DE2204365A1

DE2204365A1 - Dihydroxyphenyl derivs - inters for topically effective pharmaceuticals

Info

Publication number: DE2204365A1
Application number: DE19722204365
Authority: DE
Inventors: Philip Groves Copeland; Martin Whitefield; Hyman Yarrow
Original assignee: DERMAL LAB Ltd
Current assignee: DERMAL LAB Ltd
Priority date: 1972-01-27
Filing date: 1972-01-27
Publication date: 1973-08-02

Abstract

Cpds. (I): (where R = 2-20C divalent aliphatic hydrocarbyl; X = OH or CO2H) and, when X = CO2H, their lactones, amides, esters and salts. (I) may be reacted with physiologically active cpds., esp. antiinflammatory corticosteroids, to introduce the gp. - giving derivs. which are more suitable for topical application (rapid skin penetration) than the parent. (I) are prepd. by various conventional procedures e.g. dealkylation of the corresp. diether.

Description

Dihydroxybenzole und Verfahren zu deren Herstellung Die Erfindung betrifft 1 ,2-Dihydroxy-3-substituierte-benzole. Dihydroxybenzenes and processes for their preparation The invention relates to 1,2-dihydroxy-3-substituted-benzenes.

Viele Verbindungen, die bei parenteraler oder oraler Verabreichung physiologische Wirksamkeit zeigen, besitzen nur sehr geringe Wirksamkeit oder überhaupt keine, wenn dieselbe auf die Haut aufgebracht werden. Ein Grund hierfür besteht darin, daß viele dieser Verbindungen die äußeren Hautschichten nicht wirksam durchdringen können, so daß dieselben praktisch nicht bei äußerlicher Anwendung absorbiert werden. Es wurden Versuche unternommen, die Absorption dieser Verbindungen durch Umwandeln derselben in die Derivate, wie Ester, zu verbessern, jedoch, obgleich dieser Versuch einen gewissen Erfolg zeitigte, hat sich dies als nicht sehr zufriedenstellend erwiesen. Viele Verbindungen, die bei innerlicher Verabreichung Eigenschaften zeigten, die ihre äußerliche Anwendung, z.B. als entzündungshemmende Mittel, als zweckmäßig erscheinen ließen, wurden nicht in die Derivate umgewandelt, die die äußerliche Anwendung ermöglichen. Da sich bei Hauterkrankungen ein äußerliches Auftragen des therapeutischen Mittels anbietet und für den Patienten besonders angenehm ist, stellt dies einen ernsthaften Nachteil dar.Many compounds that act when administered parenterally or orally Show physiological effectiveness, have very little effectiveness or at all none when applied to the skin. There is a reason for this in that many of these compounds do not penetrate the outer layers of the skin effectively can so that they are practically not absorbed when applied externally. Attempts have been made to reduce the absorption of these compounds by converting them the same into derivatives such as esters, however, although this attempt has had some success, it has not been found to be very satisfactory. Many compounds that showed properties when administered internally their external use, e.g. as anti-inflammatory agents, appear appropriate were not converted into the derivatives that enable external use. Since in skin diseases an external application of the therapeutic agent offers and is particularly pleasant for the patient, this represents a serious one Disadvantage.

Es wurde nun gefunden, daß eine gewisse Klasse von 1,2-Dihydroxy-3-substituierten-benzolen angewandt werden kann, um viele physiologisch wirksame Verbindungen umzuwandeln, die nur schlecht von der Haut absorbiert werden, z.B. entzündungshemmende Kortiko-Steroide, in die Derivate, die im Vergleich zu der Ausgangsverbindung eine praktisch erhöhte Absorption durch die Haut zeigen. Derartige Derivate können somit wirksam bei der Behandlung von Hauterkrankgngen äußerlich aufgetragen werden, wo die Anwendung der Ausgangsverbindung zu keinem günstigen Ergebnis führt.It has now been found that a certain class of 1,2-dihydroxy-3-substituted-benzenes can be used to convert many physiologically active compounds, that are poorly absorbed by the skin, e.g. anti-inflammatory corticosteroids, in the derivatives, which compared to the starting compound practically increased a Show absorption through the skin. Such derivatives can thus be effective in the Treatment of skin diseases can be applied externally where the application of the Starting compound does not lead to a favorable result.

Die erfindungsgemäßen 1,2-Dihydroxy-3-substituierten-benzole weisen die Formel auf, wobei R einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und X eine -OH oder -COOH-Gruppe (wenn X = COOH) deren Laktone, Amide, Ester (einschließlich der Orthoester) und Salze darstellen. Vorzugsweise ist R -(CH2)n-, wo n = 2, 3 oder 4 ist und X ist -COOH oder ein niederer Alkylester oder niederer Alkylorthoester derselben. (Unter "niederem Alkyl" ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen). Diese Verbindungen können mit physiologisch wirksamen Verbindungen umgesetzt werden, die alkoholische oder phenolische Hydroxyl-, Carboxyl-, oder primäre oder sekundäre Amingruppen enthalten, um so in das Molekül der Verbindung einen Rest der Formel einzuführen, der direkt über einen Äther-, Ester- oder Amidgruppe verknüpft ist. Wahlweise kann dieser Rest in das Molekül einer physiologisch wirksamen Verbindung anstelle einer vorhandenen Gruppe, wie einer Alkyl- oder Aralkylgruppe, eingeführt werden. Es wurde gefunden, daß in dieser Weise modifizierte physiologisch aktive Verbindungen im Vergleich zu nicht modifizierten Verbindungen eine erhöhte Absorption durch die Haut besitzen. So kann z.B. ein Kortiko-Steroid, das eine alkoholische Hydroxlgruppe in der 21-Stellung enthält und entzündungshemmende Wirksamkeit besitzt, z.B. Hydrokortison, mit einer Verbindung der Formel I verestert werden, wobei X eine -COOH-Gruppe (oder ein Derivat der oben genannten Carboxylgruppe) darstellt, unter Ausbilden einer Verbindung, die für das äußerliche Aufbringen auf die Haut als entzündungshemmendes Mittel wirksam ist. Weiterhin können die entzündungshemmenden 17,21-Dihydroxysteroide unter Anwenden der Orthoester einer Säure der Formel I in die 17,21-Orthoester umgewandelt werden, die ebenfalls für die äußerliche-Anwendung auf der Haut geeignet sind.The 1,2-dihydroxy-3-substituted-benzenes according to the invention have the formula where R is a divalent aliphatic hydrocarbon radical having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms and X is an -OH or -COOH group (when X = COOH), their lactones, amides, esters (including orthoesters) and salts. Preferably R is - (CH2) n-, where n = 2, 3 or 4 and X is -COOH or a lower alkyl ester or lower alkyl orthoester thereof. (By "lower alkyl" is meant an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms). These compounds can be reacted with physiologically active compounds which contain alcoholic or phenolic hydroxyl, carboxyl, or primary or secondary amine groups, so as to include a radical of the formula in the molecule of the compound to introduce which is linked directly via an ether, ester or amide group. Optionally, this residue can be introduced into the molecule of a physiologically active compound in place of an existing group such as an alkyl or aralkyl group. It has been found that physiologically active compounds modified in this way have an increased absorption through the skin compared to unmodified compounds. For example, a corticosteroid which contains an alcoholic hydroxyl group in the 21-position and has anti-inflammatory activity, e.g. hydrocortisone, can be esterified with a compound of the formula I, where X is a -COOH group (or a derivative of the above-mentioned carboxyl group ) to form a compound effective as an anti-inflammatory agent for topical application to the skin. Furthermore, the anti-inflammatory 17,21-dihydroxysteroids can be converted into the 17,21-orthoesters, which are also suitable for external use on the skin, using the orthoesters of an acid of the formula I.

Das Einführen eines Restes der Formel II in eine physiologisch wirksame Verbindung kann vermittels bekannter Verfahrensweisen, z.B. vermittels Umsetzen einer Verbindung der Formel I mit einer Hydroxyl- oder Aminogruppe in die entsprechende Verbindung, erfolgen.The introduction of a radical of the formula II into a physiologically active Connection can be made by known techniques, e.g., by reaction a compound of the formula I having a hydroxyl or amino group into the corresponding Connection.

Die Verbindungen der Formel I können vermittels Dealkylieren von Verbindungen der Formel hergestellt werden, wobei R1 und R2 jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylgruppe, darstellen und R und X die weiter oben angegebene Definition besitzen. Diese Dealkylierung kann vermittels an sich bekannter Verfahrensweisen durchgeführt werden, z.B. unter Rückfluß mit Pyridin-Hydrochlorid oder Jodwasserstoffsäure.The compounds of the formula I can be obtained by dealkylating compounds of the formula are prepared, where R1 and R2 each represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, in particular a methyl group, and R and X have the definition given above. This dealkylation can be carried out by methods known per se, for example under reflux with pyridine hydrochloride or hydriodic acid.

Diese Verbindungen der Formel I können ebenfalls aus Verbindungen der Formel hergestellt werden, wobei Y eine Gruppe darstellt, die dafür bekannt ist, daß sie in eine Gruppe X - wie oben definiert -umwandelbar ist, und R die oben angegebene Definition besitzt, vermittels Anwenden bekannter Verfahrensweisen. So kann z.B.These compounds of the formula I can also be selected from compounds of the formula where Y is a group known to be convertible to a group X as defined above, and R is as defined above, using known procedures. So, for example

eine Verbindung der Formel IV, wobei Y eine Cyanogruppe ist, in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden, wobei X eine Orthoester-Gruppe ist, und zwar vermittels erstens Umwandeln der Cyanogruppe in eine Iminoester-Hydrochloridgruppe, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure in ein niederes Alkanol, wie Äthanol und sodann Erhitzen des Hydrochlorides mit weiterem niederen Alkanol.a compound of the formula IV, wherein Y is a cyano group, into a Compound of formula I, where X is an orthoester group, namely by first converting the cyano group into an iminoester hydrochloride group, e.g., with hydrochloric acid into a lower alkanol such as ethanol and then heating of the hydrochloride with further lower alkanol.

Die Verbindungen der Formel III, in der R eine -CH=, CH- oder -CH2CH2-Gruppe und X eine COOH-Gruppe darstellen, können vermittels Kondensieren eines Benzaldehydderivates der Formel mit Malonsäure unter gleichzeitiger Decarboxylierung und wahlweisem Verringern der äthylenischen Doppelbindungen in dem Produkt in an sich bekannter Weise, hergestellt werden. Die höheren Homologen können vermittels Ersetzen des Benzaldehydes der Formel V durch ein höheres Homolog desselben hergestellt werden und ganz allgemein können alle die Verbindungen der Formel III aus Verbindungen der Formel V unter Anwenden bekannter Verfahrensweisen zum Umwandeln einer Aldehydgruppe in eine Gruppe der Formel -R - X hergestellt werden, wobei R und X die weiter oben angegebene Definition besitzen. Derartige Verfahrensweisen sind umfassend in der Literatur beschrieben. So kann z.B. ein Aldehyd der Formel V mit einem Grignard-Reagenz der Formel Hal-Mg-&CH 2m CH=CH2 unter Erzielen einer Verbindung der Formel kondensiertwerden, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 19 darstellt und R1 und R2 die weiter oben angegebene Definition besitzen. Diese Verbindung der Formel VI wird sodann oxidiert und dehydratisiert unter Ausbilden einer Säure der Formel und die letztere wird hydriert und demethyliert unter Ausbilden einer Säure der Formel I der folgenden Formel: Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.The compounds of the formula III in which R represents a -CH =, CH- or -CH2CH2 group and X represents a COOH group, can be obtained by condensing a benzaldehyde derivative of the formula with malonic acid with simultaneous decarboxylation and optionally reducing the ethylenic double bonds in the product in a manner known per se. The higher homologues can be prepared by replacing the benzaldehyde of the formula V with a higher homologue thereof, and in general all the compounds of the formula III can be prepared from compounds of the formula V using known procedures for converting an aldehyde group into a group of the formula -R - X are prepared, where R and X have the definition given above. Such procedures are extensively described in the literature. For example, an aldehyde of the formula V can be mixed with a Grignard reagent of the formula Hal-Mg- & CH 2m CH = CH2 to obtain a compound of the formula are condensed, where m represents an integer from 1 to 19 and R1 and R2 have the definition given above. This compound of formula VI is then oxidized and dehydrated to form an acid of the formula and the latter is hydrogenated and demethylated to form an acid of formula I of the following formula: The following examples serve to further illustrate the invention.

Beispiel 1 1) ß-(2,3-Dimethoxyphenyl)zistsäure Es wird eine Lösung aus 10 g 2,3-Dimethoxybenzaldehyd und 13 g Malonsäure in 25 ml trockenem Pyridin und 0,5 ml Piperidin unter Rückflußbedingungen auf einem Wasserbad erhitzt, bis die heftige Reaktion nachläßt (1,5 h). Die Lösung wid sodann 15 Minuten zum Sieden gebracht, abgekühlt und in 200 mol 2 N HC1 gegossen. Der weiße Niederschlag wird gesammelt, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 11,8 g (94,4 Mol%); FP = 179-1810C. Eine wiederholte Zubereitung unter Anwenden des Fünffachen der obigen Mengen führt zu der gleichen Ausbeute. Example 1 1) β- (2,3-Dimethoxyphenyl) cist acid It becomes a solution from 10 g of 2,3-dimethoxybenzaldehyde and 13 g of malonic acid in 25 ml of dry pyridine and 0.5 ml of piperidine refluxed on a water bath until the vigorous reaction subsides (1.5 h). The solution is then boiled for 15 minutes brought, cooled and poured into 200 mol 2 N HC1. The white precipitate will collected, washed with ice water and dried. The yield is 11.8 g (94.4 Mol%); FP = 179-1810C. Repeated preparation using five times the above amounts lead to the same yield.

2? ß-(2,3-Dimethoxyphenyl)propionsäure 10,0 g der obigen Säure werden in wässrigem Natriumhydroxid (2,8 g NaOH in 67 ml H20) gelöst und 0,6 ml Raneynickel zugesetzt und das Gemisch sodann unter Rühren auf 902C erhitzt.2? ß- (2,3-Dimethoxyphenyl) propionic acid 10.0 g of the above acid dissolved in aqueous sodium hydroxide (2.8 g NaOH in 67 ml H 2 O) and 0.6 ml Raney nickel added and the mixture then heated to 902C with stirring.

Es werden 5,3 ml 99%igen Hydrazinhydrates tropfenweise während 2 Stunden zugesetzt und das Erhitzen eine weitere Stunde fortgesetzt, bis keine weitere Reaktion auftritt. Der Katalysator wird vermittels Filtration entfernt und das Filtrat mit HCl angesäuert. Der weiße kristalline Niederschlag wird gesammelt, mit Eiswasser gewaschen und vermittels azeotroper Destillation mit Benzol getrocknet. Das Benzol wird entfernt und das Produkt aus Petroläther (Sp = 60-80°C) auskristallisiert unter Erzielen von 8,5 g der reinen Säure mit einem FP = 65-660C in Form farbloser Nadeln.There are 5.3 ml of 99% hydrazine hydrate dropwise over 2 hours added and heating continued for an additional hour until no further reaction occurs. The catalyst is removed by filtration and the filtrate with HCl acidified. The white crystalline precipitate is collected with ice water washed and dried by means of azeotropic distillation with benzene. The benzene is removed and the product from petroleum ether (Sp = 60-80 ° C) crystallized under Achievement of 8.5 g of the pure acid with an FP = 65-660C in the form of colorless needles.

Berechnet für C11H1404: C = 62,86%, H = 6,67% gefunden : C = 62,76%, H = 6,6 % Die Titration einer Isopropanollösung der Säure mit Standard NaOH führt zu einem Äquivalenzgewicht von 208,7, 209,1 (theoretischer Wert für C11H1404 = 210). Die Extraktion der wässrigen sauren Mutterlaugen mit Methylisobutylketon führt zu einer weiteren Menge (0,6 g) des Produktes. Gesamtausbeute 9,1 g,(90,1 Mol.%); Eine wiederholte Zubereitung unterAnwenden des Fünffachen der obigen Menge führt zu einer ähnlichen Ausbeute an Säure.Calculated for C11H1404: C = 62.86%, H = 6.67% found: C = 62.76%, H = 6.6% The titration of an isopropanol solution of the acid with standard NaOH results to an equivalent weight of 208.7, 209.1 (theoretical value for C11H1404 = 210). The extraction of the aqueous acidic mother liquors with methyl isobutyl ketone leads to another amount (0.6 g) of the product. Total yield 9.1 g, (90.1 Mol%); Repeated preparation using five times the above amount leads to a similar yield of acid.

3) ß-(2,3-Dihydroxyphenyl)propionsäure Es wird trockenerChlorwasserstoff in 12 g trockenes Pyridin gebracht, bis das ganze verfestigt ist. 4,0 g der Dimethoxysäure werden zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten unter Rückflußbedingungen zum Sieden gebracht. Während dieser Zeitspanne wird etwas Pyridin in Freiheit gesetzt. Die Lösung wird abgekühlt und mehr HCl-Gas durchgeleitet, um das Pyridin in dessen Hydrochlorid umzuwandeln. Das öl wird in 50 ml Wasser gelöst und mit 6 x 50 ml Anteilen Methylisobutylketon extrahiert.3) ß- (2,3-Dihydroxyphenyl) propionic acid It becomes dry hydrogen chloride placed in 12 g of dry pyridine until the whole has solidified. 4.0 g of the dimethoxy acid are added and the mixture is refluxed for 30 minutes brought. During this period some pyridine is released. the The solution is cooled and more HCl gas is passed through to convert the pyridine into its hydrochloride to convert. The oil is dissolved in 50 ml of water and mixed with 6 x 50 ml portions of methyl isobutyl ketone extracted.

Die Extrakte werden vereinigt, mit wenig Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem MgS04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Stickstoff entfernt unter Erzielen eines hellbraunen Feststoffes, der aus Benzol auskristallisiert wird, das eine Spur Äthanol enthält. Das Produkt wird in Form bräunlicher Nadeln in einer Ausbeute von 2,95 g (84,3 Mol.%) mit einem Fp = 109-111 0C erhalten. Die Umkristallisation führt zu einem Ansteigen des Fp auf 114-1150C.The extracts are combined, washed with a little water and then dried over anhydrous MgS04. The solvent is removed under nitrogen to obtain a light brown solid which is crystallized from benzene, which contains a trace of ethanol. The product comes in the form of brownish needles in a Yield of 2.95 g (84.3 mol%) with a melting point = 109-111 ° C. was obtained. The recrystallization leads to an increase in Fp to 114-1150C.

Beispiel 2 1) ß-{ 2, 3-Dimethoxyphenyl }propionylchlorid ß-C2,3-Dimethoxypehynl)propionsäure (hergestellt wie im Beispiel 1) in einer Menge von 50 g werden bei Raumtemperatur in Anteilen zu 100 ml destilliertem Thionylchlorid zugesetzt. Example 2 1) β- {2,3-Dimethoxyphenyl} propionyl chloride β-C2,3-dimethoxyphenyl) propionic acid (prepared as in Example 1) in an amount of 50 g are at room temperature added in proportions to 100 ml of distilled thionyl chloride.

Es findet eine heftige Entwicklung von HC1 statt. Wenn die gesamte Säure zu dem Gemisch zugesetzt ist, wird dasselbe 2 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückflußbedingungen gehalten.There is a violent development of HC1. If the entire Acid is added to the mixture, the same is taking on the water bath for 2 hours Maintained reflux conditions.

Das überschüssige Thionylchlorid wird bei einem Druck von 20 mm Hg abdestilliert} sodann wird der Rückstand unter Hochvakuum destilliert. Die Ausbeute beläuft sich auf 38 g mit einem Sp = 106-1100C/0,05 mm Hg.The excess thionyl chloride is at a pressure of 20 mm Hg distilled off} then the residue is distilled under high vacuum. The yield amounts to 38 g with a Sp = 106-1100C / 0.05 mm Hg.

2. ß-2,3-Dimethoxyphenyl)propionamid 37 g des Säurechlorides werden langsam zu 80 ml Ammoniak gegeben, gerührt und in einem 600 ml Becherglas in Eis gekühlt.2. ß-2,3-Dimethoxyphenyl) propionamide 37 g of the acid chloride will be slowly added to 80 ml of ammonia, stirred and placed in a 600 ml beaker in ice chilled.

Während des Zusatzes beginnt das Amid auszukristallisieren.During the addition, the amide begins to crystallize out.

enn das gesamte Chlorid zugesetzt ist, wird der dicke Schlamm bei 0°C weitere 15 Minuten gerührt und'sodann filtriert. Das kristalline Produkt wird mit etwas eisgekühltem Wasser gewaschen, trocken gesaugt und abschließend in einem Desikkator über P205 getrocknet. Die Ausbeute beläuft sich auf 32 g; FP = 99-1000C.hen all of the chloride is added, the thick sludge is added 0 ° C stirred for a further 15 minutes and then filtered. The crystalline product will washed with a little ice-cold water, vacuumed dry and finally in one Desiccator dried over P205. The yield is 32 g; FP = 99-1000C.

3. ß-I2,3-Dimethoxyphenyl)propion~itril 30 g des Amides werden langsam zu 50 ml destilliertem Thionylchlorid zugesetzt und das Gemisch sodann 3 Stunden auf dem Wasser-Dampfbad unter Rückflubbedingungen gehalten. Das überschüssige Thionylchlorid wird bei einem Druck von 20 mm Hg abdestilliert und der Rückstand wird sodann bei 0,5 mm Hg destilliert. Die Ausbeute beläuft sich auf 21,5 g, der Sp = 130-1380C/0,5 mm Hg.3. ß-12,3-Dimethoxyphenyl) propion ~ itril 30 g of the amide are slow added to 50 ml of distilled thionyl chloride and then the mixture for 3 hours kept on the water steam bath under reflux conditions. The excess thionyl chloride is distilled off at a pressure of 20 mm Hg and the residue is then at 0.5 mm Hg distilled. The yield amounts to 21.5 g, the Sp = 130-1380C / 0.5 mm Hg.

4. ß-f2 ,3-Dihydroxyphenyl}propionitril 20 g Dimethoxynitril und 200 ml einer 55%igen HI-Lösung werden zusammen 8 Stunden bei 80°C erhitzt. Die dunkelbraune Flüssigkeit wird gekühlt und 200 ml Äthylacetat zugesetzt, sowie im Anschluß hieran 100 ml 20%iges Natriumbisulfit-Lösung. Das Gemisch wird in einem Scheidetrichter geschüttelt, und die Farbe der wässrigen Phase hellt zu einem schwachen braun auf.4. ß-f2, 3-dihydroxyphenyl} propionitrile 20 g of dimethoxynitrile and 200 ml of a 55% HI solution are heated together at 80 ° C. for 8 hours. The dark brown one The liquid is cooled and 200 ml of ethyl acetate are added, and then thereafter 100 ml of 20% sodium bisulfite solution. The mixture is placed in a separatory funnel shaken, and the color of the aqueous phase lightens to a pale brown.

Die Schichten werden getrennt und die wässrigen Extrakte werden mit einem weiteren Anteil von 50 ml Äthylacetat geschüttelt.The layers are separated and the aqueous extracts are mixed with shaken a further portion of 50 ml of ethyl acetate.

Die vereinigten Äthylacetat-Extrakte werden mit 2 weiteren Anteilen von 50 ml 10%der Natriumbisulfitlösung, sodann mit Wasser und im Anschluß hieran mit 3 Anteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Bicarbonatextrakte werden mit konzentrierter HC1 angesäuert, sodann mit 3 Anteilen Äthylacetat extrahiert. Man erhält nach Abdampfen des Lösungsmittels ein ö1, das beim Stehen kristallisiert, und die ß-(2,3-Dihydroxyphenyl)propionsäure darstellt Es wird eine Ausbeute von 5,2 g erzielt, Fp = 114-1180C. Die ursprünglichen Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und zu einem öl verdampft, das beim Stehen kristallisiert. Das Nitril wird aus Benzol umkristallisiert.The combined ethyl acetate extracts are added with 2 additional portions of 50 ml of 10% of the sodium bisulfite solution, then with water and subsequently washed with 3 portions of saturated sodium bicarbonate solution. The bicarbonate extracts are acidified with concentrated HCl, then extracted with 3 parts of ethyl acetate. After evaporation of the solvent, an oil is obtained which crystallizes on standing, and the ß- (2,3-Dihydroxyphenyl) propionic acid represents It becomes a Yield of 5.2 g achieved, m.p. 114-1180C. The original ethyl acetate extracts are washed with water, dried over MgS04 and evaporated to an oil which crystallizes on standing. The nitrile is recrystallized from benzene.

Die Ausbeute beträgt 11,2 g, Fp = 87-880C.The yield is 11.2 g, mp = 87-880C.

5. Iminoester-Hydrochlorid 11 g des Nitrils werden in 4 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung bei OOC gerührt Es wird trockenes HCl-Gas durch die Lösung geführt, bis die Gewichtszunahme etwa 3 g entspricht, was anzeigt, daß mehr als 1 Mol absorbiert worden ist. Das erhaltene dicke öl wird 6 Tage bei OOC in einem Kühlschrank aufbewahrt, sodann werden 60 ml trockener Diäthyläther zugestzt und das Gemisch kräftig bei OOC gerührt. Das öl kristallisiert während dieses Verfahrens. Die Kristalle werden abfiltirert gut mit trockenem Äther gewaschen und sodann in einem Vakuum-Desikkator getrocknet. Die Ausbeute beträgt 12 g (direkt angewandt).5. Iminoester hydrochloride 11 g of the nitrile are in 4 ml of absolute Ethanol dissolved and the solution stirred at OOC. Dry HCl gas is passed through the Solution passed until the weight gain equals about 3 g, indicating that more than 1 mole has been absorbed. The obtained thick oil is 6 days at OOC in one Stored in the refrigerator, then 60 ml of dry diethyl ether are added and the mixture stirred vigorously at OOC. The oil crystallizes during this process. The crystals are filtered off, washed well with dry ether and then immersed in dried in a vacuum desiccator. The yield is 12 g (applied directly).

6. Triäthylortho{ß- (2, 3-dihydroxyphenyl) propionat 12 g Iminoesterhydrochlorid werden in 40 ml trockenem Äthanol gelöst. Es werden 150 ml Trockenäther zugesetzt und das Gemisch 48 Stunden lang unter Rückflußbedingungen erhitzt (das ölbad wird bei 40-500C gehalten). Nach dem Abkühlen auf 0°C wird das ausgefällte Ammoniumchlorid abfiltriert und das Filtrat zweimal mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, ber MgS04 getrocknet und evaporiert zwecks Entfernen von Äther und überschüssigem Alkohol. 6,8 g des Rückstandes werden unter Hochvakuum destilliert. Die Ausbeute beträgt 2,1 g, Sp = 142-1520C/0,05 mm Hg.6. Triäthylortho {ß- (2,3-dihydroxyphenyl) propionate 12 g of iminoester hydrochloride are dissolved in 40 ml of dry ethanol. 150 ml of dry ether are added and the mixture is refluxed for 48 hours (the oil bath is kept at 40-500C). After cooling to 0 ° C, the precipitated ammonium chloride is filtered off and the filtrate washed twice with sodium bicarbonate solution, ber MgSO4 dried and evaporated to remove ether and excess alcohol. 6.8 g of the residue are distilled under high vacuum. The yield is 2.1 g, Sp = 142-1520C / 0.05 mm Hg.

Es liegt etwas Äthylester IÄthyl--(2,3-Dihydroxyphenyl)-propionat } in dem Produkt vor, wie es vermittels IR- und kernmagnetischer Resonanzspektroskopie festgestellt wird.There is some ethyl ester Iethyl (2,3-dihydroxyphenyl) propionate } in the product, as it is by means of IR and nuclear magnetic resonance spectroscopy is detected.

Beispiel 3 Es wifd Undecyl-l-en-11-ol mit Thionylchlorid unter Erzielen des entspechenden Chlorids umgesetzt. Das letztere wird in das entsprechende Grignard-Reagenz mit Magnesium in Diäthyläther umgewandelt, und dieses Grignard-Reagenz wird mit 2,3-Dimethoxybenzaldehyd unter Erzielen von 12(2,3-Dimethoxyphenyl)-dodec-l-en-12-ol als ein öl mit einem Sp = 140-1440C/ 0,5 mm Hg umgesetzt. 10 g dieses Alkohols werden mit 38 g Natriumperjodat und 0,6 g Kaliumpermanganat in 2 1 30%igem wässrigem tert.-Butanol oxidiert, das 35 g Kaliumcarbonat enthält. Die Oxidation wird bei Raumtemperatur unter Rühren 1 Stunde duchgeführt und im Anschluß hieran läßt man 24 Stunden stehen. Das Umsetzungsgemisch wird mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert und das Produkt sodann in der üblichen Weise aufgearbeitet unter Erzielen von 11-(2,3-Dimethoxyphenyl)-llhydroxyundecanonsäure mit einem Sp = 134-138°C/0,2 mm Hg. Example 3 There is undecyl-l-en-11-ol with thionyl chloride to achieve of the corresponding chloride implemented. The latter is converted into the corresponding Grignard reagent converted to diethyl ether with magnesium, and this Grignard reagent is converted with 2,3-dimethoxybenzaldehyde to give 12 (2,3-dimethoxyphenyl) -dodec-1-en-12-ol implemented as an oil with a Sp = 140-1440C / 0.5 mm Hg. 10 g of this alcohol will be with 38 g of sodium periodate and 0.6 g of potassium permanganate in 2 liters of 30% strength aqueous tert-butanol oxidized, which contains 35 g of potassium carbonate. The oxidation takes place at room temperature with stirring for 1 hour and then left to stand for 24 hours. The reaction mixture is acidified with concentrated sulfuric acid and the product then worked up in the usual manner to give 11- (2,3-dimethoxyphenyl) -llhydroxyundecanoic acid with a Sp = 134-138 ° C / 0.2 mm Hg.

8 g dieser Säure werden vermittels Erhitzen mit trockenem Kaliumbisulfit in einer Menge von 2 g bei 1500C 1 Stunde lang dehydriert. Man erhält 11- (2, 3-Dimethoxyphenyl) -undec-10-enonsäure als ein ö1 mit einem Sp = 160-1660C/0,2 mm Hg. Diese ungesättigte Säure wird unter Anwenden eines 10%gen Palladium-Holzkohle-Katalysators unter Erzielen der 11-(2,3-Dimethoxyphenyl)undecanonsäure mit einem Sp = 141-1450C/0,5 mm Hg hydriert. Das Demethylieren der letzteren vermittels Erhitzen mit Pyridin-Hydrochlorid führt zu 11-(2,3-Dihydroxyphenyl)-undecanonsäure mit einem Fp = 120-1249C nach der Umkristallisation aus Petroläther.8 g of this acid are heated with dry potassium bisulfite dehydrated in an amount of 2 g at 1500C for 1 hour. 11- (2,3-Dimethoxyphenyl) is obtained -undec-10-enonic acid as an oil with a Sp = 160-1660C / 0.2 mm Hg. This unsaturated Acid is obtained using a 10% palladium-charcoal catalyst of 11- (2,3-dimethoxyphenyl) undecanoic acid hydrogenated with a Sp = 141-1450C / 0.5 mm Hg. The demethylation of the latter by means of heating with pyridine hydrochloride results to 11- (2,3-dihydroxyphenyl) -undecanoic acid with a melting point = 120-1249C after recrystallization from petroleum ether.

Claims

1,2-dihydroxy-3-substituted benzenes of the formula where R is a divalent aliphatic hydrocarbon radical having 2 to 20 carbon atoms and X is an —OH or —COOH group, and when X is a COOH group, its lactones, amides, esters and salts.

2. l, 2-dihydroxy-3-substituted benzene according to claim 1, wherein R + CH2 t, where n is 2, 3 or 4 and X is -COOH or a lower alkyl ester or lower alkyl orthoester.

3. β- (2,3-Dihydroxyphenyl) propionic acid.

4. Triäthylorthofß- (2,3-dihydroxyphenyl) propionate}.

5. 11- (2,3-Dihydroxyphenyl) undecanoic acid.

6. A method for producing a compound according to claim 1, characterized in that a compound of the formula in a manner known per se where R1 and R2 each represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and X has the definition given in claim 1, is dealkylated.

7. A method for producing a compound according to claim 1, characterized in that in a manner known per se in a compound of the formula where Y represents a group which can be converted into a group X - as defined in claim 1 and R has the definition given in claim 1, the group Y is converted into the group X.