DE2200119C3 - Verfahren und Gerät zum Messen der Zuckerkonzentration - Google Patents

Description

2. Gerät zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Speisemittel für die Elektroden (2,3) eine Konstantstromquelle (4, 5) dient, die einen Spannungserzeuger (4) mit ohmschen Serienwiderstand (5) umfaßt, der im Vergleich zum Innenwiderstand der Zelle (1) hochohmig ist, welche Konstantstromquelle einen konstanten Elektrodenstrom im μΑ-Bereich, vorzugsweise zwischen 10 und 100 μA, erzeugt, und daß

an den Elektroden (2,3) ein Spannungsmesser (9,10) angeschaltet ist.

3. Gerät zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß als Speisemittel für die Elektroden (2, 3) der Zelle eine Konstantspannungsquelle (11, 12) dient, die einen Spannungserzeuger (11) mit gegenüber dem Innenwiderstand der Zelle (1) niederohmigen Innenwiderstand (12) umfaßt und die eine konstante Elektrodenspannung im niedrigen Volt-Bereich, vorzugsweise 0,6 V, erzeugt, und daß an den Elektroden ein Strommesser (12,13,14) angeschaltet ist.

4. Gerät zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Speisemitlel für die Elektroden (2,3) eine Konstantstromquelle (15, 16) dient, die einen Spannungserzeuger (15) mit ohmschen Serienwiderstand (16) umfaßt, der im Vergleich zum Innenwiderstand der Zelle (1) hochohmig ist, welche Konstantstromquelle einen konstanten Elektrodenstrom mit einem Wert oberhalb des Grenzstromes der Glucoseoxydation, vorzugsweise um mA, liefert, daß ein Schalter (6) zum zeitweisen Anschalten der Konstantstromquelle (15, 16) an die Elektroden (2, 3) der Zelle vorhanden ist und daß an den Elektroden (2, 3) ein Spannungsmesser (9) mit einem Grenzwertindikator (17, 18) angeschaltet ist, welcher Grenzwertindikator ein erstes Ausgangssignal erzeugt, wenn die Elektrodenspannung einen einstellbaren Grenzwert wenig unterhalb einer der Transitions-Potentialstufen der Zelle übersteigt, und der ein zweites Ausgangssignal erzeugt, wenn die Elektrodenspannung einen einstellbaren Grenzwert wenig oberhalb dieser Transitions-Potentialslufe übersteigt, und daß dem Grenzwertindikator (17, 18) ein Zeitmeßglied (19,20), z. B. digitaler Impulszähler mit zugehörigem Zählimpulserzeuger, zur Erfassung des Zeitabstandes (Transitionszeit der Zellenspannung) zwischen den beiden vom Grenzwertindikator erzeugten Ausgangsimpulsen nachgeschaltet ist.

5. Gerät nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Glucoseelektrode (2) zur Oxydation von Glucose aus platiniertem Platin und die Elektrode (3) zur Reduktion des Sauerstoffs aus einem Edelmetall, 2. B. Silber oder

6 Gerät nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet' daß jede der Elektroden (2, 3) eben ist und e.ne FPi'che von jeweils ca. 1 cm² aufweist.

7 Gerät zur Durchführung des Verfahrens nach Ansoruch 1, dadurch gekennzeichnet, dali durch Kombination einer Elektrode (25) aus platiniertem Platin als Glucoseelektrode mit wenigstens einer für Glucose durchlässigen Kohlekatalysator-Elektrode (23 24) als Sauerstoffelektrode oder durch Kombination einer Glucosc-Elektrode aus Platin mit wenigstens einer Gegenelektrode aus S.lber/Silberchlorid die Zelle (22) selbst stromliefernd ausgebildet ist.

8 Gerät nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet' daß an den Elektroden (25, 23, 24) der selbst stromliefernden Zelle (22) ein Spannungsmesser (26, 27, 10) zum Erfassen der Zellenleerlaufspannung fi/zJangeschaltet ist.

9 Gerät nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet' daß die Elektroden (25, 23, 24) der selbst stromliefernden Zelle (22) mit einem hochohmigen Widerstand (28), vorzugsweise von 20 kü, belastet und an den Elektroden wahlweise ein Strom- oder Spannungsmesser (27 bis 28) angeschaltet ist.

IU Gerät nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet daß die Elektroden (25, 23, 24) der selbst stromliefernden Zelle (22) mittels Schalter (6) an einen niederohmigen Widerstand (29). vorzugsweise von 200 Ω, anschaltbar sind, und daß an den Elektroden ein Spannungsmesser mit einem Grenzwertindikator (17, 18) angeschaltet ist, welcher Grenzwertindikator ein erstes Ausgangssignal erzeugt wenn die Elektrodenspannung einen einstellbaren Grenzwert wenig unterhalb einer der Transitions-Potentialstufen der Zelle übersteigt, und der ein zweites Ausgangssignal erzeugt, wenn die Elektrodenspannung einen einstellbaren Grenzwert wenig oberhalb dieser Transitions-Potentialstufe übersteigt und daß dem Grenzwertindikator (17,18) ein Zeitmeßglied (19,20), z. B. digitaler Impulszähler mit zugehörigem Zählimpulserzeuger, zur Erfassung des Zeitabstandes (Transitionszeit der Zellenspannung) zwischen den beiden vom Grenzwertindikator erzeugten Ausgangsimpulsen nachgeschaltet ist.

11 Gerät nach einem der Ansprüche 2 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Zelle (1 oder 22) als Implantat ausgebildet ist und daß zur Übertragung des jeweils erfaßten Elektrodenstroms oder dtr Elektrodenspannung zum jeweiligen Verarbeitungs- und/oder Anzeigegerät (z. B. 10) eine durch die Haut (7) des Patienten geführte elektrische Leitung (8) oder ein Telemetriesystem (26,27) vorhanden ist.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren und Gerät zum Messen der Zuckerkonzentration, insbesondere in einer Körperflüssigkeit, z. B. Blut, eines Patienten.

Zur Bestimmung der Zuckerkonzentration werden häufig nur chemische Methoden angewendet. Nachteilig ist dabei, daß damit nur sehr ungenaue Ergebnisse erzielt werden können, wenn Meßmethoden angewandt werden, die einfach durchzuführen sind; genaue Ergebnisse können dagegen nur von Fachkräften im Labor ermittelt werden. Dieser Nachteil ist besonders

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erwiegend für Zuckerkranke, bei denen der

^C| ι Mckergehalt möglichst genau und kontinuierlich

: mt werden soll, damit auch bei relativ rasch

^)Ch nkenden Zuckerkonzentrationen im Slut die

Is richtig dosierte Therapie durchgeführt werden i^ewel _Die Jem Zuckerkranken zur Selbstbestimmung ⁿⁿ Blutzuckers angebotenen Urin-Färbeteststreifen ^SCinCben auch nur einen äußerst groben Anhaltspunk; ^e[f^e den Blutzuckergehalt und sind daher als Grundlage r Pine gezielte Therapie praktisch nicht geeignet. Die ,₀

e Bestimmung des Blutzuckers, die nur im Labor

^gCMeen kann, erfordert die Abnahme von Blut, wozu

η Patient in die Klinik oder zum Arzt kommen muß,

natürlich wegen der Belästigung des Patienten und

H r anfallenden Kosten nicht häufig genug durchgeführt ,5

,den kann. Aus diesem Grunde hatte man also bereits T Einsatz von Glucosezellen bei der Messung der vnckerkonzentration vorgeschlagen, die eine raschere UI ßanzeige für den Konzentrationswert auch bei α wendung durch technische Laien liefern sollten. Bei j_nrll diesem Zweck bisher vorgeschlagenen Glucose-Sen (z B DT-OS 19 32 581, DT-OS 19 33 302, Nature. V 1 214 1967 S. 986 bis 988) handelt es sich jedoch I?rrhweg um sogenannte Enzym-Elektroden, wo also im Elektrolyten ein Enzym, z.B. Glucose-Oxidase „der Peroxidase, beigefügt ist. Dieses Enzym bewirkt, HR im Elektrolyten vor den eigentlichen Zellen-Elekirnden Glucose mit Sauerstoff direkt chemisch reagiert, hPknielsweise in dem Sinne, daß Glucose mit Sauerstoif

, Glucon-Säure und Wasserstoffperoxyd reagiert. nnrch diese chemische Reaktion ändern sich die Eigenschaften des Elektrolyten, beispielsweise im Hinblick auf die Sauerstoffkonzentration, den pH-Wert und/oder die Leitfähigkeit. Die sich jeweils einstellende Änderung eines dieser Werte dient dann als mdirektes Maß 'für den Glucosegehalt der Lösung. Ein solches indirektes Meßverfahren ist jedoch wenig exakt und ehr störanfällig, da z. B. aufgrund von Störungen verursachte Änderungen der Sauerstoffkonzentration. Z{ „Η-Wertes und/oder der Leitfähigkeit im Elektrolyten immer in die Messung mit eingehen und demnach das Meßergebnis auch verfälschen können. Neben den Enzym-Elektroden sind ferner auch noch solche Meßeinrichtungen bekanntgeworden (z.B. GB-PS 7 96 674) die den Zuckergehalt einer Zuckerlosung über eine elektrische Leitfähigkeitsmessung bestimmen Zu Sem Zweck werden in die Zuckerlösung Elektroden e ngeführt und durch Anlegen eines Wechselstromes die sSeitfähigkeit der Lösung zwischen den Elektroden erSelt Leitender Bestandteil ist dabei jedoch nicht to Zucker; die Leitfähigkeit wird vielmehr bestimmt durch die Beweglichkeit der Ionen sonst.ger Bestandteile der Lösung, die mit zunehmender Zuckerkonzentra-L_n entsprechend ,abnimmt. Die Zuckerkonzentrat.on wird .to wie auch'schon bei den Enzym-Elektroden nur Sekt ermittelt und es ergeben sich damit dieselben Nachteile die auch der indirekten Messung mit η Elektroden anhaften. Zu beachten ist außerdem,

weise die Elektrodenkombination einer elektrochemi- ^^Hiigender Erfindung ist es nun ein Verfahren nebst Gerät zur Bestimmung der^uckertonzentration anzugeben, das unter Ve^jndung ^ rheinischer Glucosezellen em wesentlich exakteres für den Zuckerkonzentrationswert als die herkömmlichen Meßverfahren und Meßgeräte liefert.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß der Zucker in einer elektrochemischen Glucosezelle direkt elektrochemisch oxidiert wird und daß dabei wahlweise der von der Glucoseelektrode zur Gegenelektrode fließende Strom oder die sich zwischen diesen Elektroden einstellende Zellenspannung oder die Transitionszeit im Zellenspannungsverlauf gemessen

Im Gegensatz zum Meßverfahren mit Enzym-Elektroden reagiert beim vorliegenden enindungsgemäßen Verfahren die Glucose nicht enzymatisch mit z. B. Sauerstoff im Elektrolyten vor den Elektroden. Als Maß für den Zuckergehalt dient demnach auch nicht beispielsweise eine gemessene Änderung der Sauerstoffkonzentration, des pH-Wertes und/oder der Leitfähigkeit im Elektrolyten. Gemäß der Erfindung reagiert vielmehr die Glucose nach Antransport an die Oberfläche der Glucoseelektrode direkt elektrochemisch, d. h. das Glucosemolekül ist der elektroaktive Teil. Die Reaktion unmittelbar an den Elektroden verläuft dabei in der Weise, daß an der einen Elektrode (Glucoseelektrode) die Glucose oxidiert, an der anderen Elektrode (Sauerstoffelektrode) hingegen Sauerstoff reduziert wird. Da an der Glucoseelektrode jedoch die Glucose der Körperflüssigkeit direkt umgesetzt wird, ergibt sich über den gemessenen Elektrodenstrom oder die gegebenenfalls gemessene Elektrodenspannung bzw. Transitionszeit auch ein direktes Maß für den Zuckergehalt in der Körperflüssigkeit. Dieses Maß ist jedoch wesentlich exakter als das beispielsweise mit Enzym-Elektroden gewonnene indirekte Maß für den Zuckergehalt, da beispielsweise aufgrund von Störung hervorgerufene Änderungen, z. B. der Sauerstoffkonzentration, des pH-Wertes und/oder der Leitfähigkeit im Elektrolyten in die Messung nicht eingehen und damit für das Meßergebnis ohne Bedeutung sind. Dieselben Vorteile ergeben sich jedoch auch gegenüber jenen Meßverfahren, die mit Leitfähigkeitsmessung arbeiten. Mit der Erfindung erhält man also exakte direkte Konzentrationswerte des Zuckers, die als elektrisches Signal sofort anfallen, d. h. der jeweils ermittelte exakte Konzentrationswert kann dann wie erwünscht sofort an einem geeigneten Signalanzeigegerät abgelesen werden. Das Arbeiten nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erfordert praktisch keine besondere technische Erfahrung, d. h. die Ermittlung des Konzentrationswertes kann auch durch einen technischen Laien erfolgen. Geräte zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen 2 bis 11 beschrieben. Die bei diesen Geräten eingesetzten Glucosezellen können auf kleinstem Raum aufgebaut werden und eignen sich daher auch für die Implantation im Körper eines Patienten. Damit ergibt sich insbesondere für einen Zuckerkranken die einfache Möglichkeit, sich laufend ausreichend genau über seine Blutzuckerkonzentration zu informieren (z. B. anhand eines am Körper angebrachten Signalanzeigegerätes) und selbst gezielt entsprechende therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Die Übermittlung des jeweiligen elektrischen Signals zum Anzeigegerät kann dabei über durch die Haut geführte elektrische Leitungen oder auf telemetrischem Wege erfolgen.

Die Zelle kann mit einer Fremdstromquelle betrieben werden, z. B. einer Primärzelle vom Quecksilberoxid-Zink-Typ, einer Sekundärzelle vom gasdichten Nickel-Cadmium-Typ, einer Brennstoffzelle, beispielsweise

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Glucose/Sauerstoffzelle, einer biogalvanischen Zelle, ζ. Β. Aluminium/Sauerstoffzelle, oder einer Radionuklidbatterie mit thermoelektrischem oder thermionischem Generator. Ebensogut kann die Zelle auch selbst stromliefernd, z. B. als Gluccse-Sauerstoff-Brennstoffzelle oder aus Glucose-Silber/Silberchlorid-Zelle, ausgebildet sein.

Bei Fremdstrombetrieb kann die Zelle entweder mit einem konstanten Strom oder einer konstanten Spannung gespeist werden. Das Maß für die Zuckerkonzentration bildet dann die sich jeweils einstellende Zellenspannung bzw. der Zellenstrom. Die Zelle kann auch kurzzeitig an eine Konstantstromquelle angeschlossen werden und als Maß für die Konzentration die jeweilige Transitionszeit der Zellenspannung gemessen werden.

Bei Selbststrombetrieb kann als Maß für die Konzentration entweder die Leerlaufspannung der Zelle oder der Zellenstrom bzw. die Zellenspannung bei hochohmig betasteter Zelle herangezogen werden. Ebensogut kann durch kurzzeitige Überbrückung der Zelle mit einem niederohmigen Widerstand wiederum die Transitionszeit ermittelt werden.

Die Erfindung wird anhand der F i g. 1 bis 6 der Zeichnung, welche Ausführungsbeispiele darstellen, im folgenden noch näher erläutert:

Die F i g. 1 bis 3 zeigen jeweils implantierte fremdstromgespeiste Glucosezellen 1 mit einer Glucoseelektrode 2 aus platziertem Platin sowie einer Gegenelektrode 3 aus Silber oder Platin. Die Elektroden sind in einem Rahmen durch Membranen voneinander isoliert eingegossen, die Gewebeflüssigkeit bildet den Elektrolyten. Die Fläche jeder Elektrode 2,3 beträgt ca. 1 cm², im Betriebszustand liegt die Glucoseelektrode an positivem und die Gegenelektrode an negativem Potential.

Im Ausführungsbeispiel gemäß F i g. 1 wird die Zelle 1 mit einem konstanten Strom h\ im μΑ-Bereich (z. B. 10 μA) gespeist. Als Konstantstromerzeuger dient eine Spannungsquelle 4 mit einem gegenüber dem Zellenwiderstand hochohmigen Widerstand 5. Als Spannungsquelle kann eine der bereits eingangs genannten Spannungsquellen verwendet werden. Die Konstantstromquellc 4, 5 ist mittels eines Schalters 6, z. B. Magnetschalter, an die Elektroden 2, 3 der Zelle 1 anschaltbar. Das Schließen des Schalters 6 erfolgt zweckmäßig mittels eines durch die Haut 7 des Patienten eingestrahlten Schlicßsignals (Schlicßsignal-Erzeugcr nicht dargestellt).

Als Maß für die jeweils vorliegende Zuckerkonzentration dient die Zcllenspannung Uy.. Der jeweilige Spannungswert (7/wird dabei über durch die Hnut 7 des Patienten geführte elektrische Leitungen 8 einem Verstärker 9 mit nuehgeschultetcm Anzeigegerät 10 für die Ziickcrkon/.cntrution zugeführt.

Im Ausführungsbeispiel gemllß Fig. 2 liegen die Elektroden 2, 3 der Zelle 1 an einer konstanten Spannung ϋ/.κ· Die Spannung wird erzeugt von einem Spannungserzcugcr 11 mit vorgeschaltetem, gegenüber dem Zellen widerstund niederohmigen Widerstand 12. Im Betriebszustand der Zelle (Schulter 6 entsprechend F i g. 1 geschlossen) entsteht ein Zcllcnstrom /*, welcher in seiner Stärke von der Glucosckonzcniration abhängt. Ein dem Strom // proportionales Spnnnungssignal wird über dem Widerstand 12 abgegriffen und wiederum über durch die Haut 7 geführte elektrische Leitungen 8 einem Verstärker 13 mit nachgeschaltetem Anzeigegerät 14 für den Konzentrationswert zugeführt.

Im Ausführungsbeispiel gemäß Fig.3 werden die Elektroden 2,3 der Zelle 1 mit einem konstanten Strom Im von ca. 2 mA gespeist. Als Konstantstromquelle dient wiederum eine Spannungsquelle 15 mit vorgeschaltetem, gegenüber dem Zellenwiderstand hochohmigen Widerstand 16.
Verfolgt wird in diesem Ausführungsbeispiel der mit dem Schließen des Schalters 6 auftretende zeitliche Verlauf der Spannung Uz- Die Spannung Uz wird hierzu über Leitungen 8 einem Verstärker 9 mit nachgeschalteten Grenzwertmeldern 17 und 18 zugeführt. Der Grenzwertmelder 17 erzeugt ein Ausgangssignal, sobald die Spannung Uz einen festgelegten Wert wenig unterhalb vorzugsweise der ersten Transitions-Potentialstufe der Zelle überschreitet. Der Grenzwertmelder 18 erzeugt ein Ausgangssignal, wenn die Spannung Uz einen bestimmten Wert wenig oberhalb der Potentialstufe überschreitet.

Das Ausgangssignal des Grenzwertmelders 17 startet einen Impulszähler 19, welcher die Ausgangsimpulse eines Impulserzeugers 20 (z. B. eingeschaltet durch das Schließsignal für den Schalter 6) zählt. Der Ausgangsimpuls des Grenzwertmelders 18 stoppt den Zähler 19.

Die Anzahl der vom Zähler 19 gezählten Pulse des Impulserzeugers 20 ist ein Maß für die Transitionszeit der Zellenspannung Uz bei der entsprechenden Potentialstufe. Die Transitionszeit wiederum ist ein Maß für die Glucosekonzentration. Ein dem Zähler 19 nachgcschaltetes Anzeigeinstrument 21 zeigt den Glucosekonzentralionswert unmittelbar an.

In den Ausführungsbeispielen gemäß F i g. 4 bis 6 sind als Glucosezellen jeweils selbst stromliefernde Glucose/ Sauerstoffzelt 22 verwendet. Jede dieser Zellen 22 besteht aus zwei für die Glucose durchlässige Sauerstoffelektroden 23, 24 sowie einer zwischen diesen Elektroden angeordneten Glucoseelektrode 25 (die Elektroden sind untereinander sowie zur Körperflüssigkeil hin durch Trennwände aus hydrophilem Material, vorzugsweise Ionenaustauscher, abgetrennt). Die Sauerstoffclektrodcn 23, 24 bestehen jeweils aus einem Silbernetz mit aufgebrachter Kohle als Katalysator. Die Glucoseelektrode 25 besteht aus platziertem Platin. Die Flächen der Elektroden betragen jeweils 6,3 cm².

Die Übertragung der von den Zellen 22 gelieferten elektrischen Signale durch die Haut 7 des Patienten geschieht hier auf tclcmctrischcm Wege in der üblichen Weise unter Verwendung eines implanticrbaren Senders 26 sowie eines Empfangsverslürkers 27.

Im Ausführungsbeispiel gemäß Fig.4 wird dabei jeweils die sich nach Schließen des Schalters 6 einstellende Zcllenlcerluufspannung Uzi. übertragen und an einem Anzeigegerät 10 angezeigt.

Im Ausführungsbeispiel gemäß F i g. 5 ist die Zelle 22 mil einem hochohmigen Widerstand 28, z. B. 20 kil, belastet und als Maß für die Glucosekonzcntration wird der sich einstellende Zcllenslrom // gemessen.

Im Ausführungsbeispiel gemäß F i g. b ist die Zelle 22 un einen niederohmigen Widerstund 29, vorzugsweise 200Ω, anschiiltbar. Es wird entsprechend dem Ausführungsbeispiel gemäß Fig. 3 der zeitliche Verlauf der Zcllcnspunnung U? übertrugen und mittels einer entsprechenden Schaltungsanordnung 17 bis 21 die Transitionszeit ermittelt und ange/cigt.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zum Messen der Zuckerkonzentration, ^;nsbesondere in einer Körperflüssigkeit, z. B. Blut,eines Patienten, dadurch gekennzeichnet, daß der Zucker in einer elektrochemischen Glucosezelle (1 oder 22) direkt elektrochemisch oxidiert wird und daß dabei wahlweise der von der Glucoseelektrode (2 oder 25) zur Gegenelektrode (3 oder 23, 24) fließende Strom oder die sich zwischen diesen Elektroden einstellende Zellenspannung oder die Transitionszeit im Zellenspannungsverlauf gemessen wird.