DE2249035C3 - Pyridoxal-alpha-ketoglutarat - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Pyridoxal-a-ketoglutarat der Formel

CHO HO ΐ CH₂OH

[0OC-Co-CH₂-CH₂-COOH]

Die Herstellung des Pyridoxal-a-ketoglutarats erfolgt in der Weise, daß man Lösungen der «-Ketoglutarsäure und des Pyridoxals in der geringstmöglichen Menge eines heißen organischen oder anorganischen Lösungsmittels herstellt, die Lösungen mischt und die Mischung auf den Siedepunkt erhitzt Das Verfahrensprodukt kann dur-;h Kühlen oder Konzentrieren der Lösung oder durch Zusetzen eines Nichtlösungsmittels ausgefällt werden.

Das Verfahrensprodukt kann als solches verwendet oder in Wasser gelöst und mit einer organischen oder anorganischen Base neutralisiert werden, wobei Doppelsalze ausfallen.

Beispiel

Es wurden 146,10 g (1 Mol) «-Ketoglutarsäure in 300 ml heißem Äthanol gelöst und die so erhaltene Lösung zu einer ebenfalls heißen Lösung von 167,10 g (1 Mol) Pyridoxal in 550 ml Äthanol gegeben. Die anfallende Mischung wurde auf den Siedepunkt erhitzt und erforderlichenfalls bei der Siedetemperatur filtriert, um die Mischung von möglicherweise in Suspension vorliegenden Feststoffteilchen zu befreien. Die so erhaltene Lösung wurde im Kühlschrank aufbewahrt und am folgenden Tag filtriert Die Ausbeuten schwankten zwischen 70 und 80%; die Ausfällung kann durch Zusetzen von Äther erhöht werden.

Zur Analyse wurde das Verfahrensprodukt durch Kristallisation in Äthanol gereinigt

Die Elementaranalyse von Pyridoxal-a-ketogutarat ergab

fürCuHisNOe:

Berechnet: C 4935; H 4,79; N 4,47%; gefunden: C 50,26; H 5,53; N 4,27%.

Das Verfahrensprodukt ist ein aus weißen Kristallen bestehender fester Stoff mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128° C (nicht korrigiert). Das Produkt ist in Wasser und in heißen Alkoholen mit niedrigem Molekulargewicht löslich. In Lösungsmitteln mit niedri ger oder überhaupt keiner Polarität ist es sehr wenig

löslich. Das Verfahrensprodukt ergibt mit Eisen(IH)-

chlorid eine blutrote und mit Kupfer(II)-sulfat eine smaragdgrüne Färbung.

Wegen seiner leichten Löslichkeit in Wasser und

guten Verträglichkeit ist das Pyridoxal-«-ketoglutarat von pharmakologischer Bedeutung.

Versuchsbericht

Zur Prüfung der pharmakologischen Wirksamkeit des Pyridoxal-«-ketoglutarats wurden Vergleichsversuche mit dem aus der DT-OS 19 58 226 bekannten Pyridoxin- «-ketoglutarat durchgeführt und geprüft, welche krampfhemmende Wirkung diese Verbindung gegen

/J-Äthyl-ZJ-methylglutarimid (Bemegrid) hat, das bekanntlich zentral erregend wirkt und bei hohen Dosen zu Krämpfen, Erbrechen und einer Hyperreflexie führt. Wie sich aus der DT-OS 19 58 226 ergibt, hat das Pyridoxin-«-ketoglutarat einen LDso-Wert von 1000 mg/kg bei einer intravenösen Verabreichung bei Mäusen; nach den gemäß der Methode der DT-OS

19 58 226 durchgeführten Versuchen hat auch Pyridoxal-a-ketoglutarat einen LDso-Wert von 1000 mg/kg bei intravenöser Verabreichung bei Mäusen.

Um die krampfhemmende Wirkung dieser zwei Λ-Ketoglutarate zu prüfen, wurden drei Gruppen von je

20 ICR Swiss-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 ± 1 g 24 Stunden nicht gefüttert und dann jeder Maus der zwei Gruppen, wie aus der folgenden Aufstellung ersichtlich, je 1 mg der zwei a-Ketoglutarate in 0,5 ml wäßriger Lösung eingespritzt; bei der dritten Gruppe wurde jeder Maus 0,25 ml einer 0,9%igen Salzlösung eingespritzt Nach 30 Minuten wurden alien Mäusen

0,5 ml einer O,5°/oigen Bemegridlösung eingespritzt und folgende Ergebnisse erzielt:

Mit Ohne
Krämpfe (n)

1, Gruppe Pyridoxin-a-ketoglutarat 14 6

2, Gruppe Pyridoxal-a-ketoglutarat 10 10

3, Gruppe Salzlösung 0 0

io

Die Versuchsergebnisse zeigen, daß Pyridoxal-a-ketoglutarat wirksamer ist als Pyridoxin-a-ketoglutarat, und da beide «-Ketoglutarate denselben LDso-Wert haben, besitzt das erfindungsgemäße Pyridoxal-a-ketoglutarat einen höheren therapeutischen Inder, als das bekannte Pyridoxin-a-ketoglutarat.

Weitere Versuche wurden in der vorstehend angegebenen Weise auch bezüglich der krampfhemmenden Wirkung dieser «-Ketoglutarate gegen Natriumpentobirbital ausgeführt, und zwar in einer Menge von 50 mg/kg 30 Minuten nach der Injektion der zwei Ketoglutarate bzw. der Salzlösung. Pentobarbital ist als ein langanhaltendes Schlafmittel bekannt, und es wurde die Dauer der hypnotischen Wirkung in Sekunden mit einer mittleren Fehlergrenze (E. T. 50 ± S. M. E.) festgestellt und folgende Ergebnisse erzielt:

___™ _{ET 5Q±SME}

1. Gruppe Pyridoxin-a-ketoglutarat 90 ± 2 Sekunden

2. Gruppe Pyridoxal-w-ketoglutarat 70 ± 5 Sekunden

3. Gruppe Salzlösung 120 ± 6 Sekunden

Aus diesen Versuchsergebnissen ist ersichtlich, daß durch das Pyridoxal-a-ketoglutarat die durch Natriumpentobarbital erzeugte hypnotische Wirkung stärker herabgesetzt wird als durch das Pyridoxin-a-ketoglutarat.

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   I. Pyridoxal-ii-ketogluuirat der Formel

   HO

   [OOC-CO~CH₂~CH₂~COOH]

   2, Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäß Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man Pyridoxal und «-Ketoglutarsäure in der geringstmöglichen Menge eines heißen organischen oder anorganischen Lösungsmittels löst, die Lösungen mischt und das Verfahrensprodukt in an sich bekannter Weise aus der Mischung gewinnt.