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DE2261965A1 - Derivate der pyrrolessigsaeure und deren salze sowie von pyrrolacetonitril, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische produkte und verwendung dieser verbindungen und produkte - Google Patents

Derivate der pyrrolessigsaeure und deren salze sowie von pyrrolacetonitril, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische produkte und verwendung dieser verbindungen und produkte

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Publication number
DE2261965A1
DE2261965A1 DE19722261965 DE2261965A DE2261965A1 DE 2261965 A1 DE2261965 A1 DE 2261965A1 DE 19722261965 DE19722261965 DE 19722261965 DE 2261965 A DE2261965 A DE 2261965A DE 2261965 A1 DE2261965 A1 DE 2261965A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
radicals
groups
carbon atoms
derivatives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19722261965
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Dr Gillet
Georges Lambelin
Buu-Hoi Nguyen Phuc
Joseph Roba
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Continental Pharma Inc
Original Assignee
Continental Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from BE777207A external-priority patent/BE777207A/xx
Priority claimed from BE785274A external-priority patent/BE785274R/xx
Application filed by Continental Pharma Inc filed Critical Continental Pharma Inc
Publication of DE2261965A1 publication Critical patent/DE2261965A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

22519S5
Angelderin: ■ · · Stuttgart, 14. Dez3.nber 1972
Continental Pharma P .262? S/nu 2, rue au Buisson
Ixelles, Belgien ■ '
Derivats der PyrroIessigsaure und deren Salze sowie von Pyrrolacetonitril, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, diese Verbindungen entnaltenae pharmazeutische Produkte und Verwendung dieser Verbindungen und Produkte
Die Erfindung bezieht sich auf neue Derivate der Pyrrolessigsaure und aeren Salze, insbesondere deren Alkali-' una üraalKalimeOallsalze sowie deren Aminoalkohole und Amine, sowie auf die Synthese und die pharmazeutische Anwe.cu.ung dieser Derivate und Salze.
3Q9826M15'
2201965
Die neuen Derivate nach aer Erfindung weraon durch aie allgemeine ?orn>el
CH-COOH
wiedergegeben, in aer R^ ein ggf. durch riyarox.yl-, Pher.yioaer heterozykliscne' Gruppen,wie Furan, substituierter Alkylrest mit 1 bis 4- C-Atomen, ein Cycloalkyl re st mit 'j bis 6 C-Atomen, ein Alkenylrest mit t> Dis L* C-zitoinen, ein ggf. durch ein xlalogenatora substituierter Benzoylrest, ein heterozyklisciier Rest wie lyridin, ein ^gI". aurcn Älkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogene, Alivox;/rescc· mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkylthioreste mit 1 bis 5 C-Atomen, Aminogruppen, Trii'luormetnylreste, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Carboxymethylreste unci Alkenyloxymethylreste oder aus verschiedenen Kombinationen dieser Radikale und Gruppen gebildeten Gruppen, wie Alkylhalogen- oder Alkoxyhalogongruppen, substituierter Phenylrest ist, Ro und R,, aie gleicn oder verschieaen sein können, ein niederer Alkylrest, ein ggf. aurch einen niederen AlKylrest oaer vorzugsweise in ParaStellung aurch ein Halogenatom substituierter Phenylrest sind und R^ ein niederer Alkylrest oaer Wasserstoff ist, jedoch Rp und R,-nicht gleichzeitig ein iVIethylrest sind, wenn R^ ein
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nichtsubstituierter Phenylrest und R^ Wasserstoff sind, und R^ kein Methyl- oder Phenylrest ist,· wenn Ep una E* beide ein in Parastellung durch Chlor substituierter Phenylrest und R^ Wasserstoff sind.
.1
Die vorliegende Erfindung bezieht sich gleichfalls auf Salze aer Säuren nach der allgemeinen Formel, (I)., die durch die Zugabe einer ungiftigen Base erhalten werden, beispielsweise auf die Metallsalze wie das Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Magnesiumsalz, sowie auf die Salze mit einer organischen Base, wie beispielsweise mit einem Aminoalkohol oder einem Amin.
Wenn in einer Verbindung nachder allgemeinen Formel (I) ein asymmetrisches C-Atom vorliegt, beispielsweise "R^ nicht Wasserstoff ist, so können enantiomere Mischungen nach klassischen Verfahren getrennt werden, beispielsweise durch die Bildung diastereomerer Salze mit optisch aktiven Basen, Deispielsweise mit Brucin, Strychnin, Chinin, Cinchonidin, Sphedrin usw.
Die Verbindungen nach der Formel (I) haben eine ausgezeichnete schmerzstillende und entzündungshemmende Wirkung in Verbindung mit einer guten fiebersenkenden Wirkung und einer geringen Toxizitat, Die Verbindungen bilden daher ein wirksames Mittel zux· Behandlung von schmerzhaften Entzündungsprozessen, wie beispielsweise bei fortschreitender chronischer Polyarthritis. Die ausgezeichnete schmerzstillende Wirkung£;erlaubt die Ausdehnung der Indikation
auf alle schmerzhaften Vorgänge, unabhängig von ihrem Ursprung. -__
309826/1158
ORIÖINAL INSPECTED
Die örtliche Anwendung der erfinaungsgejuäiJen Verbindungen im Falle von Entzündungen der Haut und von Ekzemen erlaubt auch die wirksame Behandlung solcher Leiden.
•ι: . <-
Die vorliegende Erfindung hat infolge dessen auch die Verwendung der Derivate der Pyrrcisssigsäuren und deren Salze als Heilmittel mit schmerzstillender, entzündungshemmender und fiebersenkender Wirkung zum Gegenstand sowie pharmazeutische Produkte, welche diese Derivate enthalten, und zwar allein oder in Verbindung mit Trägerstoffen und/oder anderen therapeutischen Mitteln, die eine gleichartige oder abweichende Wirkung haben.
Die aktive Dosis des Produkts hängt von der Art des zu behandelnden Leidens ab. Die Tagesdosis bei der Behandlung des Menschen kann vorteilhaft 50 bis 3000 mg betragen.
Die wirksamen Verbindungen nach der Erfindung können erfindungsgemäß in Form pharmazeutischer Produkte in Verbindung mit versQhiedenen pharmazeutischen Trägerstoffen verabreicht werden, und zwar oral, parenteral, rektal und topisch.
Zur oralen Verabreichung werden Dragees, Granulate, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirups, Emulsionen und Suspensionen verwendet, die in der galenischen Pharmazeutik übliche Trägerstoffe und Zusätze enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung können die Salze der aktiven Produkte beispieleweise in Form wässriger Lösungen verwendet werden.
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Für die rektale Verabreichung werden Zäpfchen verwendet und für die tdpische Verabreichung Lotionen, Salben oaer Pomaden.
■ι: .ι.
Die aktiven Produkte könne/ϊι allein oaer in Kombination mit anderen aktiven Erzeugnissen verwendet werden, die eine gleichartige oder abweichende Wirkung haben.
Unter den Verbindungen, die besonders interessante pharmazeutische Wirkungen haben, seien diejenigen Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) erwähnt, in denen R* ein p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl-, p-Fluorphenyl-, m-Chlorphenyl-, niederer Alkoxy- oder 2',3'-Dimethylphenylrest, 1*2 und E> je ein Methylrest und R^ Wasserstoff oder ein Methylrest ist. .Ganz besonders sind die folgenden Verbindüngen zu erwähnen:
- 1-p-Chlorphenyl-2,5-ditaethyl-3-pyrrolessigsäure,
- i-p-Fluorphenyl^^-äiniethyl-J-pyrrolessigsäure,
- 1-p-Fluorphenyl-2-iiiethyl-5-phenyl-$-pyrrolessig3äure,
- 1-m-Chlorphenyl-2,5-<iimethyl-3-pyi;rolessigsüure,
- 1-p-Cnlorphenyl-2-methyl-5-phenyl-5»pyrrolessigsäure,
- 1-p-Fluorphenyl-2-:nethyl-5-P'-methylphenyl-3-pyrrolessigsäure,
- 1-p-Bromphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrrolessigsäure,
- 1-(2',3'-Dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-3-pyrrolessigsäure,
- 1-p-Methoxyphenyl-2,5-&imethyl-3-pyrrolessigsäure,
- o*· -(1-p-Ghlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrrol)propionsäure.
Die vorliegende Erfindung hat weiterhin Verbindungen zum Gegenstand, die der allgemeinen Formel
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2201965
CH-Y
(II)
gehorchen, in der R
Rp>
und-
0Den angegebene
Bedeutung haben und Γ entweder -CN, -COOHc, -CONBU oder ()R1-, ist, wobei R5, E6 und R^ Alkylreste mit 1 bis
C-Atomen sinduna
und
mit dem Stickstoffatomauch
einen heterozyklischen Ring vom Piperidin- oder Morpholintyp bilden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten nach der allgemeinen Formel (I) und der Salze dieser Derivate.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß die genannten Derivate nach der Formel (I) und deren Salze ausgehend von einer Verbindung nach der vorstehend angegebenen Formel (II) durch Hydrolyse hergestellt werden.
Nach der Erfindung findet diese Hydrolyse vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur statt, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückfluütemperatur des gewählten Lösungsmittels liegt.
Wenn bei Verbindungen nach der oben angegebenen allgemeinen Formel (II) Y entweder -CN oder -COORc ist, wird die
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Hydrolyse durcii die Gegenwart einer Base wie i\aOH· oder KOH in den alkoholischen Lösungsmittel gefördert. .
V/enn in der Formel (^i) 1 entweder COBH2 oder C(=o)iiHgxU ist, können die Derivate del; Pyrrolessigsäure vorteilhaft durch eine Reaktion erhalten werden, die als V/ill^eroat- oder V/illgerodt-Kihdler-Reaktion bekannt ist und deren letzte Stufe eine Hydrolyse in basischem oder saurem Milieu ist. '
Die Verbindungen nach der allgemeinen Formel (II) können leicht nach verschiedenen Methoden hergestellt werden, welche durch die nachfolgenden Reaktionsgleichungen veranschaulicht werden:
N(Rn)2I—«Vr-CHg-CN Methode 1
Pyr-CHO—HVr-CH2OH-—HVr-CH2X-—HVr-CH2CN Methode Z
(X- ein Halogen- oder Tosylrest)
-CH-CN . Methode 3
4-
-CH2COOI Methode 4
ig-—HVr-CH-COORc
O ι O
Pyr-CHpCN
►Pyr-CH-CN—»Pyr-C-CN—-i-Pyr-CH-CN COOC2H5 COOC0H:
. y
Methode 5
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mit Pyr
Bei aer Alethode 1 wira auf 1, 2, 5-trisubstituiertes Pyrrol, bei dem Rr7 ein niederer Älkylrest ist oder uiit aem Stickstoff einen nichtgesättigten heterozyklischen Ring vom Piperidin- oder itforpholintyp bildet, in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Essigsäure oder Toluol durch die Einwirkung von Formaldehyd und- eines sekundären Amins eine Mannichreaktion ausgeführt. Das quaternäre oalz wird auf einfache Weise durch-Einwirkung eines Alkylhalogenias wie beispielsweise Methyljodid in einea Lösungsmittel wie Äthanol oder Aceton erhalten. Das Nitril wird durch die Einwirkung eines Alkalimetallcyanids auf das quaternäre Salz nach einer bekannten Methode hergestellt. Die Reaktion findet am leichtesten in einem Lö- ■ sun^smittel wie Äthanol, Isopropanol, Diraethylsulfoxid oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 50 und 1000C statt.
Nach der Methode 2 findet die Formylierung eines 1, 2, 5-trisubstituierten Pyrrols sehr einfach beispielsweise durch die Einwirkung von Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid in einem Lösungsmittel wie Toluol oder 1,2-Dichloräthan statt. Die Reduktion des Aldehyds erfolgt nach üblichen Verfahren und am leichtesten durch die Einwirkung eines Aikalimetallhydrids wie z. B. Natriumborhydrid. Der Zwischenalkohol kann auch durch Reduktion von !Pyrrol
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des Typs Pyr-GOOS^ ernalten werden, das durch Konuansieren eines Dikaions vom Typ R2-CO-CK2-CH-(COOr6)COH^ mit einem primären Amin hergestellt worde.n ist.
Bei der Methode 3 erfolgt'-(lie Einführung aos Radikals R^ am leichtesten durch die Behandlung des Nitrils mit einem basischen Kondensationsmittel wie Natrium, Natriumamid, Natriumhydroxyd oder Natriumhydrid und mit einem Alkylhalogenid R^X (X = Halogen) in einem Lösungsmittel wie Ammoniak, Äther, Tetrahydrofuran, Dirnethylsulfoxia oder Dimethylformamid.
Bei der Methode 4· wird das Nitril nach klassischen Verfahren in ein Ester umgewandelt. Die Einführung des Radikals R^ erfolgt nach der vorstehend beschriebenen JJeth'ode.
Bei der Methode 5 erfolgt eine selektive Monoalkylierung durch eine vorhergehende äthoxycarbonilierung des Nitrils nach aus der Literatur wohl bekannten Verfahren.
Die als Ausgangsstoff verwendeten 1, 2, 5-trisubstituisrten Pyrrole werden durch eine Enorr-Paal-Kondensation eines ^-Diketons vom Typ R2-CO-(CHg)2CO-Rx unö- eines Amins R1ME2 erhalten. Die Kondensation erfolgt sehr leicht in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Essigsäure.
Weitere Einzelheiten und Ausgestaltungen der Erfindung, die Jedoch nicht den Umfang der Erfindung begrenzen, ergeben sich aus den folgenden Beispielen für die Herstellung verschiedener Verbindungen nach den allgemeinen For- . mein (I) und (II), aus den verschiedenen,pharmakologischen
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//irkungen dieser Verbindungen und aus einigen Rezepturen für Tabletten, 'Ampullen, Zäpfchen und Pomaden.
Beispiel'-I i-p-Chlorphenyl^jS-dimethyl-i-pyrrolessigsäure :
a) Jodmethylat von 1-p-Chlorphenyl-2,5-diaiethyl-3~ dimethyl-aminomethylpyrrol
Zu 47 g (0,23 M) feingemahlenem i-pr-Chlorphenyl-2,5-diiüöthylpyrrol wird langsam unter Rühren eine Lösung hin· zugefügt, die aus 47,5 ml einer 40 %igen wässrigen Lösung von Diinethylamin, 57»5 al iässigsäure und 27t5 ail 35%igen Formaldehyds besteht. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zweimal mit 100 ml Äther extrahiert. Zur wässrigen Phase werden 700 ml einer 20 %igen Lösung NaOH hinzugefügt. Danach wird wieder mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Zum erhaltenen Rückstand werden 60 ml absoluten Äthanols und anschließend tropfenweise unter Bühren 34,1 g Methyljodid hinzugefügt. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt. Dann wird aer erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält auf diese Weise Ö5»9 g der Substanz. Ausbeute: 92,5 %· - Schmelzpunkt: 197 bis 2010C unter Zersetzung.
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b) 1-p-Chlorphenyl-2, ^-cL
••I ·
Zu 166 g (0,41 is) des obigen Produkts in 600 ml Dimethyl-, suifoxid, werden 66,6 g Iiatriumcyanid hinzugefügt. Die Mischung wird unter Rühre η« au! 100 C erhitzt und auf dieser Temperatur unter einem Stickstoffstrom währena 3,5 ,Stunden gehalten. Nach dem Abkühlen wird die LIisehung in 1500 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase v/ira mit Wasser gewaschen, über Iv1IgSO^. getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird unter Vakuum rektifiziert. Man erhält auf diese Weise 62,1 g eines gelben Öles, das sich schnell verfestigt und das man in wässrigem Methanol umkristalliäiert, Man erhält endlich 57,4- g des Produkts. Schmelzpunkt: 86 bis 880C. Kochpunkt: I58 bis 1610C (0,4 mm). Ausbeute: 56 %.
Analyse: CH N
% berechnet 68,71 ..,5,35 11,
% gefunden , 66,75 5,30 11,
c ) 1 -p-Chlorphenyl-2,5-cLimethyl-3-pyrroless igsäure
Zu 64- g des obigen Kitrils werden 64 g KOH und 300 ml Äthanol gegeben. Die Mischung wird während 15 Stunden auf Rückfluß gebracht. Dann wird der Alkohol verdampft und die Mischung mit 300 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird mit Äther gewaschen und dann mit 20 %iger HCl angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Petroläther und einer minimalen Menge Äther ge-
309826/1158
waschen. ,Jan erhält auf diese Weise 58^5 β ues Froaukts. Schmelzpunkt: .99,5 bis 1010C. Ausbeute: 85/3. Man kann das Produkt in Diisopropyliither oder in einer Mischung aus Diäthyläther und Pentan Umkristallisieren. Ia ersten Fall hat das Produkt einen Schmelzpunkt von 112 bis 1140C (Form β ) und im ζwateη Fall einen Schmelzpunkt von 102 bis 104,50C (Form öl).
Analyse: C H 55 5 ,50
% berechnet 65,75 5, 26 5 ,45
% gefunden 65,60 5,
Beispiel 2
1-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl~5-pyrrolessigsäure a) 1-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl~5-acetylpyrrol
Zu 9,5 6 5-Acetyl-2,5-hexandion in 50 ml Benzol werden 7i? S p-Chloranilin hinzugefügt. Die Mischung wird 5 Stunden unter Rückfluß gehalten bei gleichzeitiger azeotropischer Abtrennung des gebildeten V/assers. Man verdampft den Überschuß des Lösungsmittels und rektifiziert den Rückstand unter Vakuum. Auf diese Weise werden 12 g eines orangefarbenen Üles erhalten, das schnell kristallisiert. Kochpunkt: 144 bis 1460C (0,1 mm). Ausbeute: 80%. Das Produkt läßt sich in Hexan Umkristallisieren. Schmelz-
punkt: ÖO bis 810C. C H v K
Analyse : 67,öö 5,70 5,65
% berechnet 67,75 5,70 5,65
Yo gefunden
3Q3823/1158
-. 13 -
2,4-Dinitrophenylhydrazon Schmelzpunkt: 239 bis 2410C (AcOH)
b) i-p-Chlorphenyl-a^-dimejthyl-i-pyrrolessigsäure
.1
Zu 5 g des obigen Ketons v/erden 0,7 g Schwefel und 2,7-ml iViorpholin hinzugefügt. Die Mischung wird während 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Anschließend werden 20 ml einer 20 #>igen wässrigen Lösung von KOH hinzugefügt. Die Mischung wird dann weitere 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Anschließend wird mit Äther gewaschen, mit 20 %iger· HCl angesäuert und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit einer 10 %igen Bicarbonatlösung extrahiert, die mit 5 % HCl angesäuert wurd.e. Der auf diese ',Verse er-' haltene Peststoff wird abfiltriert und mehrfach mit einer Mischung aus Diäthyläther und Pentan umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1,1 g des Produkts. Schmelzpunkt: 100 bis 1030C. Ausbeute: 20 °/o.
Beispiel 3
1-p-Chlorphenyl-2-methyl-5-:PheQyl-3-pyrrolessigsäure
a) Jodmethylat von 1-p-Chlorphenyl~2"methyl-5-phenyl-3-dimethyl-aminomethylpyrrol
Zu 50 g 1-p-Chlorphenyl-2-methyl-5-phenylpyrrol (0,2 I,".) wird tropfenweise eine Lösung aus 75 nil einer 40 %igen wässrigen Lösung von Dirnethylamin, 60 ml Essigsäure und 36 ml einer 35 %igen wässrigen Lösung von Formaldehyd
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hinzugefügt. Die Mischung' wird unter einer Stici:stoffatciosphare 5 bis 4·· Stunden auf 105°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird zweimal mit 100 ml Äther und anschließend mit 500 ml 20 /oiger HaCH gewaschen. Schließlich wird mit Zither extrahiert und die organische Fhase über UgSO^ getrocknet und anschließend verdampft. Zu dein erhaltenen Feststoff, der einen Schmelzpunkt von 93 bis 95°C hat, werden 1CO al absoluten Äthanols und dann tropfenweise 28 g Methyljoaia hinzugefügt. Die Mischung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Produkt abfiltriert und in einer minimalen Menge Alkohol gewaschen. Alan erhält 67 S-Ausbeute: 67 %·
b) i-p-Chlorphenyl-S-methyl^-phenyl-J-pyrrolacetonitril
I»
Zu 67 g des obigen Produkts in 220 ml Dimethylsulfoxid werden 22 g Natriumcyanid hinzugefügt. Die Mischung wira über Nacht unter Stickstoffatmosphäre auf 1100C gehalten. Dann wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über MgSOn getrocknet und eingedampft. Der Rückstaad wird unter Vakuum rektifiziert. Man erhält 25 g eines dichten üles.mit einem Kochpunkt von 210 bis 2150C (0,1 mn), das mit einer Mischung aus Pentan und Äther behandelt wird. Man erhält auf diese Weise 20 g eines festen weißen Produkts. Schmelzpunkt: 105 bis 1070C. Ausbeute: 45 /o.
c) i-p-Chlorphenyl-^-methyl-^-phenyl-J-pyrrolessigsäure
Es werden 20 g des vorstehenden Produkts, 20 g KOH und 100 ml Äthanol während 20 Stunden unter Rücicflua gehalten. Denn wird das Lösungsmittel verdampft und der Bücks'tana
309826/11S8
mit 100 uil Wasser verdünnt. Anschließend wird zweimal mit 100 ml Äther gewaschen und mit 20 %iger HCl angesäuert. Der so erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und mit Petroläther/gewaschen, unter Vakuum getrocknet und in einer Mischung aus Benzol und Petrolather umkri-
stallisiert. Man erhält so 11 g des Produkts. Schmelzpunkt.
170 bis 1710C. • P H 4,29
Analyse: 70,95 4,95 4,15
% berechnet 70,68 5,20
/0 gefunden Beispiel 4
1 -p-Fluorphenyl-2,5-dimethyl-.$-pyrrole ssigsäure
Zu 24 g 1-p-Fluorphenyl-2i5-diaiethyl»3-pyrrolacetonitril in 240 ml Äthanol werden 24 g KOH hinzugefügt. Die Mischung wird während 6 Stunden unter Kückfluü gehalten. Dann wi'rd das Lösungsmittel verdampft, und es werden 400 ml Vvasser hinzugefügt. Anschlieüend wird zweimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 50 %iger HCl angesäuert. Hierzu wird das erhaltene Produkt hinzugefügt una dann in einer Mischung aus Benzol und Petrolather umkristallisiert. Man erhält auf diese V/eise 15 g des Produkts. Schmelzpunkt: 125 bis 127°C.
Analyse:
% berechnet Yq gefunden
. C H H
68,00 5,71 5,66
68,10 5,75 • 5,30
30982S/11B8
-Ib-
Beispiel 5 :
* 11
i-p-tiethylphenyl^^-dimethyl^-pyrrolessigsäure
1 ·
Zu 34 g 1-p-i»Iethylpfienyl-2y5-climethyl-$-pyrrolacetoaitril in 3^0 ml Äthanol werden 34·'g KOH hinzugefügt. Die !.Usehung wird während 7 Stunden unter Rückfluii gehalten. Dann wird der Alkohol verdampft und der Rückstand mit 200 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird mit Äther gewaschen und dann mit 50 yoiger HCl angesäuert. Das Produkt wird abfiltriert, getrocknet und in einer Mischung aus zither uno. Petroläther umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise
24,7 g. Ausbeute: 67 #. Schmelzpunkt: 110 bis 1120C.
Analyse: C" H ti
% berechnet 74,05 7,04 5,76
% gefunden 73,95 6,95 5,78
Beispiel 6
1-p-Chlorphenyl-2-meth^l-5-p-methylphenyl-;5~pyrrolessigsäure
34|> ß (O»'1 M) 1-p-ChI orphenyl-2-met hyl-5-p-methyl phenyl-3"-pyrrolessigsuureäthylesterf 200 ml Äthanol und 20 g KaOH werden im Wasserbad während 2,5 Stunden auf 500C erwärmt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand mit 200 ml Wasser verdünnt. Dann wird mit Äther gewaschen und mit 20 #iger HCl angesäuert. Der erhaltene
Feststoff wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen,
getrocknet und in einer Mischung aus Benzol und Petroläther
309826/Π59
Uinkri stall is iert. tin α erhält auf diese;Weiae 27 g des Produkts. Ausb-e^
ter Zersetzung.
Produkts. Ausb-eute: 80 %. Schmelzpunkt: 165 bis 167°C un-
Analyse: .1 C 5 H 4 N
% berechnet ".70,69 ■5 ,34 4 ,12
% gefunden 71,02 ,60 ,05
Beispiel 7
Äthanolaminsalz der 1-(2-Pyridyl)-2,5-dimethyl-;>-pyrrolessigsäure
Zu 14 g 1-(2-Pyridyl)-2t5-dim'ethyl-3-pyrrolacetonitril werden 14 g-KOH und 150 ml Äthanol hinzugefügt. Die L/Iischung wird dann 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Verdampfen des Alkohols wird die Mischung mit 150 ml Wasser verdünnt. Danach wird mit zweimal 100 ml äther gewaschen und mit 20 %iger HCl angesäuert. Das erhaltene Öl wird mit Äther extrahiert.
Nach dem Trocknen der organischen-Phase wird die theoretische Menge einer Lösung von Monoäthanolamin in Äther hinzugefügt. Der erhaltene Niederschlag wird in einer Mischung aus Methanol und Äther umkristallisiert. Schmelz-
punkt: 78 bis 810C.
*		 C H N.
Analyse: 61,84 7,27 14,40
% berechnet 61,62 7,42 14,58
% gefunden
Die Tabellen 1 und 2 geben die erfindungsgemäiie Herstellung
30982ο/115β
einer Anzahl von Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) wieder. Die"Tabelle 3 betrifft die pharmazeutischen
Wirkungen einer Anzahl der in den Tabellen 1 und 2 aufgeführten Verbindungen·, Die .in der ersten Spalte der Tabelle angegebenen Wummern entsprechen den Kümmern in aer ersten Spalte der Tabellen 1 und 2 und dienen zur Bezeichnung der jeweiligen Verbindungen.
Nachstehend sind, noch einige spezielle Beispiele für uie
Zusammensetzung pharmazeutischer Produkte in Form von Tabletten, Ampullen, Zäpfchen und Gelees angegeben:
1. Tabletten a 250 mg
a) i-p-Chlorphenyl^^-dimethyl-^-pyrrolessigsäure 250 mg Magnesiumperoxid 20 mg Avicel pH 101 mikrokristalline Cellulose 125 mg
b) 1-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrrolessigsäure 250 mg Stärke 75 213 Milchzucker 40 rag Magnesiuiaperoxid 10 Gg Gelatine 5 mg
c) i-p-Chlorphenyl^^-dimethyl^-pyrrolessigsäure 250 mg Priaojel (ivatriumstärkeglycolat) 50 ag STj^-RX I5OO (vorbehandelte Stärke) 95 ag hydriertes Rizinusöl 5
tiagnesiumperoxid 25
309826/1158
1,5 mg
3 ml
250 mg
6 mg
3 mg
3 ml
250 mg
0,25 mg
3
2. Ampullen a 250 mg
a) 1-p-Chlorphenyl-2r5-dimethyl~3-pyrrolessigsäureäthänolamin (Säure) ■ 250 Benzylalkohol ' \
bidestilliertes Wasser ad.
b) 1-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrrolessigsäureäthanolamin (Säure)
p-Chlormetakresol·
Uatriummetabisulfit
biaestilliertes Wasser ad .
c) liatriUxii-1-p-chlorphenyl-2,5-cLimethyl-3-pyrrolacetat (Säure)
Thioglycölsäure
bidestilliertes Wasser ad
3. Zäpfchen
a) 1-p-Chlorphenyl-2,5-<iimethyl-3-pyivrolessigsäure 250-mg· Polyoxyäthylen-sorbitanmonostearat 2050 mg
b) 1-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyi-3-pyrrolessigsäure 250 mg Syndermin GMR (Glycerinmonoricinoleat) 115 ag Adeps solidus (Mischung von Mono-, Di- und Trig]yceriden von Fettsäuren) . 1935 nig
c) 1-p~Chlorphenyl-2,5-«dimethyl-3-pyrrolessigsäure . 250 mg Aerosil simple (reine Kieselsäure) 30 mg Adeps solidus 2020 mg
309826/11 SS
d) 1-p-Ct
essigsäu-re Dibucain-HCl Adeps solidus
e) K
pyrrolacet&.t (Säure) Butylhydroxyanisol Zitronensäure Aaeps solidus
f) i-p-
essioSaureäthanolamin al- et -Tocopherolacetat Adeps solidus
(Sau-xe)
250 ca
4 ffirf
2046 Eg
250
0,4 a«
0,2 ras
204^,4 2S
mg
0,15 ag
204^5 ag
4. Gelees
a) 1-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl-$-pyrrol essigSHure
weine Vaseline Lanolin " al-oc-Tocopherolacetat
b) 'i-p-Chlorphenyl-2,?-diiiietiiyl-i> ^ssigsaure flüssiges Faraffin Cerylalkohol Propylen^lyeöl Folyoxyäthylensoroitanmonostearat Sorbitaninonostearat; 5 g
&5 .3
5
O1O^ g
5 S
11|2p β 9 g
9 2 1,c2 g "i,06 g 0,1b g
309826/1158
' -C,02,-g
dl-c*.-Tociopherolacetat ' 0,0^5 5
destilliertes Wasser 62,775 S
c) 1-p-Chlorphenyl-2,5-ä,iiiiethyl-3-pyrrolessigsäure n* . . · , 5,000 g Natriümlaurylsulfat . 12,820 g Methyl-p-oxybenzoat 0,095 S Glycerin ■ ■ . ^»500 g. destilliertes V/asser 71,1cO g
d) 1-p-Ciilorphenyl-2,5~cLiittethyl-3-pyrrolessigsäure . " ■ .5,000 g Am^oc.e^i11 x (Mischung aus Fettaikoholea,
■ Wachsestern und Fetten) -· ' &δ,600 g Eutanol G (gesättigte flüssige Fettalko-'
hole, vorwiegend Octyldodecanol) 20,300 g
Polyäthylenglycolmonoricinoleat 5,515 g
dl-c^-Tocopherolacetat 0,075 g
Zitronensäure · 0,010'g
5· Pastillen a 100
a) i-p-Chlorphenyl^^-äiinethyl-^-pyrrol-
essigsäure . . 100 mg
,■/ι λ I /^ I^ rjf Λ ι ^\ i^ f^ ~γ\ J **\ τη γ*ϊ*
MJl X KsLlti U.O IVti X f y ^^f>
Magnesiumperoxid 10 mg
b ) 1 -p-Cnlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrrol·-
essigsäure 100 mg
STA -PJC 15wO 50 mg
MagnesiumpGroxia . $0 uig
309826/115«
c) i-p-
essigsäüre ' 1CO
Avicel . . 50 ag
Milchzucker ,1; t ■ 25 ffig
Magnesiumperoxid f\ * 25 ng
Die weiterhin hinten angegebene Tabelle 4 gibt die physikalischen Eigenschaften von Fyrroacetonitrilderivaten an, welche Zwischenprodukte nach der in dieser Tabelle angegebenen allgemeinen Formel (III) aufweisen, welche Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) verwendet werden. Die in der ersten Spalte der Tabelle 4 angegebenen Kümmern entsprechen denjenigen in der gleichen Spalte der Tabelle 1, so daß eine Verbindung der Tabelle 4·, welche die gleiche Nummer aufweist wie eine Verbindung der Tabelle 1, ein Zwischenprodukt bei der Herstellung der entsprechenden Verbindung nach Tabelle 1 ist. .
Endlich werden nachstehend vollständigere pharmakologische Eesultate für i-p-Chlorphenyl^^-äiflöthyl-J-pyrrolessigsäure angegeben.
1. Schmerzstillende Wirkung
*
1.1 Torsionstest mit Essigsäure bei der Maus
30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion von Essigsäure oral verabreichte 1-p-Chlorphenyl-2,5-c\imethyl-3-pyrrolessigsäure hat die gleiche schmerzstillende Wirkung wie Alclofenac.
309826/1168
Mc. Ί (mg/kg per «i: . i. os) Neigung Erreichtes
uno. Vertrauens- Maximum
(•'Ä — Tin ς IQ^
Erzeugnis grenze
1-p-Chlor-
t>henyl-2,5- - ,5 (15,9-29)
aimethyl-3- ,0 (16,6-58) 1,94
pyrrolessig- ,0 (11,3-25, 5,34
säure 21 '3,80 85 (50)
klclofenac . 25 65 (200)
Soctein 17 5) 100 (SO)
1.2 Test von Bandall und Selitto
Die Bestimmung der Schmerzschwelle oder der Reaktion auf einen Druck, der auf die durch die Injektion eines Hefeextraktes entzündete Pfote ausgeübt wird, wird bei Wistar-Ratten vorgenoomen. Dabei wird die Reaktion $0 Minuten nach der oralen Verabreichung von i-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrrolessigsäure und die Vergleichsstandards beibehalten. Die Differenz zwischen dem mittleren Maximalgewicht in Gramm, das von den behandelten und unbehandelten Eatten vertragen wird, ist nachstehend angegeben.
309826/1158
1-p-Chlorphe nyl-2,5-dimethyl-3-pyrro !.essigsäure
Pentazocin
Alclofenac Aiainopyrin
Codein
12,5 m
O a.^/
50 mir
60 83
52 7ö 117
50 mcr/kfs 100 in«Ας 200 m^/ki?
22 47 102
19 60 66
10 msAk 20 ΐηκΑ« 40 K-r/k^
38 40 Λ JfI
I Q /
(Aussehal
tung; des
Zentralner
vensystems)
Die 1-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrrolessifj;säure erweist sich etwa halb so aktiv wie Codein, praktisch ebenso aktiv wie Pentazocin, vierfach so aktiv wie Alclofenac · und fünffach so aktiv wie Aminopyrin, welcher Unterschied sehr bezeichnend ist.
2. Entzündungshemmende Wirkung
2.1 'Carraflhenin-Abszess bei Ratten
Die Wirksamkeit von i-pessigsäure unterscheidet sich bei diesem Test nicht von der Wirksamkeit von Phenylbutazon. Das Wirksamkeits-Ver hältnis beträgt 0,781 was ohne Bedeutung ist.
309826/1 1S8
2.2 Pi'otenödeia bei Ratten ■■
2.2.1 Bei der normalen Ratte
Die vVirksamkeit p
■ i pyrroiessigs&ure wird ait derjenigen hinsichtlich von
Phenylbutazon in Bezug auf üdeme verglichen, die durch die Injektion von Garraghenin in die Pfoten der Satten hervorgerufen worden sind. Die oral in Dosen von 20, una 80 og/tcg eine Stunde vor der Injektion aes Carraghenin injizierte 1-p-Ghlorphenyl-2,5-ö.imethyl-^-pyrrole£sigsäure zeigt die gleiche Wirkung wie äquivalente Dosen an Phenyloutaζon. Die Wirkung der 1-p-Ghlorphenyl-2,5-climethyl~3-pyrrolössigsäure ist der 1,1-fachen Dosis an Phenylbutazon gleich, was ohne·· besondere Bedeutung ist.
2.2.2 £ei eier Ratte mit entfernten Nebennieren
Die Aktivität der 1-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl-^-pyrrolessigsäure bleibt erhalten und bleibt derjenigen von
Phenylbutazon vergleichbar. "
09826/1158
2.3 Granulome
An den üücken von 160 Hatten wurden'unter die Haut Baumwollpellets eingepflanzt. Vom dritten "bis zum sechsten Tag wurden die liatten mit einer täglichen Dosis von 35, 70 und 140 mg/kg 1-p-Chlorphenyl~2,5-dimethyl-3-pyrrakssigsaure oder Phenylbutazon behandelt. Die Produkte wurden oral verabreicht. Am siebten Tag wurden die Hatten getötet, die Granulome entfernt und bis zum Erreichen eines konstanten Gewichtes getrocknet. Unter diesen Bedingungen war die entzündungshemmende Wir*-;'. kung der 1-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrrolessigsäure derjenigen von Phenylbutazon sehr nahe (1-p-Chlorpheny-2,5-dimethyl-3 pyrrclessigsäure= 0,73 Phenylbutazon). Bei den geprüften Dosen haben die Produkte das Gewicht der Tiere nicht beeinflußt.
2.4 Durch das Freund'sehe Adjuvans bei Ratten hervorgerufenen Arthritis
Bei männlichen Hatten von 400 bis 500 g Gewicht wird durch eine Injektion des Freund'sehen Adjuvans am Schwanzansatz unter die Haut Polyarthritis hervorgerufen. Das Freun'sche Adjuvans besteht aus einer Suspension von abgetötetem Nycobacterium butyricum in Paraffinöl. Pro Ratte werden 0,1 ml mit einem Gehalt an 0,7 ^S des Mycobacteriums injiziert.
2.4.1 Vorbeugende Wirkung der i-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrrolesaigsäure
Wenn die 1-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrr essigsäure vom ersten bis zum zwanzigsten Tag nach der Injektion
309826/ 1 158
des Adjuvans in Tagesdosen von 25 und 50 mg/kg oral
verabreicht wird, ist festzustellen, daß die 1-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyi'i'olessigsäure hinsichtlich der Schwere der Arthritis einen bedeutenden Schutz ausübt
(siehe folgende Tabelle).
Behandlung η Dosis Erfolg·'(Mittelwert
mg/kg/Tag Hatte dSF)
,14 Tage 17 Tage 21 Tage
Gewichtsveränderung in g ά Sl
Kontrollen 4-5
12.18 12.89 13-36 + 0.48 + 0.42 + 0.46
-79 + .
1-p- .
Chlorphenyl-2,5-dimethy1-3-pyrrolessig- säure 17
25
3Ö€ ' HK 3ö£
6.82 5.12 4.63 -58 +10
+1.08 + 0.92 + 0.93
50
3Ü£ 3€3£ acap
5.11 3.78 3.00 -38 +
+ 0.84 + 1.79 + 0.50
Phenylbutazon . 15 50
0.68
5.07
3€3E
+ 0.72
Deutlicher Unterschied zu den Kontrollen bei der Schwelle Deutlicher Unterschied zu den Kontrollen bei der Schwelle GF = Standardfehler.
0 9 8 2 6/1158
Dieser Schutz ist statistisch bedeutend (bei der
Schwelle ei : 0.01) und· ist statistisch identisch für
Tagesdosen van 25 oder-50 mg/kg 1~p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrrc !essigsäure oder 50 mß/kg Phenylbutazon. Der bei den Kontrolltieren festgestellte Gewichtsverlust
•r . ι.
wird ebenfalls durch diejBehandlung reduziert. In dieser
Hinsicht sind die nach der Behandlung mit 1-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrrolessigsäure und mit Phenylbutazon bei einer Tagesdosis von 50 mg/kg beobachteten Unterschiede statistisch bedeutsam (α: 0.01) und für beide
Produkte identisch.
2.4.2 Heilende Wirkung der 1-p-Chlorphenyl-2,5-diaethyl-3-pyrrolessigsäure
Wenn ab dem 21. Tag nach der Injektion des Adjuvans
unter die Haut 1-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrrolessi(3;_ säure mit einer Tagesdosis von 25 mg/kg oral verabreicht wird, kann eine Verminderung der Schwere der Arthritis festgestellt werden, die ebenso stark ist wie bei Ratten, die unter den gleichen Bedingungen mit 50 mg/kg pro Tag Phenylbutazon behandelt werden. Nach drei Tagen der Behandlung mit i-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrrciessigsäure wird die Schwere der Arthritis (p = 0,001) bedeutend reduziert, während keine beachtliche spontane Entwicklung bei den Kontrolltieren festgestellt wird und auch Phenylbutazon bei einer Tagesdosis von 50 iag/^S keine bedeutende Wirkung hat. Nach 15 Tagen der Verabreichung
309826/1158
von 1-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrrolessigsäure (25-mgAc pro" Tag) und Phenylbutazon (50 mgAg. P^o Tag) wird die Schwere der Arthritis auf die Hälfte reduziert. Die i_p-Ghlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrrclessigsäure ist bei halber Dosis ebenso aktiv wie Phenylbutazon. Dagegen korrigiert Phenylbutazon bedeutend den Gewichtsverlust, der bei den Kontrollieren beobachtet wird. (Ct: 0,01), wogegen die 1-p-Ch'lorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrrolessigsäure in dieser Hinsicht ohne Wirkung ist (siehe nachstehende Tabelle).
Produkte
Erfolg (Mittelwert/Hatteά SF)
21.Tag 24.Tag 28.Tag 31.Tag ·35.Tag Gewichts-
vor der verändert
Behänd 1. '. ■ in g J SF
Dosis mg/kg
Kontrollen
13.7 14.0 13.0 + 0.6 + 0.6 r 0.6
12.1 11.2 -22.6 + O.7 +0.6 + Q
Ghlorphenyl-2,5-dimethYl-3-pyrro· !essig saure
Phenylbutazon 50
14.5
+ 0.6		 13.5
+ 0.6		 1
+		 11
+		 .6
0.6		 9
+ 		*
.5
0,		 7 6
+ 		.9
1.2		 -19
+ 		.0
14.2
+ 0.7		 13.8
+ 0.9		 1.
1		 2
.1		 8
+ 		κ
.3
0.		 8 5
+ 		3€3£
.8
0.9		 +15
+ 		.3
5.C
309826/1158
- 50 -
2-5 Schlußfolgerungen aus den Untersuchungen zur entzündungshemmenden Wirkung
Die 1-p-Chlorphenyl-2,5-dimefchyl-3-pyrrolessigsäure scheint gegen starke Entzündungen ( Carraghenin-Ödem an der Pfote) ebenso wirksam zu sein wie Phenylbutazon. Während die i-p-Chlorphenyl-2,5-<limethyl-3-pyrrolessigsäure dem Phenylbutazon im Test der Baumwollpellets-Granulome äquivalent ist, ist sie dem Phenylbutazon bei der durch das Freund'sehe Adjuvans hervorgerufenen Arthritis überlegen, und zwar sowohl als Vorbeugungs- wie als Heilmittel. Die entzündungshemmende Wirkung der 1-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrrcleSSigsäure wird durch eine Nebennieren-Ektomie nicht verändert.
3. Fiebersenkende Wirkung
Die 1-p-Ghlorphenyl-2,5-diniethyl-3-pyrrolessigsäure wurde in Dosen von 50 und 200 mg/kg bei Kaninchen getestet, die durch intravenöse Injektion eines Antigonokokken-^Impfstoffes fiebrig gemacht worden waren. Es wurde eine Beziehung zwischen Wirkung und Dosis festgestellt. Das Produkt erwies sich als wirksamer als Alclofenac und damit sehr viel wirksamer als Acetylsalicylsäure, und zwar mindestens sechsfach wirksamer.
309826/1158
■ 2261365
4. Allgemeine Pharmakologie
4.1 Wirkung auf das kardiovaskuläre Gystern
Die tägliche orale Verabreichung in Dosen von 12,5* 25 und 50 mg/kg während dreier Monate verändert bei der Ratte weder den Blutdruck noch den Herzrythmus. -
4.2 Wirkung auf das Zentralnervensystem
Bei der Nachprüfung auf eine beruhigende Wirkung wurde festgestellt, daß die 1-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrrdessigsäure ab einer Dosis von 50 mg/kg die Dauer eines durch Barbiturate ausgelösten Schlafes erhöht.
4.3 Wirkung auf das Verdauungssystem
Bis zu Dosen von 100 mg/kg hat die 1-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrrolessigsäure keine verzögernde Wirkung auf die Darmtätigkeit bei der Maus« Bei einer Dosis von 200 mg/kg ist eine verzögernde Tendenz bemerkbar.
5· Toxikologie
5.1 Letaldosis bei oraler Verabreichung
Hause: ?80 mg/kg (655-928) Ratten: 560 mg/kg (439-714).
3 0 9 8 2 6/1158
5·° Toleranznenge bei oraler Verabreichung
Die Verabreichung von 1-p-Chlorphenyl-2,5-dimethyl-3-pyrro!essigsäure in l'agesdosen von 12,5, 25 und 50 mg/kg
während zwei V/ochen läßt'^bei Ratten kein Anzeichen einer Toxizität erkennen. Auch eines Tagesdosis von 100 mg/kg scheint noch gut vertragen zu werden.
5.3 Untersuchung der Langzeit-Toxizität bei oraler Verabreichung
5·3·1 Drei-Monatsversuch bei Ratten
Zs wurden Versuche mit Tagesdosen von 12,5* 25i 50 und 100 mg/kg durchgeführt. Tagesdosen von 12,5 und 25 mg/kg hatten keinerlei Vergiftungserscheinungen zur Folge.
5.3·2 Drei-Monatsversuch mit Affen
Es wurden Tagesdosen von 251 50, 100 und mehr als 100 mg/kg verwendet.
Die Tagesdosen von 25, 50 und 100 mg/kg wurden von den Tieren vollkommen toleriert und führten bei diesen Tieren zu keinerlei Vergiftungen.
5Λ Prüfung auf teratogene Wirkungen bei Ratten
Bei Tagesdosen von 25*50 und 100 mg/kg wurde keinerlei Embriotoxizität beobachtet. Es konnten auch keine Anomalien am Fötus von mit diesen Dosen behandelten Hatten festgestellt werden.
3 0 9 8 2 6/1158
ο —
225.1965
Tabelle 1
•ι: · '·
CH2-COOH
309826/1158
■Ο"
W-Ci
W-F
CH.
CH.
CH.
CH.
CH.
CH
3-
CH.
Kochpunkt in 0C (1)
118-120
(C H )
78-81
(2)
(1-IeOH-At2O)
83-84 ' '
(fbntan)
96-97
93-96
(C, llr- Petroläther
6 ο
102-104,5
At2O-Petroläther)
125-127
(C6H5- Petroläther)
110-112
(Et^O- Petroläther
ber.
71,46
61,84
60,60
69,50
74,68
63,75
68,00
74,05
71,70
61,62
60,85
69,30
74,85
63,60
68,10
Analyse
H
8,
7,27
4,75
6,60
7,44
5,35
5,71
!
73,95 ! 7,04
IT ber. ! gef.
O O " nor P. Γ*
7,42 jl4,4O 14,5 3
4,70 4,70
6,65
7,30
5,26
5; 75
5,40
5,44
5,30
5,66
6,95 5,76
5,0 =
5,40
5,45
5,80
5,J 3
8S I I /9Ζ86 2251965
Cl
ei
CH
CH
CH
CH
CH
3 ■
CH
CH
CH
Kochpunkt in 0C (1)
128-^130
172-175
(At2O-PetrolätKer)
105-106 (Hexan)
164-166
102-105 ■ , . (MeOH -It2O). k '
115-117
(ÄtpO-Petrolather
Analyse H
IT
ber.
59; 16
70,95
.64,9.0 ü
78,66
60,25
63,75
ber. gef. ber. !
59,02
70,68 r65,O5
78,52 60,30 63,90
6,52
4,95
•5",
6,27-
6,.S4 -
5,
6,40
5,20
5,80
8,62
4,29
5, CO
6,20 ι 4,5
6,70
5,40
4,50
S/
5,30 j 5,3C'
to co σ>
τ— co
. I
to
Cl)
CD
V"
(O
* * er» *>4 Vj' O O
Ml rH
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CM in ' o ■ CO
0"> H Vf l-J ω
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tn Γ- in co"
r- in ι-! CN
in CS!
rH in CO
CO r-
in ■ jC
Ü --■-
trt in,
CO
CO O
VO
CO
CM
O in CN CO VD
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Cl
CH.
CK,
CH,
CI-I.
CH.
CH.
CHU
CrL
CH.
CH.
Kochpunkt in G (1)
123-0:24,5
O-Petroläther)
191-193
183-184
108-109 <C6H12»
112,5-113,5
-Petroläther)
97-99
t20_Petroläther).
Analyse
ber. f
II IT
ber. gef. ber. j gef.
55,40
63,35
70,69
70,30
56,40
74,00
56.70
63,70 4,20
70,95
70,60
56,35
74,30
5,31
7,00
4,40
7,CO
4,55
4,30
5,50
7,15
4,45
4,70
3,90 3,70
4,12
5,10
4,70
i/7C
7,05 I 5,75 5,9D
8St t / 93 860ε
.
Kochpunkt in °C (1)
Analyse
C H- N
ber. . gef. ber. gef. |ber. gef.
-CH.
-?Λ
■o-
Cl
ei
-F
f W
CH3O
CH.
CH.
VCH,
CH.
100-101
(Hexan)
95-96
(Petroläther)
165-167
(C6H6- Petroläther)
161-163
(C6H6- Petroläther)
135-137
(C6H6- Petroläther)
96-98
(Hexan)
74,70
64,85
70,69
74,29
70, OS
66,40
74,60
. 7,45
7,50
64,65
71,02
74,50
5,80
5,34
5-,-61
5,75
5,60
5,65
70,00
4,.5-5
5,00
66,60
6,eo ■ 6,05 4,30
5,45
5,.3C
5,00
4,12
4,33
4,05
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4,30
4,20
4,70
.Cl
J/ ν
2161965
3-CH3
-OCH,
CH.
CH,
CH,
CH,
CH.
CH,
CH.
CH,
CH,
CH,
CH
Koehpuukt in 0C (1)
81,5-82,5
,(Petroläthcr)
71-72
(Pentan)
139-142
(Hexan)
132t133
197-200 · '
(C6H6- Petroläther)
103-104
(Petroläther)
165-166
Analyse H
"ber. ' J gef, ] per. I n;ef> |. ber. ' i pef.
75,75
64,85
68,85
65,90
70,04
72,35'
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T34, 70
68, 55
66» OS
69, 85.
72, 15
74,
Bf 10
5,80
6,GQ.
5,.55
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8,21O
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6,50
5,63
• 5,00
7,90
4,90
5,05
11,45
5,15
4,30
4,45
6,15 4,35
11,30
4,2? 4,3D
■ !
89L-l/9g860e"
R.
Kochpunkt in 0C (1)
Analyse
C H
ber. I gef. | ber. j gef.
ber.
Q-1
CiT3
^H3
-CH (G6H5
COOH
CH,
CH,
CH.
CH.
CH.
CH.
CH.
CH.
CH.
156-157
(C6HS~Hexan)
131-133
(C^H^—.Petroläther)
6 6
109,S-TIl
C Pentan)
70,70
70,85
5,30
5,3b
70,70
70,70
5,30
5,40
65,45
65,35
6,20
6,20
112-113
(ÄtgO-Pentan)
iSS-156 ' .
XBenzol)
6β,'94
78,95
66,95
79,00
6,43
6,155
6,25
6,65
229-230 (Zersetzung) |δ2,28 ]δ2,4Ο
ICAther-Pentan). '
5,23 j 5,50
1961922
4,10
4,10
5,00
6",OO
4,40
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CH.
CH.
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CH.
CH.
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CH.
CH
3:
CH.
CH
Kochpunkt in 0C (1)
70-72 (Hexan)
flüssig
130-131,5
CHJ ο ο
137-139 (itgO-Betroläther!
Analyse H
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75,25
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73,35
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74,90
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gef.
7,CO
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6,60
7,04
7,95
7,40
6,80
7/20
5,15
5,45
5,10
5,75
•6,05
(1) Des Unkristc
(2) Schmelzpunkt
llisations-LösungsmJ.ttel ist in Klammern iminsalies
angegeben
des Äthanol
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CH
22519SS
CH.
CH.
CH,
CH.
CH.
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CH.
CH.
CH,
CH.
Kochpunkt in 0C (1)
61-63 ·■ (Hexan)
127-129 ■ (Cyclohexan)
84-86 (Hexan)
220-222.
flüssig
79-80,5 (Hexan)
Analyse H
ber.
71,05
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56,40
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68,87
74,70
gef.
70,90
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56,20
74,60
68,9O
74, 8O
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7,3.5
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4,39
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4,60
4,80
4,70 ■
3,61
8,90
7,60
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- -
*
Tabelle 3
68 Toxizitat Endzündungshemmende Wirkung Öedem Schmerzstillende Wirkung Randall & Selitto (M- t • >' *·>
*■' f*
4 Maus-oral 0,14 95 (400) ■ , - J
] 6 Atszess 0,52 Siegmund (3) 77 (4CO) ■
7 2250 (14O6-36CO) +++ 1,10 ·· . >- loo -" 83 (50 ),
8 +++ . 1,20 25 (13-48 ) 54 (50 )
9 780 (655-928) +++" O, 06 21,5 (15,9-2!D) . . 83 (100)
10 740 (649-844) +++ ' 0,72 23 (15-34) 13 8 (400)
11 2850 (2151-3776) . +++ '' 75 (34-165) : 130 (400)
14 1650 (1320-2063). +++ 0,10 160 (67-3Ö4") 56 (400)
18 + 0,90 28,5 (19-43) 80 (400) .
25 1700 (1308-2210) +++ 0,27 '46,5 (34-63) . 133 (25)
27 1400 (966-2030) +++ 49(29-S3) 111- (100)
28 +2850 O 41 (24-70)
31 1230 (1088-1390) O 67 (33-137)
47 1125 (833-1519) +++ 59 (35-100)
ISOO (1397-2584) 53 (34-82)
+ 4000 +++ 20,5 (14,1-29,7)
1350 (1595-1728) +++ AB f3?~67)
Toxizität Maus-oral' 0 mg/kg
Entzündungshemmende Wirkung
Abszess
Oedem
Schmerzstillende Wirkung Siegmund (3)
Randall & Selitto (4)
2170 1000 (806-1240)
400
64 (29-141)
98 (41-235)
(400)
O CD OO PO CD
(1) Car'raghenin-Abszeß bei Ratten; Methode von Benitz und Hall; Screening-Test (Einheitsdosis 5QO mg (kg); die prozentuale Verminderung des Abszeßgewichtes, die +++ entspricht, kennzeichnet eine, deutliche Wirkung, die sich.auch aus dem Vergleich mit Phenylbutazon beim Carraghenin-Oedemtest ergibt. · - - ■
(2) Carraghenin-Oedembei Ratten; die Wirksamkeit ist im Vergleich zuv derjenigen von , ' Phenylbutazon (=1) angegeben. · . ■
(3) Siegmund-Test:
in mg/kg oral bei Mäusen
(4) Test von Randall und Selitto: Erhöhung des von der entzündeten Pfote von Ratten ertra •genen Gewichtes. In Klammern ist die oral verabreichte Dosis in mg/kg angegeben.
Tabelle
•ι: . ··
CH CN
(HI)
Ν· R1 R2. .. R3 Sciimelz- oder Kochpunkt in 0C
1 Λ Η/ Cli3 CH3 152-156 (1 Ba) ftD 25* 1,5243
2 -Ö CH3 58-62 "(MeOH^H^O)
3 CF3 CH3 CH3,
■ » 		130-135 (0,2 ««J nD 25 -ι 1,5146
4 ,Q-OCH3 . CH3 · CH3 64-64.5 (MeCH-H^O)
• *-'■",.·*..
■" ■■■■■. ! ■ ■■ '.
ι
5 		- (CH2) 2-f3 CH3 CH3 · 76-78 (Hexaa)'
309826/1 1 58
N°
ί ίο
11
13
14
15
18
-Cl
Cl
CH
V Vci
Cl
CH3
ci
Cl
Cl
Cl
cn.
CIL
ClL
CH,
CIL
CIL
CH,
CH,
CH
3 -
cn.
CIL
CH3
CH,
CH,
CH,
CH,
Schmelz- oder Koclipxinkt in oc
84-85 (MeOII-H 0)
25
142-145 (0,7 mm) η = 1,5470
CH.
38-40,5 (MeOH)
60-62 (isoPrOH) 105-107 (Pentan-Äto0) 145-150 (0*,5 mm) ηβ 25 = 1,5670 96-99 (Ät00-Petr'olätlier)
87-88 (Hexan).
CH,
CH-
CH
3 .
CH
CH
.3
826/1 1
86-88 (MeOH-H0O)
54-55,5 (MeOH-H0O) 156-160 (1 mm) nß 25 = 1,5522 90-91 (ÄtoO-Tetoläther)
87-89 (Petan-Ät20)
BAD
-C]I-CH=CiL
ClL
VciIoC00C..Hr ,CIL, __/ 2 2 5' ο
CII3O
Cl
CIL
Cl
Cl
_ / ~Π3
_/°°2Η5
Cl
CH.
CH
CH,
CH,
CH,
CH,
CII.
CH.
CH.
CH3
CII,
CH,
CH,
CH,
CH.
CH,
Schnell- oder Kocliptinkt ik
113-115 (0,5 mm)
183-194 (0,4 πυιι)
87-89 (isοPrOH-H O)
68-69 (ΜβΟΠ-Η,Ο) 115-117 (itgO-Petroläthe.
110-112
58-60 (MeOH-H2O)
76-77,5 (MeOH-H 0)
60-61,5 (MeOH-H2O)
51-53 (MeOH-H2O)
BAD ORieiNAL 309826/1158
cn,
Cl
Cl
Cl
CH,
38-
CH
Cl
V Λ- NIICOCH,
Cl
-OisoC H η
-O-
NV-CH.
CH,
CIL
CH,
CH,
CH,
CH,
CII3
OPHGSNAl INSPE0TH3
R-
CH3
CH.
CH,
CIL
CH,
CH
CH
CH,
CH".
CH,
'-51 "
Schmelz- oder Kochpunkt in 0C
67-68 (MeOH-H O)
97-99 (it20-Petrolather)
110-112 (Ät20-Petroläther) 122-124 (Ät20-Petrolätlier)
" 7 5-77 . (MeOH-H2O)
168-170 (0,2 mm )
"68-69 (MeOH-H2O)
202τ206 (MeOH)
19 7 r 200 (1 mm)
130-133 (It2O-Petroläther)
47-49 (Pentan) 309)326/ 1 1 B8
40
! 41
42 43
44 45
46 47 '48 49
50 51
ΓΛ-ci
Cl
CH3S
-CH.
-CH(C6H )
COOCH,
Br
CH0O 3'
// Vci
OH
OCH„CH=CH,
COOC2H5
CH,
CIL
CIL
CK,
CH.
CII,
CIL
CII.
CH3I
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
CH.
CH,
CH,
1Ο4-1Ο5 (ÄtgO-Betroläther)
125-127
117-119 (It2O-Petroläther)
79-8O,5
64-66 (MeOH) 106-107
88-90,5 96-97 (MeOH-H„O) 96-98,5 (MeOH) 167-172 (O,2 nun)
55,5 - 56,5 (MeOH-H0O) 48-50 (MeOII-H2O)
' 309826/1158
ORIGINAL INSPECTED
ocn
J \
Cl'
,Cl
CH.
Ή.
Cl, .Cl
J/
-co
OiSOC3II7
Cl
FX-ei
nc
9
CIL
CH,
CH,
CH,
CIL
CIL
CIL
CH.
CtL
CIL
CH,
CH,
CH-
CtL
CH,
CH
CH, lciimelz- oder Koclip-ankt in C 163-168 (0,5
88-89 (MeOII)
=?1,5642
261965
72-73. (MeOII-H0C) 67-68,5 (MeOH)
69-70 (MeOH-H0O)
131-133 (Pentan) 66-67 (MeOH-I-I0O).
164-167 (0,1 mm )
87-89 (MeOH-H0O) 178-179 (Pentan)
112 (0,4 mm) ηη° = 1,4979
ORIGINAL INSPECTED 309 8 26/.1 158
63
64 65
67
! • 1V- · ■ * K3 • Sehne?, ζ - oder Koohpunkt -in
Ri
I		 £H3 CIi3 ■ CH3 Ö5-86f
I
' CM
-C
C:i3 ai3 CII3 91-92 i.
(MeOII)
CiI3 CII3 , I.
CH3 ' U*
CH CH3 CT3 58-60 (MeOII)
O- C\ . 59-60; (MeOII-II2O)
CH3 CH3 63-65 (MeOII)
CII3
a
• 		30 9826/1158
*
i

Claims (1)

  1. V1.)Derivate der Pyrro!essigsäure und deren Salze, insbesondere deren Alkali- und Erdalkalimetallsalze sowie aeren Aminoalkohole und Amine, nach der allgemeinen Formel
    L·.
    in der R;- ein ggf. durch Hydroxyl-, Phenyl- oder heterozyklische Gruppen wie Furan substituierter Alkylrest mit "Ibis 4- C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 5 bis 6 C-Atomen, ein Alkenylrest mit 5 bis 4- C-Atomen, ein ggf. durch "ein Halogenatom substituierter Benzoylrest, ■ ein heterozyklischer Rest wie ein Pyridinrest, ein ggf. durch Alkylreste mit 1 bis ^ C-Atomen, Halogene, Alkoxyreste mit ,1 bis 5 C-Atomen, Alkylthioreste mit 1 bis 5 C-Atomen, Aminogruppen, Trifluormethylreste, Hydroxylgruppen, Carboxymethylreste und Alkanyloxymethylreste oder aus verschiedenen Kombinationen dieser Radikale und Gruppen gebildeten Gruppen, wie Alkylhalogen- oder Alkoxyhalogengruppe substituierter Phenylrest ist, R^ und R^, die. gleich oder
    30 9 826/1158
    2251965
    verschieden sein können* ein niederer Alkylrest, ein fSgf. durch eJLnen niederen Alkylrest oder vorzugsweise in Parastellung durch ein Halogenatom substituierter Phenylrest sinü und R^ ein niederer Altcylrest oder V/aaaerstofi ist ,' jedoch^Rp und R* nicht gleichzeitig ein luethylrest sind» wenn E^. ein nichtsubstituierter Phenylrest und R^ 'Wasserstoff sind^ una K- kein !.ietn.yl« oder Pnenylreab ist, wenn Rp und Eu beide ein in Fiiiastellun;$ durch Chlor substituierter Phenylrest und B14 Wasserstoi'f sind.
    2* Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dna R^ ein ^-Chlorphstiyl-, p-BrouiiJhenyl-, p-Fluorphsnyl-i m-Gnlorphenyl^» niederer AlKOxy* ödsr 21 ,,^ '-DimothylphQnylrest, R^ und ti. je ein Uöthylrest und R^ Waseefstoff oder ein Methylrest ist*
    3. derivate nach Anspruch 11 dadurch gekennzeichnet, de^ R^ ein Chlorpnenyl- oaer Fluorphonylrest, H« ein Methylrest, R^ ein Phenyl- odei p^MifJhylphenylrest und R^ Wasserstoff ist.
    ^4 Derivate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, duii es eine i-psäüre ist.
    5· Derivate von Pyrrolacetonitril nach def Formel
    COCK
    3 0 9 8 2 6/1158
    in üer R., ein ggf. durch Hydroxyl-, 'Phenyl- oder hetero-"zyklische Gruppen wie Furan substituierter Alkylrest mit 1 bis 4- C-Atouien, ein Cycloalkylrest mit 5 -bis 6 C-Atomen, ein Alkenylrest mit j> bis ^ C-Atomen, ein ^gf. durch ein Halogenä^om substituierter Benzoylrest, ein heterozyklischer Rest wie Pyridin, ein ggf. durch Älkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogene» Alkoxyreste mit.1 bis 5 C-Atomen, Alkylthioreste mit 1 bis 5 C-Atomen, Aminogruppen, Trifluormethylreste, Hydroxylgruppen, Carboxyniethylreste und Alkenyloxymethylreste oder aus'verschiedenenlCom'biiiatioiien dieser Radikale und Gruppen gebildeten Gruppen, wie Alkylhalogen-' oder Alkoxyhalogengruppen, substituierter Phenylrest ist-, Rp und Ή,-, die gleich oder verschieden sein können, ein nieaerer Alkylrest, ein ggf. durch einen niederen Alkylrest oder vorzugsweise in Parastellung aurch ein Halogenatom substituierter Phenylrest sina una R^ ein niederer Alkylrest oder Wasserstoff ist.
    6. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Pyrrolessigsäure und deren Salze nach Anspruch '], dadurch gekennzeichnet, dais eine Verbindung nach der allgemeinen
    Formel -
    CH-Y
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    in der Ii^, R,, E-, una R. aie angegebenen Bedeutungen haben una Y„ entweder -Ci1J, -COoH1-J-COi4IHp oder -C(S)AIi H. ist, wobei Rc» R- und R1^ Alkylreste mit 1 bis 4- C-Atomen sind und R,- und R--, mit dem Stickstoffatom auch einen heterozyklischeri Ring vom Piperidin- oder wörphoüntyp bilden können, hydrolisiert wird.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, da»j uie Hydrolyse der Verbindung nach Formel (II) in ein^m alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur stacc-.findet, aie zv/iscnen der Umgebungstemperatur und der Rückfluutemperatur des Lösungsmittels liegt.
    8. Verfahren zur Herstellung der Derivate von Pyrrolace.fconitril nach Anspruch 5» daaurch gekennzeichnet, aaii ein in 1, 2 una ^-'^tellung substituiertes fjTrrol der Pormel Pyr-CHpiI(Rri)p, in der R, ein niederes Alkylradikal ist oder mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten heterozytclischen Ring vom Piperidin- oder Driorpholintyp bilaet, der Wirkung eines Alkylhalogenias und dann das auf diese Weise gewonnene quajiternäre Salz der vVirkung eines Alkalimetallcyanids ausgesetzt wird.
    9. Verfahren zur Herstellung der Derivate von Pyrrolacetonitril nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß ein Aldehyd der Formel Pyr-CHO oder ein Pyrrolester der Formel Pyr-COOR, , in der R^ einen Alkylrcst bedeutet, reduziert wird, daß der dadurch gewonnene Alkohol der Wirkung eines Halogenide ausgesetzt wird, so daß eine Verbindung der Formel Pyr-CHpX entsteht,
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    BAD
    in viol' Ά ein lluloge-n iat, und dau> cmalieh eile so. er haltene Verbindung mit eitlem Ällcalimetallcyahid üm^ se tat
    10* PhariiiazeutiSGhes Produlft 4 dadurch !jökejanzeidhtie.t t. d&ii. es wenigstens, eine Verbindung flach der allgemeinen Formel (i) nacii Anspruch^ ehthal-t» .
    11.* Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1--sowie-aga pnuriuasäeutiisGhen. froaukts nach iinspruch 10, als . schmerzstillendesv eritzündungshemmendss und iLebersenlcendes iuittel allein oder in Verbindung mit änderen j eine gleichartige oder abweichende Wirküfig habenden Mitteln» - . · ■
    12» VervrencLung nach Anspruch 11 s dadurch gekennzeichnet-, dais ö-ie Verabreichung in Tagesdosen von 5Ö bis $ÖDO m aer Verbindungen nach Anspruch 1 e£fölgt* ·
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