DE2135073A1

DE2135073A1 - Ueberzugsmittel fuer arzneiformen

Info

Publication number: DE2135073A1
Application number: DE19712135073
Authority: DE
Inventors: Dieter Dreher; Hans-Joachim Kurth; Klaus Lehmann; Hubert Rauch; Norbert Sutterlin
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 1971-07-14
Filing date: 1971-07-14
Publication date: 1973-02-01
Also published as: BR7204621D0; CA1009144A; DE2135073C3; DE2135073B2

Description

Uberzugsmittel für Arzneiformen Arzneiformen, wie Tabletten oder Dragees, werden vielfach mit Ueberzügen versehen, die in Wasser nicht oder nur bei bestimmten pH-Werten löslich sind. Solche Uberzüge werden in der Regel aus Lösungen in einem organischen Lösungsmittel aufgetragen. Aus der belgischen PatentscHrift 717 256 ist es auch schon bekannt, derartige Uberzüge mittels wäßriger Dispersionen des Uberzugsmittels zu erzeugen. Dies hat den Vorteil, daß man auf die verhältnismäßig teuren organischen Lösungsmittel, die sich praktisch nicht zurückgewinnen lassen, verzichten kann und daß zudem die Feuer- und Explosionsgefahr, die durch die Lösungsmitteldämpfe hervorgerufen wird, vermieden wird.
Das Verfahren gemäß der genannten belgischen Patentschrift hat jedoch den Nachteil, daß man nur wasserunlösliche Uberzugsfilme herstellen kann. Die spontane Freisetzung des Wirkstoffs durch Auflösung des Überzugs im Magen oder einem bestimmten Darmabschnitt ist bei solchen Beschichtungen nicht möglich. Der Wirkstoff kann nur dadurch freigesetzt werden, daß in die Überzüge aus Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat oder Polyacrylaten wasser- oder alkalilösliche Substanzen eingebettet werden, die im Magen-Darm-Trakt herausgelöst werden und Poren hinterlassen, durch welche der Wirkstoff herausdiffundieren kann. Ein genügend schneller und vollständiger Zerfall solcher Arzneiformen kann oft nur durch besondere Zusätze im Kern, sog. Sprengmittel, herbeigeführt werden. Es ist außerordentlich schwierig, bei der Herstellung derartiger Arzneiformen im technischen Maßstab die Zerfallszeit auf einen konstanten Wert einzu stellen.
Die große Wariaitionsbreite hinsichtlich einer genauen vorausbestimmung des Crtes oder Zeitpunlats des Arzneiformzerfalls oder der Wirkstoffdiffusion durch die *rzneiformhülle, die sich mit den benannten Überzugsmittellösungen in organischen Lösungsmitteln verwirklichen läßt, ist bei Überzugsmitteldispersionen bisher nicht im gleichen Umfang gegeben.
Gemäß der deutschen Auslegeschrift 1 219 175 werden veterinärmedizinische Präparate mit einer im Pansen unlöslichen Beschichtung eines Mischpolymerisats von Dialkylaminoalkylamiden der Acryl- oder Methacrylsäure mit geeigneten Comonomeren, z. B. den niederen Estern der genannten Säuren, überzogen. Die Mischpolymerisate kannen in Form einer Lösung oder einer Dispersion autgetragen werden. Ihnen werden die bekannten Dragierlacklösungen, deren Bindemittel aus Dialkylaminoalkylestern und Alkylestern der Acryl- oder Methacrylsäure aufgebaut sind, als nachteilig gegenübergestellt. Der Nachteil liegt gemäß der genannten Auslegeschrift in der erhöhten VerseifungsanSälligkeit der Dialkylaminoalkylester der Acyl- oder Methacrylsäure.
überzugsmittel, die ein nach den Anweisungen der DAS 1 219 175 hergestelltes Emulsionsmischpolymerisat aus Dimethylaminoäthyl-methacrylamid und 1iethacrylsäuremethylester enthalten, ergaben jedoch sehr harte und spröde BberzügWe, die bei mechanischer Beanspruchung, z. B. in einem Verpackungsautomaten, absplittern. Dieser Nachteil ließ sich durch den Ersatz des Methacrylsäuremethylesters durch At-hyl- oder Butylacrylat nicht beheben, wenn auch die Sprödigkeit durch diese lIaßnahme geringfügig abn alim.
Überraschenderweise kommt man zu hinretchend zähen und elastischen Überzügen, Bie nicht zum Absplittern neigen, wenn man als Überzugsmittel Umulsionspolymerisate verwendet, die Einheiten mit einer Dialkylaminoalkylestergruppe, wie z. 3. Dimethylaminoäthylmethacrylat, enthalten. Solche Überzüge sind magensaitlöslich. Ueberzüge von gleichartiger Qualität, die sich jedoch erst in alkalischen Milien des Darmes lösen, werden erhalten, wenn man entsprechende ilischpolymerisate mit carboxylgruppenhaltigen Monomeren herstellt. Die Verseifungsempfindlichkeit, die - wie oben berichtet - an den aus lösungen von Dialkylaminoalkylestergruppen enthaltenden Polymerisaten erzougten Tablettenüberzügen als Nachteil empfunden wurde, wird bei den aus Dispersionen erzeugten Überzügen gemäß der vorliegenden Erfindung nicht beobachtet, Gegenstand der Erfindung sind demmach Überzugsmittel für Arzneiformen, enthaltend eine wäßrige Dispersion eines durch radikalische Polymerisation von Vinylmonomeren gebildeten Kunststoffes, der zu 10 bis 55 Gew.-% aus Monomeren mit einer Garboxylgruppe oder/und einer Monoalkyl- oder Dislkylaminoalkylesterguppe aufgebaut ist.
Die Xunststoffe der gekennzeichneten Art sind in einem Teil des Bereichs zwischen pa 1,5 und 8 wasserunlöslich und wenigstens in einem anderen Teil dieses Bereichs in Wasser quellbar oder löslich. Sofern sie Carboxylgruppen aufweisen, liegt der Bereich der Unlöslichkeit bei pH-Werten unter 7 und der 3ereich der Wasserlöslichkeit oder Quellbarkeit im neutralen bis schwach alkalischen Gebiet. Aminoestergruppenhaltige Eunststoffe sind dagegen im alkalischen Bereich unlöslich und im neutralen oder schwach sauren Gebiet löslich oder quellbar.
Als Monomere mit Carboxylgruppen werden vor allem Acryl- oder Methacrylsäure, die letztere bevorsugt, eingesetzt. Jedoch sind andere polymerisierbare Mono oder Dicarbonsäuren, wie Croton-, Italron, iialein- oder Fumarsäure ebenfalls geeignet. Dicarbonsäuren werden entsprechend ihrer zweiiachen Säurefunktion in der Hälfte der molaren Menge wie Monocarbonsäuren eingesetzt.
Monomere mit Monoalkyl- bzw. Dialkylaminoalkylostergruppen sind z. B. Cyclohexylaminoäthylaerylat oder -methacrylat, Dimethylaminoäthylacrylat oder -methacrylat, Diäthylaminoäthylacrylat oder -methacrylat, Dibutylaminoäthylacrylat oder -methacrylat, ß-Morpholinouthylacrylat oder -methacrylat, ß-Piperidinoäthylacrylat oder -methacrylat, 2-(Dimethylamino ) propylacrylat oder -methacrylat, 2-(Diäthylamino) butylacrylat oder -methacrylat, 4-(Dimethylamino ) butylacrylat oder -methacrylat. Entsprechende Ester anderer α, ß-ungesättigter Säuren, wie der Maleinsäure oder Itakonsäure, können ebenfalls verwendet werden, spielen jedoch neben den genannten Acryl- und Hethacrylsäureestern technisch eine untergeordnete Rolle.
Neben den Monomeren mit Carbowyl- oder Aminoestergruppen bilden weitere Vinylmonomere ohne solche Gruppen 45 bis 90 Gew.- des dispergierten Kunststoffes. Die Eigenschaften des Uberzugsfilmes lassen sich durch die Auswahl dieser Monomeren erheblich beeinflussen.
Die Comonomeren können im wesentlichen danach unterschieden werden, ob sie dem entstehenden Kunststoff mehr oder weniger Härte oder mehr oder weniger Hydrophilie verleihen. Härte herbeiführende Monomere sind die niederen Ester der Methacrylsäure, vor allem Methacrylsäuremethylester, sowie Acryl- und Methacrylnitril, Styrol,oC-Nethylstyrol, Vinyltoluol, Vinylchlorid, und Vinylacetat. Elastizität und Dehnbarkeit werden vor allem durch Acrylsäureester herbeigeführt. Eigentümlicherweise folgt die Abhängigkeit der Filmweichheit oder -dehnbarkeit von der Größe des Ester-Alkylrestes nicht der Regel, die sich bei entsprechenden Lösungspolymerisaten beobachten läßt. Bei diesen nehmen Weichheit und Dehnbarkeit des Films mit wachsender Größe des Esteralkylrestes zu. Demgegenüber sind die im Sinne der vorliegenden Erfindung aus Dispersionen hergestellten Filme nicht allein bei gleicher Polymerisatzusammensetzung härter als die aus Lösung gewonnenen Filme, sondern man beobachtet mit zunehmender Größe des Esteralkylrestes einen Anstieg der ililmhärte. Den höchsten Grad an Blastizitit erzielt man mit ;thylacrylat als Comonomeres neben z. B. Methacrylsäure, während n-Butylacrylat deutlich sprödere Filme ergibt. Weitere Dehnbarkeit verleiliende Monomere sind verschiedene Olefine, wie Äthylen, Butadien, Chlorbutadien und Isopren.
Stark hydrophil machende, nicht salzartige oder salzbildende Monomere, deren Hydrophile also im wesentlichen pH-unabhängig ist, sind Acryl- und Methacrylamid, Hydroxyäthylacrylat und -methacrylat, ß-Hydroxypropylacrylat und -methacrylat, ß-Hydroxybutylacrylat und -methacrylat, p -Hydroxybutylacrylat und -methacrylat, Glycerin-monoacrylat und -methacrylat. bine ähnliche Wirkung haben Eindeiten des Vinylalkohols. Beine besonders starke, vom pH-Wert unabhängige IIydrophilierungswirl{ungr haben polymerisierbare quartäre Ammoniumsalze, wie z. B. Nethacryloxyäthyl-trimethyl-ammonium-chlorid.
Wenn eine lIydrophobierungswirkung beabsichtigt ist, werden zum Aufbau des flispersionskunststof£es Monomere mit längeren allphatischen oder mit aromatischen Resten verwendet. Beispiele für solche Monomere sind die n-Butyl-, n-@@oxyl-, n-Cetyl-, 2-Äthylhexyl-, Cyelohexyl-, Beuzyl-und Dodecylester ungesättigter polymerisierbarer Carbonsauren, besonders der Acryl- und Methacrylsäure, sowie die höheren N-Alkylamide dieser Säuren, Vinyles-ter höherer 7ettsäuren, wie der Buttersäure, Valeriansäure oder der Versatie-Säuren, und Vinylaromaten, wie Styrol oder Vinyltoluol.
Die große Variationsbreite in der olymerisatzusaiiiiiiensetzung gestattet die Anpassung des Arzneiformüberzugs an praktisch alle Anforderungen der galenischen Zubereitung. Arzneiformen, die ihren Wirkstoff bereits im sauren Milieu des 14agens freigeben sollen, erhalten einen Überzug mit einem Dialkylaminoalkylestergruppen enthaltenden Polymeren. Zeitpunkt oder Freigabegeschwindigkeit lassen sich durch den Gehalt an den genannten Aminoestergruppen beeinflussen. Liegt dieser Gehalt nahe der oberen Grenze, so löst sich die Arzneiform innerhalb weniger minuten auL und gibt den Inhalt frei. Eine Steigerung des Aminoesteranteils über die angegebene Grenze von 55 Gew.-% hinaus bringt keine Vorteile mehr, sondern bringt lediglich die Gefahr mit sich, daß die Überzüge an feuchter muSt klebrig werden. Durch Senken des Aminoesteranteils läßt sich der Zeitpunkt des Zerfalls der Arzneiform hinausschieben, ebenso durch Mitverwendung hydrophober Oomonomerer, jedoch soll deren enge nicht so hoch gewählt werden, daß die Verweilzeit der Arzneiform im sauren Milien des Magens zur Auflösung nicht ausreicht. In manchen Fällen sind aminoestergruppenhaltige Kunststoffe bereits im neutralen Bereich leicht wasserlöslich. Dies kann bei der Herstellung von Arzneiformen zu Schwierigkeiten und bei der Einnahme zur unerwünschten Auflösung des Überzugs im Speichel führen. In diesen Fällen ist es vorteilhaft, den Aminoesteranteil auf Werte nahe der angegebenen Untergrenzo einzustellen und erforderlichenfalls die Jasserlöslichkeit im sauren Bereich durch den Einbau von hydrophilen Honomoren, insbesondere Hydroxyalkylestern der Aeryl- oder/und Methacrylsäure, zu verbessern.
Wenn eine Auflösung des Arzneiformüberzugs nicht beabsichtigt ist, sondern der Wirkstoff durch Diffus-ion freigesetzt werden sollt so kann entweder ein schwach vernetztes Polymerisat verwendet werden, was man z. B.
durch Einpolymerisieren von geringen Mengen einer bimlçtionellen Vinylverbindung, wie Divinylbenzol oder Glykoldimethacrylat, erreicht, oder man ersetzt einen Teil der Aminoester durch andere, gegebenenfalls hydrophile, aber nicht säurelösliche Monomere.
Die luminoester ergeben im allgemeinen verhältnismäßig weiche filme. Um eine ausreichende Härte und UnempSindlichkeit gegen hohe Luftfeuchtigkeit oder etwas erhöhte Temperaturen, wie sie beim Dragieren oder beim Aufbewahren der überzogenen Arzneiformen in einer körpernahen kleidertasche oder im Handschuhfach eines Kraftwagens gelegentlich auftreten, zu verleihen, werden Härte verleihende Comonomere mitverwendet. Dieses Ziel wird mit Monomeren, die eine ausgeprägte Härtungswirkung haben, wie Styrol, Methylmethacrylat oder Acrylnitril, schon bei geringen Zusätzen, d. h. 10 bis 30 Gew.-0 der Isononerenmischung, erreicht, während von Monomeren, die weniger stark hartmachend wirken, wie z. B. Butylmethacrylat oder Vinylacetat, auch größere Mengen eingebaut werden können. Die Härte des Polymerisats darf jedoch nicht so weit gesteigert werden, daß spröde, bei mechanischer Beanspruchung abplatzende Überzüge erhalten werden.
In vielen Bällen ist es erwünscht, daß die Arzneiform nicht im Magen, sondern erst im neutralen oder schwach alkalischen Milieu des Darmes zerfällt oder diffusionsdurchlässig wird. Überzugsmittel für derartige Arzneiformen erhält man erfindungsgemäß, indem man das Emulsionspolymerisat zu 10 bis 55 Gew.-, aus carboxylgruppenhaltigen Ionomeren aufbaut.
Hoch-carboxylgruppenhaltige Überzüge losen sich, insbesondere wenn sie daneben noch hydrophile Bausteine enthalten, bereits im neutralen bis schwach alkalischen Milieu der oberen Darmabschnitte auf. Mit sinkendem Carboxylgruppengehalt nimmt die Lösegeschwindigkeit ab, jedoch wird dieser Effekt zum Teil dadurch kompensiert, daß die ungelöste Arzneiform bei längerer Verweilzeit in Darmabschnitte mit höherem pH-Wert und dementsprechend zunehmendem Lösevermögen gelangt. Überzüge, deren Carboxylgruppengehalt an der unteren Grenze des beanspruchten Bereichs liegt und die gegebenenfalls noch einen gewissen Anteil an hydrophoben Monomereinheiten enthalten, werden im allgemeinen auch in den Darmabschnitten mit dem höchsten pH-Wert in der Regel nicht mehr gelöst, sondern nur noch durch Quellung diffusionsdurchlässig.
Diffusionstabletten, deren Überzug während des Durchgangs durch den Darm ungelöst bleiben und lediglich die Diffusion des eingeschlossenen Wirkstoffes gestatten soll, lassen sich mittels Überzugsmitteln gemäß der Erfindung auch dadurch erzeugen, daß bei ihrer Herstellung vernetzende Monomere mit mindestens zwei polymerisierbaren Doppelbindungen, für die oben schon Beispiele genannt wurden, mitverwendet werden.
Ueberzüge mit zwei getrennten Löslichkeitsbereichen im sauren und alkalischen Gebiet und Unlöslichkeit im neutralen Gebiet lassen sich aus Dispersionen solcher Kunststoffe herstellen, die Carboxyl- u n d Aminoestergruppen enthalten.
Die Einheiten der Acryl- oder Methacrylsäure verleihen dem Polymerisat Härte. Um eine hinreichende Filmelastizität zu gewährleisten, werden hartmachende Monomere nur dann mitverwendet, wenn die polymerisierbare Carbonsäure einen verhältnismäßig geringen Polymerisatanteil bildet. Bei hohen Anteilen an Acryl- oder.Methacrylsäure verwendet man als Comonomere vorzugsweise nur weichmachende Monomere, vor allem Xthylacrylat. Dispersionen auf Basis von Methacrylsäure erweisen sich als wesentlich stabiler als solche auf Basis von Acrylsäure und werden daher, insbesondere bei hohem Säuregehalt, bevorzugt.
Die in den Uberzugsmitteln verwendeten Dispersionen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.
Der Trockengehalt an Kunststoff kann z.B. bei 20 bis 50 ß liegen. Bei der Auswahl der Emulgatoren muß die Fähigkeit der Monomeren bzw. der Polymerisate, Salze zu bilden, berücksichtigt werden. So werden carboxylgruppenhaltige Monomere bevorzugt in Gegenwart von anionischen Emulgatoren und aminoestergruppenhaltige Monomere bevorzugt in Gegenwart von kationischen Emulgatoren polymerisiert. Nichtionische Emulgatoren, wie z.B. oxäthylierte Fettalkohole, Fettsäureamide oder Alkylphenole mit etwa 20 bis 100 Mol .thylenoxydeinheiten je Mol der hydrophoben Basisverbindung, sind für beide Monomerengruppen gut geeignet und können zur Polymerisation aminogruppenhaltiger Monomerer auch in Kombination mit anionischen Emulgatoren eingesetzt werden. Als Beispiele für anionische Emulgatoren seien Seifen oder die durch Sulfatieren und Neutralisieren aus den obengenannten Athylenoxydaddukten hergestellten Verbindungen erwähnt. Bei hoch carboxylgruppenhaltigen Monomerengemischen werden mit Vorteil Gemische nichtionischer und anionischer Emulgatoren eingesetzt. Zur Polymerisation Aminoestergruppen enthaltender Monomerengemische geeignete kationische Emulgatoren sind z.B.
(Diisobutylphenoxy-athoxyäthyl)-dimethyl-benzylammonium-chlorid oder Stearyl-dimethyl-benzylammoniumchlorid. Sie können gegebenenfalls im Gemisch mit nichtionischen Emulgatoren eingesetzt werden. Die Emulgatormenge liegt, bezogen auf die Wasserphase, bei mindestens 0,5 und vorzugsweise bei 1 bis 5 Gew.-ß.
Das bevorzugte Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäß in den Uberzugsmitteln enthaltenen Dispersionen ist das Monomerzulaufverfahren. Dabei läßt man das Monomerengemisch allmählich in eine wäßrige Lösung des Emulgators und des Initiato-rs einlaufen. In der Regel wird bei 60 bis 909C polymerisiert und Kalium- oder Ammoniumpersulfat oder 4,4'-Dicyano-4,4'-azo-valeriansäure als Initiatoren verwendet. Das Molekulargewicht kann durch entsprechende Wahl der Initiatormenge oder durch Zusatz von Schwefelreglern, wie Thioglycolsäure-2-äthylhexylester- geregelt werden.
Die Dispersionen werden mit den erforderlichen Zusatzstoffen, wie Farbstoffen, Füllstoffen bzw. Pigmenten versetzt und können dann unmittelbar zum Überziehen von Arzneiformen verwendet werden. Hierzu verwendet man beispielsfeise einen üblichen Dragierkessel und beschichtet durch Versprühen oder Eingießen des Uberzugsmittels. Um die Trocknung zu beschleunigen wird Luft, besonders Warmluft eingeblasen, wobei das Wasser verdampft. Man kann auch nach dem Wirbelschichtverfahren beschichten, wobei die Dispersionen in das Wirbelbett eingesprüht-und-die Arzneiformlinge durch die eingeblasene Luft gleichzeitig bewegt und getrocknet werden Im Portionsaufgabeverfahren werden 10 - 30 Uberzugsschichten aufgebracht, die bei reinen Lackschichten zusammen eine Schichtdicke von 10 - 50 um ergeben Bei Mitverwendung von Pigmenten und anderen Hilfsstoffen ergeben sich Schichtdicken von 20 - 200 Mm. Je nach den gewünschten Eigenschaften können auch verschiedene Lackschichten wie z B. gefärbte und ungeS§rbte, magensaftresistente und magensaftlösliche mlteinander kombiniert werden. In diese Lackschichten können auch Wirkstoffe eingearbeitet werden Oft wird man zweckmäßigerweise auch Wirkstoffe zwischen zwei oder mehrere Schichten-einlagern, um eine stufenweise Freigabe nach der Auflösung einzelner Lackschichten zu erreichen. Neben Tabletten, Dragees, Kapseln, Mikrodragees und Granulatkörnern können auch Wirkstoffpulver mit den Kunststoffdispersionen überzogen werden. Der Bedarf an Lacksubstanzen ist naturgemäß von der Oberfläche und der Gestalt der Partikel abhängig, da in den meisten Fällen ein geschlossener Filmüberzug angestrebt wird aber nicht immer mit der gleichen Zahl von Schichten erhalten wird. Die beschriebenen Dispersionen lassen sich auch zum Granulieren von Arzneipulvern verwenden, sei es um die Tablettierbarkeit zu verbessern oder die Wirkstoffabgabe aus den so erhaltenen Tabletten zu beeinflussen. Bei steigendem Lackanteil in der Tablettenmasse und AuSbringung der Lacksubstanzen auf der Oberfläche der Partikel entstehen durch Verpressen sog. Gerüsttabletten, aus denen die Arzneistoffe im Verdauungstrakt verzögert freigesetzt werden. Durch sinngemäße Anwendung von Kunststoffdispersionen mit magensaftlöslichen oder darmsaftlöslichen Polymeren verschiedener Permeabilität kann die Wirkstoffabgabe nach Ort im Verdauungstrakt und nach der Zeit gesteuert werden.
Sollen wasserempfindliche Wirkstoffe bzw. Arzneiformen mit wäßrigen Kunststoffdispersionen umhüllt werden, so empfiehlt es sich, zunächst einen Schutzfilm aus einem entsprechenden Polymeren, das Jedocgn organischen Lösungsmitteln gelöst ist, aufzubringen. Als Schutzfilme eignen sich jedoch auch alle anderen, in organischen Lösungsmitteln löslichen, mehr hydrophoben Substanzen wie Schellack, Wachse, Celluloseäther, Celluloseester u.a., wie sie auch zur Isolierung von Tabletten vor dem Zuckerdraoierverfahren verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen ist die Herstellung der oberzugsmittel und in einigen Fällen auch das AuStragsverfahren beschrieben.
Beispiel 1 A. Herstellung der Dispersion In einem Witttschen Topf mit Rückflukühler, Rührwerk und Zulaufgefäß werden bei 800C 0,12 g des Natriumsalzes der 4,4-Azobis-(4-cyanovaleriansäure) und 1,2 g des Natriumsalzes eines sulfatierten Addukts von Tri-isobutylphenol und 7 Mol Xthylenoxyd, 50 %-ig (Handelsbezeichnung: Hostapal BV konz. der Farbwerke Hoechst) in 240 g dest. Wasser gelöst. In die Lösung wird unter Rühren innerhalb 4 Stunden eine zuvor aus 160 g Acrylsäureäthylester, 120 g Methacrylsäuremethylester, 120 g Dimethylaminoäthylmethacrylat, 4,8 g des oben-genannten Emulgators, 1,08 g des obengenannten Initiators und 565 g dest.
Wasser hergestellte Emulsion bei 800C zugetropft.
Nachdem alles zugegeben ist,wird der Ansatz 2 Std.
bei 800C gehalten und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Zur Abtrennung von Koagulat wird die Dispersion über ein feinmaschiges Siebgewebe aus rostfreiem Stahl filtriert.
Man erhält eine koagulatfreie, niedrigviskose, 40 %-ige Dispersion, die zu einem klaren, farblosen, biegsamen, nicht klebenden Film auftrocknet.
B. Überziehen von Tabletten 2 kg Tabletten von etwa 7 mm Durchmesser, 4 mm Höhe und 150 mg Gewicht wurden in einem Dragierkessel durch Einblasen von Warmluft auf 40 - 500C erwärmt.
Die oben erhaltene Dispersion wurde mit Wasser auf 15 % Trockengehalt verdünnt und 200 g in Portionen von jeweils 10 g auf die rotierenden Tabletten aufgegossen. Dabei wurde die Warmluftzufuhr jeweils für etwa 15 - 30 seo bis zur gleichmäßigen Verteilung der Dispersion auf den Tabletten unterbrochen und anschließend etwa 2 min mit Warmluft getrocknet.
Nach etwa einer Stunde war die Gesamtmenge aufgetragen. Die Tabletten wurden zuletzt noch 10 min bei langsamer Rotation mit Warmluft trocken geblasen und auf Horden über Nacht an der Luft nachgetrocknet.
Beispiel 2 A. Herstellung der Dispersion Man verfährt wie in Beispiel 1 angegeben, verwendet aber als Monomere eine Mischung aus 240 g Acrylsäureäthylester 100 g Metha¢rylsäuremethylester und 60 g Dimethylaminoäthylmethacrylat Man erhält eine niedrigviskose Dispersion mit 40 ß Trockengehalt.
B. Überziehen von Tabletten Es wurden 45 g Talkum, 30 g Titandioxyd und 7 g Rotlack ZLT 4 (Siegle) mit Wasser aufgeschlämmt, auf 200 g aufgefüllt und in der Kugelmühle fein dispergiert.
Diese Pigmentsuspension wurde mit 50 g der oben erhaltenen Dispersion gemischt und in Portionen von 10 - 15 g innerhalb von 1 Std. auf 2 kg in einem Dragierkessel rotierende Tabletten aufgetragen. Die überzogenen Tabletten wurden über Nacht im Trockenschrank bei 400C nachgetrocknet.
Die überzogenen Tabletten zerfielen in künstlichem Magensaft nach DAB VII innerhalb von 5 min.
Beispiel 3 A. Herstellung der Dispersion Man verfährt wie in Beispiel 1 angegeben, verwendet aber ein Monomerengemisch aus 180 g Acrylsäureäthylester 100 g Methacrylsäuremethylester 120 g Cyclohexylaminoäthylmethacrylat Bei der Polymerisation entstehendes Koagulat wird abfiltriert. Man erhält eine niedrigviskose Dispersion, die zu einem klaren,farblosen, strammen, biegsamen Film auftrocknet; der Trockengehalt beträgt etwa 40 %.
B. Überziehen von Tabletten Die Dispersion wurde auf einen Trockensubstanzgehalt von 20 ffi verdünnt und 150 g davon in 10 Portionen zu je 15 g auf 2 kg Tabletten aufgetragen. Unter Rotation im Dragierkessel und Einblasen von Warmluft verteilte sich die Dispersion innerhalb von 30 sec. Die Trockenzeit bis zur Aufgabe der folgenden Portion betrug 3 min. Nach 40 min war das Auftragsverfahren beendet. Die überzogenen Tabletten wurden ausgebreitet und an der Luft nachgetrocknet.
Beispiel 4 A. Herstellung der Dispersion Man verfährt wie in Beispiel 1 angegeben, ändert jedoch die Monomerenzusammensetzung wie folgt: 180 g Acrylsäureäthylester 120 g Methacrylsäuremethylester 80 g Dime thylaminoäthylmethacrylat 20 g Xthylenglykolmonomethacrylat Die im Zulaufbehälter befindliche Monomerenemulsion wird während der ganzen Zulaufdauer gerührt.
Man erhält eine niedrigviskose Dispersion, die zu einem klaren, farblosen, biegsamen nicht klebenden Film auftrocknet; der Trockengehalt beträgt 39 .
B. Uberziehen von Tabletten 2 kg Tabletten von etwa 7 mm Durchmesser, 3,8 mm Höhe und 140 mg Gewicht wurden zunächst mit einer 12,5 %igen Lösung eines Copolymerisates von Dimethylaminoäthyl methacrylat und Methacrylsäuremethylester in Aceton übergossen und mit Warmluft unter Rotieren getrocknet.
Nun wurden, wie in Beispiel 1 beschriebenß 50 g der oben erhaltenen 40 %igen Dispersion in 4 Portionen innerhalb von 3Omin aufgetragen und mit Warmluft getrocknet, so daß die Tabletten zuletzt eine Temperatur von 400C hatten. Die Tabletten wurden auf Horden über Nacht nachgetrocknet.
Beispiel 5 A. Herstellung der Dispersion In einem Witttschen Topf mit Rückflußkühler, Rührwerk und Zulaufgefäß werden bei 800C 0,7 g Ammoniumperoxydisulfat, 10>5 g des Natriumsalzes eines aus Tri-isobutylphenol und 7 Mol Xthylenoxyd-hergestellten Addukts (50 %-ig, Handelsbezeichnung: Hostapal BV konz.
der Farbwerke Hoechst) und 10,5 g eines aus iso-Nonylphenol und 9 Mol Xthylenoxyd hergestellten Addukts in 700 g dest. Wasser gelöst. In die Lösung wird unter Rühren innerhalb 4 Stunden eine zuvor aus 150 g Acrylsäureäthylester, 150 g Methacrylsäure und 0,6 g Thioglykolsäure-2-äthylhexylester hergestellte Monomerenmischung bei 800C zugetropft. Nach Ende des Zulaufes wird der Ansatz weitere 2 Std. bei 800c gehalten, auf Zimmertemperatur abgekühlt und über ein feinmaschiges Siebgewebe aus rostfreiem Stahl filtriert.
Man erhält eine niedrigviskose 30 ziege Dispersion, die zu einem klaren, harten, spröden nicht klebrigen Film auf trocknet.
B. Beschichtung von Tabletten a) 490 g der oben erhaltenen Dispersion wurden mit 15 g Triacetin als Weichmacher versetzt und in Portionen von 10 - 15 g auf 2 kg in einem Dragierkessel rotierende Tabletten aufgegossen. Zum AuStrocknen wurde Warmluft eingeblasen, so daß die Temperatur der Tabletten allmählich auf 30 - 40°C anstieg. Die Tabletten wurden über Nacht an der Luft getrocknet und auf Magensaftresistenz geprüft. Bei dem im DAB VII vorgeschriebenen Zerfallstest war innerhalb von 2 Std. in künstlichem Magensaft kein Zerfall zu beobachten. In künstlichem Darmsaft lösten sich die Tabletten anschließend innerhalb von 30 min. auf.
b) 1150 g der gleichen Dispersion wurden mit 1700 g Wasser verdünnt, 60 g Talkum eingerührt und die Mischung in einem Wirbelschichtgerät (Glatt WAND) auf 5 kg Tabletten innerhalb von 35 min bei einer Zulufttemperatur von 600C aufgesprüht. Zuletzt wurde nach Abschalten der Luftheizung noch 10 min. schwach gewirbelt und die überzogenen Tabletten über Nacht auf Horden im Trockenschrank bei 500C nachgetrocknt.
Die Tabletten entsprachen den Anforderungen des DAB VII an magensaftresistent überzogene Tabletten.
Beispiel 6 A. Herstellung der Dispersion Man verfährt wie in Beispiel 5 angegeben, gibt zuzusätzlich 3 g Acrylamid in die Vorlage und ändert die Monomerenzusammensetzung wie folgt: 147 g Acrylsäureäthylester 150 g Methacrylsäure und 0,6 g Thioglykolsäure-2-äthylhexylester Man erhält eine niedrigviskose 30 k-ige Dispersion, die zu einem klaren, schwach treiben, spröden Film auftrocknet.
B. Beschichtung von Tabletten Auf 2 kg Tabletten wurden in einem Dragierkessel zunächst 10 ml einer 12,5 %igen Lösung eines Copolymerisates aus gleichen Teilen Methacrylsäure und Methylmethacrylat in Isopropanol aufgegossen und durch Einblasen von Warmluft getrocknet. Dann wurde eine Pigmentsuspension von 40 g Talkum, 10 g Titandioxyd, 30 g Farbpigment Orangelack ZLT 2 (Siegle), 10 g Bentonit (Veegum F) und 10 g Polyäthylenoxyd vom Mi Gew. 6000 in 400 g Wasser durch Dispergieren in der Kugelmühle hergestellt und mit 100 g der oben erhaltenen auf 25 % Trockengehalt verdünnten Kunststoffdispersion vermischt.
Auf die vorisolierten Tabletten wurde nun dieses Gemisch im Dragierkessel mit Hilfe einer Luftdruckspritzpistole aufgesprüht. Nach einer Sprühzeit von etwa 1 min waren die Tabletten gut angefeuchtet und die Farbe gut verteilt.
Das Sprühen wurde dann unterbrochen und etwa 2 1/2 min.
durch Einblasen von Warmluft getrocknet. Sprühen und Trocknen wurden nun etwa 20 mal wiederholt bis ein glatter Überzug gleichmäßiger Färbung erzielt war. Die Tabletten waren nach DAB VII magensaftresistent und in künstlichem Darmsaft innerhalb von 20 min zerfallen.
Beispiel 7 Man verfährt wie in Beispiel 5 angegeben, verwendet aber ein Monomerengemisch aus 75 g Acrylsaureäthylester 75 g Acrylsäurebutylester 150 g Methacrylsäure und 0,9 g Thioglykolsäure-2-äthylhexylester Man erhält eine niedrigviskose 30 -ige Dispersion.
Beispiel 8 Maerfä.hrt wie in Beispiel 5 angegeben, verwendet aber ein Monomerengemisch aus 150 g Acrylsäuremethylester 150 g Methacrylsäure und 0,6 g Thioglykolsäure-2-äthylhexylester Nach Abschluß der Polymerisation werden etwa 10 % Koagulat abfiltriert.
Man erhält eine niedrigviskose Dispersion mit einem Trockengehalt von -29 %.
Beispiel 9 Man verfährt wie in Beispiel 5 angegeben, verwendet aber ein Monomerengemisch aus 90 g Acrylsäureäthylester 120 g 2-thylhexylacrylat 90 g Acrylsäure 0,6 g Thioglykolsäure-2-äthylhex-ylester Man erhält eine niedrigviskose Dispersion mit einem Trockengehalt von 30 %, die möglichst bald nach der Herstellung verarbeitet wird.
Beispiel 10: Man verfährt wie in Beispiel 5 angegeben, gibt zusätzlich 15 g Acrylamid in die Vorlage und ändert die Monomerenzusammensetzung wie folgt: 195 g Acrylsäureäthylester 90 g Acrylsäure Man erhält eine mittelviskose Dispersion, die zu einem klaren, farblosen, strammen, harten Film auftrocknet; der Trockengehalt beträgt 30 %.
Beispiel 11: In einem Witttschen Topf mit Rückflußkühler, Rührwerk und Zulaufgefäß werden bei 800C 1,6 g des Natriumsalzes der 4,4-Azo-bis-(4-cyanovaleriansäure), 12 g des Natriumsalzes eines sulfatierten Addukts von Tri-isobutylphenol und 7 Mol Athylenoxyd, 50 %-ig (Handelsbezeichnung: Hostapal BV konz der Farbwerke Hoechst) und 12 g eines aus iso-Nonylphenol und 9 Mol Äthylenoxyd hergestellten Addukts in 871 g dest. Wasser gelöst.
In die Lösung wird unter Rühren innerhalb 4 Std. eine zuvor aus 100 g Acrylsäureäthylester, 40 g DimethylaminoSthylmethacrylat und 60 g Methacrylsäure hergestellte Monomerenmischung bei 800C zugetropft. Nachdem alles zugegeben ist, wird der Ansatz 2 Std. bei 800C gehalten und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Bei der Polymerisation entstehendes Koagulat wird über ein feinmaschiges Siebgewebe aus rostfreiem Stahl abfiltriert.
Man erhält eine niedrigviskose Dispersion mit einem Trockengehalt von 16 % die zu einem zusammenhängenden, in dünner Schicht flexiblem Film auftrocknet. Ein solcher Film (30 g m Dicke) ist in künstlichem Magensaft (pH 1,3) in 30 sec. trüblöslich, in künstlichem Darmsaft (pH 6,8) in 20 sec. klarlöslich.

Claims

Patentansprüche

1. Uberzugsmittel für Arzneiformen, enthaltend eine wäßrige Dispersion eines durch radikalische Polymerisation von Vinylmonomeren gebildeten Kunststoffes, dadurch gekennzeichnet, daß der Kunststoff zu 10 bis 55 Gew.-5 aus Monomeren mit einer Carboxylgruppe oder/und einer Monoalkyl-oder Dialkylaminoalkylestergruppe aufgebaut ist.

2. Uberzugsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der dispergierte Kunststoff zu 10 bis 55 Gew. -aus Acryl- oder/und Methacrylsäure und zum übrigen Teil hauptsächlich aus den Alkylestern der Acryloder/und Methacrylsxre aufgebaut ist.

3. Überzugsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der dispergierte Kunststoff zu 10 bis 55 Gew.-aus einem Monoalkyl- oder Dialkylaminoalkylester der Acryl- oder/und Methacrylsäure und zum übrigen Teil hauptsächlich aus den Alkylestern der Acryl- oder/und Methacrylsäure aufgebaut ist.

4. Uberzugsmit tel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der dispergierte Kunststoff zusätzlich Einheiten eines Hydroxyalkylesters der Acryl- oder/und Methacrylsäure enthält.

5. Uberzugsmittel nach den Ansprechen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß am Aufbau des dispergierten Kunststoffes in einer Menge von zusammengenommen 10 bis 55 Gew.- % Acryl- oder/und Methacrylsäure und Monoalkyl- bzw. Dialkylaminoalkylester dieser Säuren beteiligt sind.

6. Uberzugsmittel nach den Ansprüchen 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die am Aufbau des dispergierten Kunststoffes beteiligten Acryloder/und Methacrylsäurealkylester Uberwiegend oder ganz aus Athylacrylat bestehen.

7. Uberzugsmittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der dispergierte Kunststoff durch Einheiten eines Monomeren mit wenigstens zwei polymerisierbaren Doppelbindungen vernetzt ist.

8. Überzugsmittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Gemisch von anionischen und nichtionischen Emulgatoren enthält.