigenschaften, dadurch'

   gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil 4-Pyridyl-3-(2~i3opropyl)-benzofuryl-keton oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem enthält.
6. 6. Pharmazeutische oder tiermedizinische Zusammensetzung nach Anspruch" 4 mit antifibrinolytischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil 4-Pyridyl-3-(2-p-chlorphenyl)-benzofuryl-keton oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem enthält.
7. 7. Verfahren zur Herstellung von Benzofuranderivaten nach An-• sprächen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß eine substituierte Benzofuranverbindung der allgemeinen Formel

   worin R₁ und R, die obengenannte Bedeutung besitzen, mit dem Hydrochlorid des Isonikotinoylchlorids oder dem Chlorid des Isonikotinoyl-IT-Oxyds in Gegenwart von Aluminiumchlorid umgesetzt wird und gegebenenfalls die so erhaltene freie Base mit einer entsprechenden Säure zu einem pharmazeutisch verwend-. baren Säureadditionssalz umgewandelt wird.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem inerten Medium, vorzugsweise in Schwefelkohlenstoff oder Dichloräthan, vorgenommen

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