DE2260785A1

DE2260785A1 - Verfahren zur herstellung von hydroxyaethylstaerke, die in der 6-stellung des glucoserings durch viele hydroxyaethylgruppen substituiert ist

Info

Publication number: DE2260785A1
Application number: DE19722260785
Authority: DE
Inventors: Isao Satoda
Original assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1972-12-12
Filing date: 1972-12-12
Publication date: 1974-06-20

Description

Verfahren zur Elerstellung von Hydroxyäthylstärke, die in der 6-Stellung des Glucoserings durch viele Hydroxyäthylgruppen substituiert ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxyäthylstärke, das am Kohlenstoffatom 6 des Glucoserings durch viele Hydroxyäthylgruppen substituiert ist. Das vorliegende Verfahren unterscheided sich dadurch von bekannten Verfahren, wo ein Hydroxyäthylierungsmittel, z.B. Äthylenoxid, Äthylenchlorhydrin oder dergl. mit Starke oder teilweise hydrolisierter Stärke (das Molgewicht der Anhydroglucoseeinheit davon beträgt 162) einfach .n der Anwesenheit einer katalytischen Menge Natriumhydroxid umgesetzt wird, um Hydroxyäthylstärke herzustellen, die am Kohlenstoffatom 2 des Clucoserings mit vielen Hydroxyäthylgruppen substituiert ist.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Hydroxyäthylstärken sind als Plasma@ Dehnungsmittel wirksamer als Hydroxyäthylstärken, die am Kohlenstoffatom 2 des Clucoserings mehr Hydroxylgruppen enthalten und nach dem bekannten Verfahren hergestellt worden sind.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Hydroxyäthylstärken werden durch die nachfolgende @ormel wiedergegeben.
Die vorliegende Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxyäthylstärken, die in der Stellung 6 des Glucoserings, wie es durch die Formel gezeigt ist, viele Hydroxyäthylgruppen substituiert enthält.
In den vergangenen. Jahren sind Blutersatzstoffe, insbesondere Plasma-Streckmittel, im hohen Maße verwendet worden,, Dies ist auf die Zunahme der chirurgischen Operationen und dem häufigen Auftreten von Verkehrsunfällen zurückzuführen. Dextran-40 und Dextran-70, die zur Zeit verwendeten Plasma-Streckmittel, haben eine niedere Antigenaktivität, was häufig Fieber und bedenkliche Allergiereaktionen, z,. Urticaria, und die Neigung zum Bluten hervorruft, wenn das Streckmittel in großer Menge übertragen wird. Andererseits wurde von den Hydroxyäthylstärken, die im Jahre 1934 von W. Ziese (Z. Physiol. Chem., 299, 213, (1934)) hergestellt wurden, berichtet, daß sie als Plasma-Streckmittel geeignet sind. Siehe hierzu Widersheim et al. 1957 (Arch.Int.
Pharmacodyn., 111, 353,(1957)).
Die Hydroxyäthylstärken werden durch Umsetzung des Äthylenoxids mit löslicher Starke in der Anwesenheit einer kataltischen Menge Alkali hergestellt. Obgleich es schwierig gewesen ist, genau herauszufinden, wo die Hydroxyäthylgruppen im Clucosering der hergestellten Stärke substituiert sind, haben doch in der letzten Zeit durchgeführte Untersuchungen gezeigt, daß sie vorzugsweise an den sekundären Alkohol in Stellung 1 des Clucoserinps nehunden sind.
Jnsbesonderc wurde gefunden, daß das resultierende Verhältnis der 2-Hydroxy-äthylglucose (nachfolgend kurz als "2-O-HEG" bezeichnet) zur 6-Hydroxyäthylglucose (nachfolgend kurz als "6-O-HEG" bezeichnet) nämlich das Verhältnis 2-O-HEG/6-O-HEG nach Belder et al. (Carbohyd. Res., 10, 391 (1969) ) 5,20 nach Sivastava et al. (Stärke, 21, 181 (1969) ), 5,50 oder nach Bollenbach et al. (Cereal, Chem., 46, 304 (1969) ) 5,54 beträgt. Aus diesem ist es verständlich, daß eine größere Anzahl Hydroxyäthylgruppen in Stellung 2 als in Stellung 6 des Glucoserings substituiert sind.
Andererseits wurde aufgrund der Untersuchungen über die Enzvmaktivität von Amvlase im Hinblick auf Methylätherstärken berichtet, daß Verbindunven,die in der Stellung 6 des Clucoserings viele Substituenten tragen, einer Enzymreaktion verhältnismäßig mehr zugänglich sind, als diejenigen, die viele Substiuenten in Stellung 2 des fllucoserinps haben (Y. Matsushima et al., J, Biochemi., 64, 73 (1958) ).
Aufgrund dieser Untersuchungen wurde weiter gefunden, daß Hydroxyäthylstärken, die viele Hydroxyäthylgruppen am sekundären Alkohol in Stellung 2 des Clucoserinos (z.B. Starke mit einem 2-O-HEG/6-O-HEG Verhältnis von 5,5) substiuiert enthalten im Vergleich mit Hydroxyäthylstärken, die eine verhältnismäßig größere Anzahl von Hydroxyäthylgruppen am primären Aikohol in Stellung 6 (z.B, Stärke mit einem 2-O-HEG/6-O-HEG Verhältnis von O,8S) enthalten ein verschiedenes Verhalten im Hinblick auf α-Amylase zeigen. Tm einzelnen wurde gefunden, daß beim Vergleich von Substanzen mit gleichem Substitutionsgrad die letzteren Hydroxyäthylstärken einer Enzvmreaktion in vitro mehr zugänglich sind rund im wesentlichen den gleichen Konzentrationsgrad im Blut im Anfangsstadium in vivo erreichen.
Die letzteren Stärken werden schneller ausgeschieden und während einer sehr viel kürzeren Zeit zurückgehalten, im Vergleich zur langen RUckhaltezeit (2-3 Wochen), wie es im allgemeinen der FalI ist, wenn die herkömmlich hergestellten Stärken eingesetzt werden. Es wurde also gefunden, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Hydroxyäthylstärken ausgezeichnete Eigenschaften fiir diese Anwendung als Plasma-Streckmittel haben. Dementsprechend wurde danach gesucht, Hydroxyäthyl stärken zu erhalten1 die in Stellung 6 des Clucoserings viele Substi@uenten tragen.
Es wurde Alkali in Mengen entsprechend der Menge der Stärke oder der teilweise hydrol sierten Stärke (Molekulargewicht der Anhydroglucoseeinheit 162) verwendet und dabei ilberraschendgefunden, daß die Anwendung von Alkali in einer Menge von wenigstens 1, dem Molverhältnis entsprechend, (d.h. das Alkali wurde als Reaktionsmittel, nicht jedoch als Katalysator entsprechend den herkdmmlichen Verfahren eingesetzt) die Herstellung von Hydroxyäthylstärken ermöglicht, die in Stellung 6 des Clucoserings in Anteilen entsprechend der Menge des verwendeten Alkalis viele Substituenten haben. Auf diese Weise wurde es möglich, Hydroxyäthylstärken herzustellen, die das gewünschte Molverhältnis von 2-O-HEG zu 8-O-HEG aufweisen.
Danach wurden nach dem bekannten Verfahren autentische Proben von Glucose (II), 2-O-HEG (III), 3-O-HEG (IV) und 6-O-HEG (V) hergestellt. Die au@entischen Proben wurden in entsprechender Weise durch den Trimethylsilylrest (e.C. Sweeley et al. J. An.
Chem. Soc., 85, 2497 (1963) ) substituiert. Mit Hilfe der Gaschromatographie wurde für jede Komponente ein Versuchssystem aufgebaut. So wurden die Hydroxyäthylstärken(I), nachdem sie mit Mineralsäure hydrolysiert worden waren, trimethylsilyliert.

Die Verhältnisse der resultierenden Komponenten wurden im Vergleich mit den autentischen Proben mit Hilfe der Caschroratographie bestimmt.

6

C2oN

6

/ CH OH

4

Efo 2

GlucoE;e (PI)

1 H

0

OH

l ocH2cU2Oll

II

-- oLyse r-> Wdrolyse

T-LC

3-0-HBb ( IV )

, , CH20CH2CH2oe

0

011

HO ½ll

H0 C l) H

6--0-kEG (V)

Aus den obigen Hydroxyäthylstärken wurden diejenigen ausgewählt, die ein Molyerhältnis von 0,5 bis 10,0 für 2-O-HEG/6-O-HEG aufwiesen, um Versuche im lebenden Körper von Kaninchen durchzuführen. Als Ergebnis wurde befunden, daß die Hydroxyäthylstärken, die mehr Substituenten in Stellung 6 des Glucoserings aufweisen als diejenigen, die nach den bekannten Verfahren hergestellt worden sind, wie bereits beschrieben als Piasma-Streckmittel niltzlicher sind als diejenigen, die ein 2-O-HEG/6-O-HEG-Verhältnis von 0,5 bis 2,0 aufweisen. Unter anderem wurde bestätigt, daß sie ganz besonders hervorragend sind.

Dies isr auf die Differenz in den Eigenschaften zurückzuführen.
Während die Hydroxyäthylstärken, die Substituenten am Kohlenstoffatom 2 des Glucoserings haben, derartig modifizierte Eigenschaften aufweisen, daß die substituierte Glycosidbindung der Stellung 2 vollständig frei von enzvmatischer Zersetzung ist oder im höchsten Maße dagegen beständig ist, kann die elycosidbindung der Stellung 6 in Hydroxyäthylstärken mit einer verhältnismäßig größeren Anzahl von Subst@@enten in Stellung 6 des Glucosering allmählich zersetzt werden, obgleich sie geen Zersetzung beständig sind.
Um Hydroxyäthylstärken herzustellen, die ein Molverhältnis der resultierenden Hydroxyäthylgruppen in Stellung 2 zu denjenigen, die in Stellung 6 (2-O-HEG/6-O-HEG) substituiert sind, von 0,5 bis 2,0 aufweisen, werden wenigstens 2 Mol Alkali auf 1 Mol Ausgangsstärke oder teilweise hydrolysierter Stärke (das Molgewicht der Anhydroglucoseeinheit betrSzt 162) eingesetzt Die Konzentration des Alkali während der Reaktion zwischen Stärke und Äthylenoxid wird entsprechend der nachfolgenden Gleichung berechnet. Das Verhältnis der Komponenten, d.h. das 2-O-HEG/6-O-HEG Verhältnis der Hydroxyäthylstärke, das bei dem Molverhältnis des Alkali zur Stärke. erhalten wird, ist in Tabelle 1 wiedergegeben. Die Tabelle zeigt, daß, wie bereits beschrieben, die Verwendung von Alkali als ein Reaktionsmittel, nicht jedoch als Katalvsator entsprechend dem bekannten Verfahren, zur Herstellung von Hydroxyäthylstärken führt, die entsprechend der Menge des Alkali viele Subst@@uenten in Stellung 6 aufweisen. Weiterhin zeigt die Tabelle, daß das Molverhältnis des Alkali zur Stärke wenigstens 2,() sein muß, um.-das obige Verhältnis von 0,5 zu 2,0 zu erreichen, das besonders geeignet ist für die Anwendung als Plasma-Streckmittel.
162 NaOH-Menge (g) x = Molverhältnis Stärkemenge(g) 40 wobei 162 das Molgewicht einer Anhydroglucoseeinheit und 40 dasjenige von Natriumhydroxid ist.
Tabelle 1 Molverhaltnis Molverhältnis Grad der Substitution mit Alkali/Stärke 2-O-HEG/6-O-HEG Hydroxyäthylgruppen 0.1 10.8 0.68 0.2 9.8 1.06 O.5 5,9 1,13 1.0 4.0 0.94 2.0 2.0 0.87 5.0 0.80 0.58 7.0 0.5 0.43 Wird Kaliumhydroxid anstelle von Natriumhydroxid verwendet, so werden ahnliche Ergebnisse erzielt.
Die Tabelle 1 gibt die resultierenden Molverhältnisse von 2-O-HEG/6-O-HEG und den Substitutionsgrad (nachfolgend einfach als "SG" bezeichnet) wieder, die unter Verwendung einer konstanten Menge an Starke und Athylenoxid und durch Variieren der Menge des eingesetzten Alkali erhalten werden. SG ist die Fraktion der substituierten Glucoseüberreste. Es wird entsprechend der Methode von Morgan et al. (Ind.Eng.Chem.Anal.Ed., 28, 500 (1946) ) berechnet.
Zum Vergleich wurden konstante Mengen an Starke und Alkali eingesetzt, um die Änderungen im Molverhältnis von 2-O-HEG/ 6-o-HEG entsprechend den Unterschieden in der Menge des eingeleiteten Äthylenoxids (d.h. Unterschiede in den SG Werten) zu beobachten. Es wurden jedoch keine Änderungen pefunden.
Beispiele der Stärke oder der teilweise hydrolysierten Stärke, die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, sind Kornstärke, leimartige Reisstärke, Weizenstärke, Kartoffelstärke, wachsige Maisstärke, lösliche Stärke, dünnkochende Stärke und dergl. Besonders bevorzugt sind Starken mit einem hohen Amylopectingehalt. Als Alkali können für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugt atrium.-hydroxid, Kaliunhydroxid und derpl. einsetzt werden, während Alkoholate, z.B. Methylat und Athylat,ebenfalls verwendbar sind. Beispiele der Hydroxyäthylierungsmittel sind Athylenoxid, Athylenchlorhydrin und derp,'l.
Weiterhin kann unabhängig von der verwendeten Alkalikonzentration eine katalytische Menge einer organischen nase dem Reaktionssystem zugesetzt werden, um das Molverhältnis von 2-O-GEG/6-O-HEG um 20 bis 40% im Vergleich zu dem Fall herabzusetzen, bei dem di.e organische Base nicht eingesetzt wird.
Es wird angenommen, daß dieser Effekt der Wasserstoffbindung der katalytischen Menge der organischen Base zum Wasserstoffatom der aktiven Hydroxylgruppe in der Stellung 2 der Stärken zuzuschreiben ist, was die Substitution des Hydroxyläthvlions in der Stellung 2 behindert.
Unter der katalytischen Menge der organischen Base wird im allgemeinen eine Menge verstanden, die nicht nehr als 0,5 Mol pro Mol der als Ausgangsmaterial einzesetzten Stärke oder teilweise hydrolysierten Starke (das Molekulargewicht der Anhvdrop,lucoseeinheit davon betrugt 162) beträgt. Beispiele von oroanischen Basen, die für das erfindungsgemäße e Verfahren eingesetzt werden, sind: Guanidin, Pyridin, Cvclohexylamin, Äthylendiamin, Triäthanolamin, MonoAthanolamin, Anilin, Phenylendiamin, Morpholin, Piperidin, Pyrrol, Piperazin, Phenylhydrazin, iSarnstoff, Methylamin, Athylamin, Trimethylamin, Triathylamin, Semicarhazid, Pyrrolidin, Aminoguanidin, Aminophenol und derpl.
Verwendbare organische Basen sind nicht auf diese Beispiele beschränkt. Es können alle organischen Basen, die wirksam sind, eingesetzt werden, sofern sie keinen gegenteiligen Effekt, z . B.
Hydrolyse der resultierenden Hydroxyäthylstärken, verursachen, Tabelle 2 zeigt spezifische Ervebnisse, die mit oder ohne Verwendung von Basen als Katalysatoren erhalten wurden.
Tabelle 2 NaOH, eingeset@t eingesetzte Pyridin- Molverhältnis menge SG 2-O-HEG/6-O-HEG g Mol g Mol 0.2 0.@ - - 0.89 8.52 0.2 0.2 0.2 0.1 0.72 6.21 0.5 0.5 - - 1.13 5.90 0.5 0.5 0.02 0.01 0.97 4.62 0.5 0.5 0.1 0.05 0.83 4.16 0.5 0.5 0.2 0.1 n.78 3.89 0.5 0.5 0.6 0.3 0.24 4,27 0,5 0,5 2.0 1.0 0.089 4.36 1.0 1.0 - - 0.94 4.00 1.0 1.0 O.2 n,l 0.81 3.21 Die Molzahl in Tabelle 2 wird als Molverhältnis ausgedrückt, bezogen auf die Molzahl von 4,05 g löslicher Starke, die als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, wenn der letzteren der Wert 1 gegeben wird.
Die Tabelle 2 zeit, daß die Verwendung der organischen Base im Überschuß über eine katalytische Menge einen nachteiligen Effekt auf das Molverhältnis der resultierenden Komponenten wie auch auf den SG-Wert ausübt, Dies ist wahrscheinlich auf die Reaktion des Hydroxyäthylierungsmittels mit der überschüssigen Menge der organischen Base zurückzuführen. Den entsprechend ist es ausreichend, die organische Base wie oben beschrieben in katalytischer Menge zu verwenden, d.h. in einer Menge von weniger als 0,5 Mol pro Mol der als Ausgangsmaterial einpesetzten Stärke. Bevorzugte Ergebnisse werden erreicht, wenn sie in einem Verhältnis von etwa 0,1 Mol verwendet werden.
Eine geeignete Menge eines anorpaninchen Salzes kann anstelle der katalytischen Menge der organischen Base eingesetzt werden, um Hydroxyäthylstärken herzustellen, die eine sehr viel größere Anzahl an Substituenten in der Stellung 6 haben al bei dem Fall, wenn das Alkali allein verwendet wird.
Beispiele von anorganischen Salzen sind: Elatriumnitrit, :Iatriumhydrogenphosphit, Natriumphosphit, Aluminiumchlorid, Lithiumchlorid, Titanchlorid, @isen(II)-chlorid, Mangan(II)-chlorid, Kaliumcvanat, Kaliumchlorat, Natriumchlorid, Natriumchromat, Natriumperchlorat, Natriumhypophosphit, Manan(II)-bromid, Natriumnitrat, Natriumhypophosphat, Natriuncarhonat, Natriumbicarbonat, Natriumpyrosulfit, Natriumpyrosulfat, Borsäure, Metaborsäure, Aluminiumjodid, Natriumborat, Aluminiumsulfat, Kaliumaluminiumsulfat, Natriumthiosulfat, Natriumsulfat, Magnesiumsulfat, Kaliumphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat,Natriumphosphat, und dergl. Die anorganischen Salze sind nicht auf diese Beispiele beschränkt. Es können alle anorganischen Salze in gleicher Weise eingesetzt werden, vorauspesetzt, sie sind wirksam und üben keinen nachteiligen Effekt auf das Ausgangsmaterial und die Hydroxyäthylstärke aus.
Von den angeführten Beispielen werden vorzursweise Lithiumchlorid, Aluminiumchlorid, Natriumsulfat, Natriumthiosulfat, Magnesiumsulfat, Natriumchlorid, Dinatriumhydrogenphosphat und dergl. verwendet.
Spezifische Ergebnisse, die mit oder ohne Verwendun der anorganischen Salze erzielt wurden, sind in Tabelle 3 wiedergesehen. Es ist offensichtlich, daß der obige Effekt durch die anorganischen Salze hervorrufen wird.
Tabelle 3 Ausgangsmaterial (lös- NaOH Na2SO4. SG Molverhältnis liche Stärke) 2-O-HEG/6-O-HEG 1OH2O g g Mol g Mol 4.05 2.0 2 - - 0,87 2.04 4.05 2,0 2 8 1 0,80 1.53 4.05 2.0 2 16 2 n.93 1.23 4.05 2.0 2 32 3 0.78 0.85 Obgleich das erfindungsgemäße Verfahren üblicherweise im offenen System durchgeführt wird, kann die Reaktion auch im geschlossenen System durchgeführt werden, falls es erforderlich ist, z.B., wenn es gewünscht ist, den Sr-Wert der Hydroxyäthylgruppen zu verbessern.
Aus dem obigen ist ersichtlich, ddß das erfindungsgemäße Verfahren in der Lae ist, Hydroxyäthylstärken zu liefern, die eine relativ große Menge an Substituenten in Stellung 6 aufweisen. Das Verfahren ist einfach und verhältnismäßig billig.
Weiterhin haben die erhaltenen Hydroxyäthylstärken hervorragende Wirkungen als pharmazeutische Produkte, insbesondere als Plasma-Streckmittel, wobei sie allen derartigen bisher hervestellten Produkten überlegen sind.
Beispiel 1 4,05 g wachsiper Maisstärke wird in 80 ml Wasser, das 5 p Natriumhydroxid enthält, suspendiert und 3,2 g Äthylenoxid werden für 3 Stunden bei 400C im gasförmigen Zustand in die resultierende Suspension eingeleitet. Nach dem Einleiten des Athylenoxids wird die Reaktion weiter 2 Stunden, bei der gleichen Temperatur unter Rühren fortgesetzt. Nach dem Abkühlen werden zum Reaktionsgemisch RO ml eines Kationenaustauscherharzes zugesetzt, wobei das RUhren fortgesetzt wird. Das Harz wird dann abfiltriert. Anschließend wird Aceton zum erhaltenen Filtrat gegeben, um die gewünschte Substanz (d.h. Hydroxyathvlstärke) zu fAllen. Das resultierende gefällte Produkt wird durch Filtrieren gesammelt. Es wird mit Aceton/Äthanol ausgewaschen und liefert 4 g Hydroyäthylstärke (SG = 0,58) als farblose Kristalle, die ein 2-O-HEG/6-O-HEG Verhältnis von 0,78 haben.
Beispiel 2 10 g wachsiger Maisstärke werden teilweise mit 12 ml einer 0,5 bis 1 normaler Salzsäure 5 bis 7 Stunden hydrolysiert, um 9,8 g einer dünnkochenden Stärke herzustellen. 4,05 g davon werden dann in 30 ml Wasser gelöst, das 2,8 p. K011 enthält.
3,2 g Äthylenoxid werden unter Atmosphärendruck 3 Stunden bei 30 0C als Gas in die Lösung eingeleitet. Nach dem Abkühlen wird ein Kationenaustauscherharz dem Reaktionsgemisch zugegeben, um das Alkali zu entfernen, Das Harz wird dann ahfiltriert, Das Filtrat wird konzentriert, anschließend wird Aceton zugegeben, um die Fällung durchzuführen. Das resultierende gefällte produkt wird mit Aceton/Äthanol gewaschen, wobei 4,1 g Hydroxyäthylstärke (SG = 0,75) als farbloses Pulver mit einem 2-O-HEG/6-O-HEG Verhältnis von l,6 erhalten werden.
Beispiel 3 0,5 g Natriumhydroxid werden in 30 inl Wasser gelöst. 0,2 g Pyridin und 4,05 z lösliche Stärke werden weiterhin in der alkalischen Lösung gelöst. Zu diesem Lösungsgemisch werden 4 Stunden bei 40°C unter Rühren 3,7 ml gasförmiges Äthylenoxid eingeleitet. I)as Reaktionsgemisch wird dann bei der gleichen Temperatur eine weitere Stunde gerührt. Nach den Ahkühlen wird ein Kationenaustauscherharz zum Reaktionsgemisch gegeben, um es zu neutralisieren. Das Kationenaustauscherharz wird dann abfiltriert und das riltrat bei 4r) - 50°C entfernt.
Zum resultierenden Rückstand wird dann Isopropylalkohol gegeben, um das gewünschte Produkt niederzuschlagen. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gewonnen, gründlich mit Aceton/ Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei 4 g Hydroxyäthylstärke (SG = n,78) als farbloses Pulver mit einem 2-O-HEG/6-O-HEG Molverhältnis von 3,89 erhalten werden.
Die Reaktionen wurden auf gleiche Weise ausgeführt, mit der Ausnahme, daß die katalytische Menge Pvridin variiert wurde.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Beispiel 4 Zu einer wässrigen Lösung, die 0,5 @ Natriumhydroxid enthält, werden 0,34 ml Triäthylamin als Katalysator und dann 4,05 g dünnkochender Stärke gegeben, 3,7 ml Äthylenoxid werden dann 4 Stunden bei 40°C unter Rühren der Mischung als @as eingeleitet, Danach wird das Rühren bei der gleichen Temperatur noch 2 Stunden fortgesetzt. Itach den Abkühlen wird das Reaktion gemisch mit einem Kationenaustauscherharz zur Neutralisation behandelt. Unter vermindertem Druck wird bei 40 - 50 0C destilliert, wobei ein Rückstand erhalten wird. Zu diesem wird Aceton gegeben-, um die Fällung zu bewirken. Die resultierende Fällung wird durch Filtrieren gewonnen, pründlich mit Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet, wobei 4 g. Hydroxyäthylstärke (SG 0,286) als farbloses Pulver nit einen 2-O-HEG/6-O-HEG Molverhältnis von 3,21 erhalten werden Es wurden Reaktionen unter den. gleichen Bedingungen wie in Beispiel 4 unter Verwendung von Katalysatoren durchgeführt, die von Triäthylamin verschieden waren. Diese Ergebnisse sind in Tabelle. 4 wiedergegeben. Di.e Reaktionsprodukte wurden als farblose Pulver in Ausbeuten von ungefähr 90% erhalten.
Tabelle 4 NaOlt Organische Base Molverhältnis (Menge) (Menge) SG 2-O-HEG/6-O-HEG g Mol Art g(ml) Mol 0.5 0,5 - - - 1.13 5,90 0.5 0.5 Guanidin 0.15 0.1 0.53 4.50 0.5 0.5 Äthylan- 0.15 0.1 0.69 4.58 diamin 0.5 0.5 30%ige wäß-(0.5) 0.1 0.59 3.21 rige Lösg.
von Trimethylamin 0.5 0.5 Morpholin 0.11 0.05 0.40 4.66 0.5 0.5 Trihydroxy- 0.18 0.05 0.49 4.69 ethylamin 0,5 0.5 Athylamin (0.23) 0,1 0.59 4,43 0.5 0.5 Anilin 0.12 0.05 0.39 4.50 0.5 0.5 Thioharn- 0.19 0.1 0.33 4.54 stoff 0.5 0,5 Piperidin (0,24) 0.1 0,68 4.00 0.2 0,2 - - - 0.89 8.52 0.2 0,2 Piperidin (0.24) 0.1 0.77 5.91 0.2 0.2 Triäthyl- (0.34) 0.1 0.72 6.44 amin 1,0 1.0 - - - 0.94 4.00 1.0 1.0 Piperidin (0.24) 0.1 0,63 2.89 1.0 1.0 Triäthyl- (0.34) 0.1 0.74 3.20 amin Die Molzahl von Tabelle 4 wird als Molverhältnis, bezogen auf die Molzahl von 4,05 R der dünnkochenden Stärke, die als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, wobei der letzteren der Wert 1 gegeben wird, ausgedrückt.
Die Ergebnisse zeigen klar, daß unabhängig von der Alkalikonzentration die Verwendung einer katalytischen Mene einer organischen Base das Molverhältnis 2-O-HEC/6-n-HEG um 20 - 40% vermindert, im Vergleich zu dem Fall, wo sie nicht verwendet wird.
Beispiel 5 In 30 ml Wasser werden 2\g Natriumhydroxid und dann 16 g Natriumsulfat gelöst. Zu dieser Lösung werden 4,05 g lösliche Stärke gegeben. Dann werden 3,7 ml Athylenoxid unter Rühren im Verlauf von 4 Stunden im gasförmigen Zustand in das Cemisch bei 400C eingeleitet. Danach wird noch bei der gleichen Temperatur l Stunde gerührt. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe eines Kationenaustauscherharzes sauer gemacht (nicht höher als pH 1). Weiterhin wird dann zur Neutralisation ein Anionenaustauscherharz zugegeben. Nach dem Entfernen beider Harze aus dem neutralisierten Reaktionsgemisch wird das neutralisierte Gemisch unter reduziertem Druck bei 500C konzentriert, Es werden ungefähr 60 ml Isopropylalkohol oder Aceton zu dem konzentrierten Gemisch gegeben, um das gewlnschte Produkt auszufällen (Hydroxyäthylstärke). Die Fällung wird durch Filtration abgetrennt und gründlich mit Aceton-Äthanol gewaschen. Es werden 4 g Hydroxyathyistarke (sr, = 0,93) als farbloses Pulver mit einem 2-O-HEG/6-O-HEG Molverhältnis von 1,23 (siehe, Tabelle 3 ) erhalten.
Beispiel 6 Es werden Reaktionen unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 5 durchgeführt, wobei andere anorganische Salze als Natriumsulfat eingesetzt werden. Die Ergebnisse sind in Tabeize 5 zusammengestellt, Die Produkte werden als farblose Kristalle in Ausbeute@ von ungefahr 90% erhalten.
Tabelle 5 NaOH Anorganische Salze Molverhältnis (Menge) (Menge) sr, 2-O-HEG/6-O-HEG g Art g Mol 2,0 Lithiumchlorid 2,5 2,5 0.67 0,92 2,0 Aluminiumchlorid- 12.0 2 0.14 1.04 hexahydrat 2.0 Natriumtiosulfat- 12.0 2 0,23 1.15 pentahydrat 2,0 Kaiiumcyanat 5,0 2,5 0.76 1.03 2.0 Kaliumnatrium- 14.0 2 0.54 1.18 phosphat-heptahydrat 2.0 Dinatriumhydrogenphosphat-hepta- 13,4 2 0.65 1.21 hydrat 2,0 Natriumcarbonat 4,0 1.5 0.74 1.42 Ausgedrückt in Einheiten des Molverhältnis, bezogen auf -die Molzahl von 4,05 g löslicher Stärke, die als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, der der Wert 1 gegeben wird.

Claims

Patentansprüche

1) Verfahren zur Herstellung von Hydroxyäthylstärken, die in Stellung 6 des Glucoserings, wie es in nachfolgender rormel gezeigt ist, viele Hydroxyäthylgruppen substituiert enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydroxyäthylierungsmittel mit Stärken oder teilweise hydrolysierten Stärken,(das Molekulargewicht der Anhvdroglucoseeinheit davon betrgt 162) in Gegenwart von wenigstens 2 Mol Alkali pro Mol der Stärke umsetzt,

2) Verfahren zur Herstellung von Hydroxyäthylstärken der nachfolgenden Formel, die in Stellung 6 des alucoserings viele Hydroxyäthylgruppen substituiert enthalten dadurch gekennzeichnet, daß man die Stärken oder teilweise hydrolysierten Stärken (das Molekulargewicht der Anhydroglucoseeinheit davon beträgt 162) mit den Hydroyäthylierungsmitteln in der Gegenwart von Alkali umsetzt und als Katalysator organische Basen verwendet.

3) Verfahren zur Herstellung von Hydroxyäthyistärken der nachfolgenden Formel, die in Stellung 6 des Glucoserings viele Hydroxyäthylgruppen substituiert enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stärken oder teilweise hydrolvsierten Stärken (das Molekulargewicht der Anhydroglucoseeinheit davon beträgt 162) mit den Hydroxyäthylierungsmitteln in der Gegenwart von Alkali und anorganischen Salzen umsetzt.

4) Verfahren nach den vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß es unter den Bedingungen der Beispiele durchge führt wird