DE2120495C2

DE2120495C2 - 2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl)-1-piperazincarboxylat

Info

Publication number: DE2120495C2
Application number: DE2120495A
Authority: DE
Inventors: Hans-Jürgen Ernst Old Lyme Conn. Hess
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1970-05-21
Filing date: 1971-04-27
Publication date: 1982-06-03
Also published as: NL178594B; NL178594C; JPS5439386B2; GB1309835A; AT308120B; CH521353A; DE2120495A1; FR2092154B1; US3669968A; JPS5268191A; NL7106029A; SE400280B; BE766444A; SE384211B; DE2167157C2; US3769286A; FR2092154A1

Description

sowie die Säureanlagerungssalze dieser Verbindung.

Die Erfindung betrifft ein neues 4-Amino-6,7,8-trimethoxy-chinazolin der Formel OCH₁

CH,0

CH₁O

N-CO₂-CH₂-C-CH, CH,

NH

sowie dessen Säureanlagerungssalze.

So werden in der GB-PS 11 56 973 2-substituierte 4-Amino-6,7-dimethoxychinazoline als nützliche Chemotherapeutika zur Verminderung des Blutdrucks bei hypertensiven Lebewesen beschrieben.

Die Verbindung von Beispiel 68 dieser GB-PS ist unter dem Freinamen Prazosin als blutdrucksenkendes Mittel bekannt. Diese Verbindung weist jedoch ebenfalls unerwünschte Nebenwirkungen und Nachteile auf.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß das erfindungsgemäße 4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin der vorstehend angegebenen Formel ein wirksames antihypertensives Mittel ist, das die Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist.

Für die Gewinnung der erfindungsgemäßen Verbindung wird ein 2-Halogen-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin der allgemeinen Formel

OCH₃

CH,0

CH₃O

in welcher X ein Chlor- oder Bromatom ist, mit dem entsprechenden Piperazincarboxylat umgesetzt, um das

2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl)-l-piperazincarboxylat zu erhalten. Diese Umsetzung wird normalerweise unter Verwendung eines Überschusses des Piperazincarboxylates über die erforderliche äquimolare Menge durchgeführt, da auf diese Weise das Reaktionsgleichgewicht in Richtung zum Endprodukt verschoben wird. Außerdem kann das überschüssige Piperazincarboxylat auch als Reaktions-Lösungsmittel wirken, wobei zu diesem Zwecke dieser Überschuß vorzugsweise etwa 2 bis etwa 10 Mol Piperazincarboxylat pro Mol 2-Halogen-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin beträgt. Andererseits kann auch ein rekationsinertes, polares, organisches Lösungsmittel für diese Umsetzung verwendet werden, z. B. ein cyclischer Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder ein niederes Dialkylsulfoxid, wie Dimethyl- oder Diäihylsulfoxid oder ein niederes Aikanol, wie Methanol, Äthanol oder lsoamylalkohol usw. oder ein niederes Ν,Ν-Dialkylalkanoamid, wie N,N-Dimethylformamid, N.N-Dimethylacetamid, Ν,Ν-Diäthylformamid.

Die Temperatur, bei der die Umsetzung durchgeführt werden kann, liegt innerhalb eines Bereichs von 50° C bis 200°C;die Reaktionszeit zwischen 1 und 12 Stunden. Eine bevorzugte Reaktionszeit und -temperatur liegt bei 120—150°C für die Dauer von 2—4 Stunden. Wenn ein bestimmtes Lösungsmittel verwendet wird und/oder der Siedepunkt des Piperazincarboxylates unterhalb der gewünschten Reaktionstemperatur liegi ist es zweckmäßig, eine verschlossene Druckflasche als Reaktionsgefäß zu verwenden. Nach beendeter Umsetzung kann das Endprodukt nach einer der herkömmlichen Methoden gewonnen werden. So kann z. B. das Lösungsmittel aus dem Gemisch verdampft und das rohe Konzentrat oder der entstandene feste Rückstand mit Äthylacetat oder einem ähnlichen organischen Lösungsmittel verrieben werden.

Eine bevorzugte Herstellungsmethode besteht darin, daß man 2-Methylallyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl)-l -piperazincarboxylat, wie es nach dem prinzipiellen erfindungsgemäßen Verfahren durch Umsetzung von 2-Halogen-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin mit 2-Methylallyl-t-piperazincarboxylat erhalten wird, in Gegenwart mindestens eine,- katalytischen Menge konzentrierter Schwefelsäure nach organischchemischen Standardmethoden mit Wasser unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung behandelt. Ein bevorzugter Temperaturbereich für diese Reaktion liegt bei 0-20⁰C.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-Chlor- und 2-Brom-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin sowie deren Vorstufe, die entsprechenden 2,4-Dihalogen-6,7,8-trimethoxychinazoline, worin Halogen ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, sind Gegenstand der Ausscheidungsanmeldung DE 21 67 157.

Da das erfindungsgemäße 2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-{4-ainino-6,7,8-triinethoxychinazolin-2-yl)-1 -piperazincarboxylat eine basische Verbindung ist, kann sie mit einer Vielzahl anorganischer und organischer Säure Salze bilden. Zwar müssen solche Salze, wenn sie verabreicht werden, pharmazeutisch verträglich sein, jedoch ist es in der Praxis häufig wünschenswert, die erfindungsgemäße Verbindung aus dem Reaktionsgemisch in Form eines pharmazeutisch unverträglichen Salzes zu isolieren und dann das letztere durch Behandeln mit einem alkalischen Mittel in die frei-s Base zu verwandeln, und danach diese freie Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umzuwandeln. Die sauren Anlagerungssalze der erfindungsgemäßen Verbindung werden dadurch gewonnen, daß diese mit einer äquivalenten Menge der ausgewählten Säure in wäßriger Lösung oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol behandelt wird Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das feste Salz erhalten.

Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden, sind solche, die nichttoxische Säureanlagerungssalze, d. h. Salze mit pharmakologisch akzeptablen Anionen bilden, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Lactat, Citrat oder saure Citrat, Tartrat oder Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoat (l,l'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat).

Die die erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden antihypertensiven Mittel können oral oder parenteral verabreicht werden. Sie werden am besten in Dosismengen von 10 mg bis zu etwa 600 mg/Tag verabreicht, obwohl Abweichungen in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten erforderlich sein können. Eine Dosis von etwa 0,16 mg bis etwa 9,6 mg/kg Körpergewicht/Tag und vorzugsweise von etwa 2,5 bis 5,0 mg/kg ist zur Erzielung wirksamer Ergebnisse erwünscht.

Die die erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden Mittel können entweder allein oder in Verbindung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern eingesetzt werden, und zwar in Einzel- und Vielfach-Gaben. Sie können zu Tabletten, Kapseln, Pillen, Bonbons, Pulvern, wäßrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Syrups usw. verarbeitet werden. Zu den geeigneten Trägern gehören feste Streckmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und nichttoxische organische Lösungsmittel usw. Die Präparate können in bekannter Weise mit Süß-, Färb- und Geschmackstoffen verschnitten werden. Im allgemeinen ist die erfindungsgemäße Verbindung in diesen Präparaten in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% enthalten, d. h. in einer Menge, die für die gewünschte Einheitsdosis ausreichend ist.

Bei der oralen Verabreichung können Tabletten verwendet werden, welche Streckmittel, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat und Disintegrantien, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffeloder Tapioca-Stärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silikate, neben Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia enthalten. Feste Zusammensetzungen dieser Art können als Füllgut in weichen und harten Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien sind in diesem Zusammenhang Lactose oder Milchzucker, sowie hochmolekulare Polyäthylenglycole. Werden wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht, dann können die wirksamen Bestandteile mit

ίο Farbstoffen, Süß- und Geschmackstoffen, emulgierenden und suspendierenden Mitteln, Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol, Glycerin und Kombinationen derselben verschnitten werden.

Für die parenterale Verabreichung können Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindung in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigen Propylenglycol, sowie sterile wäßrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen, nichttoxischen Mineralsäure- oder organischen Säure-Anlagerungssalze verwendet werden. Diese Lösungen müssen nötigenfalls gepuffert und die flüssigen Verdünnungsmittel zunächst mit genügend Salzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Solche Lösungen sind insbesondere für die Zwecke der intravenösen, intramuskulären jnd subcutanen Injektion geeignet.

Beispiel 1

a.) Ein Gemisch aus 8,08 g (0.030 Mol) 2-Chlor-4-amino-6,7,8-triniethoxychinazolin (Schmp. 243—246° C) und 5,88 g (0,033 Mol) 2-Methylallyl-l-piperazincarboxylat

so in 200 ml Isoamylalkohol wurde 75 Min. zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein amorpher Rückstand entstand, der mit Äthylacetat verrieben wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde durch

η Filtrieren gewonnen und mit Äthylacetat gewaschen, wobei nach dem Trocknen an der Luft auf konstantes Gewicht 12,6 g (93%) 2-Methylallyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychina2olin-2-yl)-piperazin-l-carboxylat als reines Hydrochloridsalz in Form weißer Kristalle erhalten wurden,Fp: 186-188°C(Zers.).

Die Umkristallisation des Produkts aus äthanolischer Salzsäure erhöhte den Schmelzpunkt nicht.

Analyse:

Berechnet WrC₂₀H₂₇N₅O₅ · HCl:
⁴' C 52,92; H 6,22; N 15,43; Cl 7,81%;
gefunden:
C 52,83; H 6,47; N 15,45; Ci 7,82%.

Zur Umwandlung dieses Hydrochloridsalzes in die entsprechende freie organische Base wurden 7,6 g dieses Produkts in Wasser/Äthanol (Volumenverhältnis 9:1) gelöst, worauf mit einem Überschuß an gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt wurde. Die weitgehend reine, freie Base wurde dann durch Filtrieren von dem Gemisch abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 6,8 g (97%) 2-MethylaIlyi-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl)-piperazin-l-carboxylat in Form reiner weißer Kristalle vom Schmp. 170—173°C erhalten wurden. bo Die Umkristallisation dieses Materials aus Chloroform/ Diisopropyläther erhöhte den Schmelzpunkt auf 172-174°C,

Analyse:
t» Berechnet für C₂OH₂₇NaO₅:

C 57,54; H 6,52; N 16,78%;

gefunden:

C 57,06; H 6,44; N 16,43%.

b.) Eine gerührte Lösung aus 24 ml konzentrierter Schwefelsäure, gelöst in dem gleichen Volumen Wasser, wurde auf etwa 12° C gekühlt und mit 6,25 g (0,015 Mol) 2-Methylallyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl)-piperazin-l-carboxylat behandelt, das in kleinen Portionen zugegeben wurde, wobei während der gesamten Zugabe so stark genyirt wurde, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches ständig unter 2O⁰C blieb. Das entstandene Gemisch wurde weitere 15 Min. bei 18° C gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde, die anschließend weitere 2 Std. bei 10—15° C gerührt wurde. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit 150 ml Eiswasser verdünnt und mit 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf etwa pH 10 eingestellt wobei die Temperatur ständig unter 12°C gehalten wurde. Das entstandene alkalische Gemisch wurde dann mit vier 150-ml-Portionen Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte wurden vereinigt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Verdampfen des organischen Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde schließlich ein weißer kristalliner Feststoff als Rückstand in einer Ausbeute von 6,0 g erhalten, der bei 150—151°C schmolz. Die Umkristallisation dieses Materials aus Chloroform-Diisopropyläther ergab 5,0 g (7%) reines 2-Methyl-2-hydroxypropy]-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2- yl)-piperazin-l-carboxylat in Form weißer Kristalle vom Schmp. 150— 159⁰C. Eine weitere Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelsystem erhöhte den Schmelzpunkt auf 158 -159° C.

Analyse:

Berechnet für C₂OH₂₉N₅O₆:

C 55,16; H 6,71; N 16,08%;

gefunden:

C 55,09; H 6,62; N 15,84%.

Die Behandlung dieser freien organischen Base (4,5 g) in äthanolischer Salzsäure in der Kälte, wobei mittels eines Eis/Wasser-Bades gekühlt wurde, lieferte 3,24 g (66%) 2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-(4-amino-6,7,8-tri-

methoxychinazolin^-ylJ-piperazin-l-carboxylat-Hydrochlorid als weiße Kristalle, die bei 166-169° C (Zers.) schmolzen.

Analyse:

Berechnet für C₂₀H₂₉N₅O₆ · HCI · H₂O: C 49,03; H 6,58; N 143; Cl 7,24%; gefunden:
C48.88; H 6,63; N 1432; Cl 736%.

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch die 2-Brom-4-amino-6,7_I8-trimelhoxychinazolin-Verbindung anstelle der 2-Chlor-Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Man erhielt durch Reaktion mit 2-Methallyl-l-piperazincarboxylat ebenfalls 2-Methallyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl)-piperazin-i-carboxylat, das in

ίο jeder Hinsicht dem Produkt von Beispiel 1 entsprach.

Beispiel 3

Ein trockenes, festes, pharmazeutisches Präparat wurde hergestellt, indem die folgenden Materialien in den nachstehend angegebenen Gewichtsverhältnissen miteinander vermengt wurden:

2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-(4-amino-

6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl)-

piperazin-1 -carboxylat-Hydrochlorid 50

Natriumeitrat 25

Alginsäure 10

Polyvinylpyrrolidon 10

Magnesiumstearat 5

Nach sorgfältigem Vermengen des trockenen Gemisches wurden hieraus Tabletten gestanzt, die ein solches Gewicht hatten, daß sie je 50 mg wirksame Substanz enthielten. In ähnlicher Weise wurden andere Tabletten hergestellt, die 5, 10 und 25 mg wirksame Substanz enthielten.

Versuchsbericht

35 Die erfindungsgemäße Verbindung wurde auf ihre hypotensive Wirksamkeit bei unbetäubten hypertensiven Hunden nach dem im Journal of Applied Physiology, 15, 323 (1960) beschriebenen Verfahren getestet und erwies sich in den angegebenen Konzentrationen sowohl bei oraler als auch bei intravenöser Verabreichung als wirksam. Die Verbindung wurde in Form ihres Hydrochlorid-Salzes verabreicht und die Blutdruckbestimmungen wurden unmittelbar vor der Verabreichung und in häufigen Zeitintervallen danach (nämlich 2,4 und 24 Std. nachher) vorgenommen, wobei mindestens 2 Hunde für die Bewertung verwendet wurden. Die Wirksamkeit ist wiedergegeben als Bereich der Blutdrucksenkung in mm Hg, während die

so Konzentrationen in mg/kg pro Dosis angegeben ist

H₃CO

N —C —O —CH,-C —CH

Intravenös
J P mm Hg

(mg/kg/I)osis)

Peroral

d P min Hg

(mg/kg/Dosis) LD50, Maus

orale Verabreichung,
als Hydrochloric!,
mg/kg

10-26(1). 6-24(4)

15-30(2,5), 30-42(10) 1450

Zur Untersuchung der antihypertensiven Wirksamkeit von 2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl)-1 -piperazincarboxylat im Vergleich zu handelsüblichen Mitteln wurde diese Verbindung Methyldopa als Vergleichsverbindung bei 5 Humanuntersuchungen gegenübergestellt. Die Untersuchung wurde in einem Doppel-blind-Test unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, Methyldopa und Placebo bei der Behandlung von Patienten mit Hypertension vorgenommen. ι ο

Untersuchungsmethode

57 Patienten 41 Männer und 16 Frauen mit einem mittleren Alter von 49,6 ± 10,7 Jahren) mit Hypertension, wobei 56 Patienten essentielle Hypertension hatten und 1 Patient renale Hypertension zeigte, wurden in der folgenden Weise behandelt:

Falls die Patienten antihypertensive Medikation erhielten, wurde diese Medikation zwei Wochen vor Beginn der Grundperiode gestoppt. 54 Personen erhielten vor und während der Untersuchung eine normale Salzdiät, 3 Patienten erhielten vor und während der Untersuchung eine geringe Salzdiät und kein Patient nahm während der Untersuchung eine andere Medikation ein als den Einfach-blind-Placebo und Doppel-blind — erfindungsgemäßer Verbindung —, Methyldopa oder -Placebo.

Folgend der Grundperiode erhielten alle 57 Personen Einfach-blind-Placebo, eine Kapsel dreimal täglich, über 4 Wochen hinweg. Dann, in einer Doppel-blind-Unter- jo suchung erhielten 20 Patienten über 8 Wochen hinweg die erfindungsgemäße Verbindung, 18 Patienten über 8 Wochen hinweg Methyldopa und 19 Patienten über 8 Wochen hinweg Placebo. Die Patienten, die mit der

Tabelle 1

Auftreten von nachteiligen Nebeneffekten bei der erfindungsgemäßen Verbindung, Methyldopa und Doppelblind-Placcbo

Behandluiij;

erfindungsgemäßen Verbindung behandelt wurden, erhielten während der Woche 1 dreimal täglich 25 mg, während der Woche 2 dreimal täglich 50 mg, während der Wochen 3 und 4 dreimal täglich 100 mg, während der Wochen 5 und 6 dreimal täglich 200 mg und während der Wochen 7 und 8 dreimal täglich 300 mg der Doppel-blind- Behandlung.

Die Patienten, die mit Methyldopa behandelt wurden, erhielten während der Wochen 1 und 2 125 mg dreimal täglich, während der Wochen 3 und 4 dreimal täglich 250 mg, während der Wochen 5 und 6 dreimal täglich 500 mg und während der Wochen 7 und 8 dreimal täglich 750 mg der Doppel-blind-Behandlung. Nach Vervollständigung der Doppel-blind-Behandlung erhielten die Patienten Einfach-blind-Placebo über 2 Wochen hinweg, dreimal täglich 3 Kapseln.

Während der drei Visiten in der Grundperiode, am Ende der Wochen 2 und 4 auf den ersten Einfach-blind-Placebo, am Ende der Wochen 1, 2, 4, 6 und 8 auf die Doppel-blind-Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung, Methyldopa oder Placebo und am Ende der Woche 2 der zweiten Einfach-blind-Placebobehandlung, wurden die Patienten untersucht, auf Symptome befragt und einer ärztlichen Untersuchung unterworfen. Blutdrucke und Pulszahlen wurden zweimal während jeder Visite nach 5 Minuten in liegender Stellung und 2 Minuten in stehender Stellung aufgezeichnet. Phase IV wurde als diastolischer Blutdruck aufgezeichnet. Das gleiche Quecksilber-Sphygmomanometer wurde zum Messen der Blutdrucke verwendet. Die Blutdrucke und Pulszahlen wurden etwa 2 Stunden nach der morgentlichen Verabreichung gemessen. Die bei den Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen I — IV zusammengestellt.

NebenclTckic

Jor l'atieMcn "■» Art der Nebeneffekte

KifindungsgcmüBc
Verbindung

Methyldopa

2/20
7/18

10 39

Doppcl-blind-Placcbo 2/19 11

*l Hoi i-inrm Ρ:ιΐύ-ηΐιΜΐ entwickelte sich ebenfalls Leberschädieune. mäßiger Kopfschmerz, milde Sedation

starkes Fieber bei 2 Patienten*), moderierte Impotenz bei 2 Patienten, moderierte Depression, milder, schlechter
Geschmack, leichter Brustschmerz

milde Kopfschmerzen, milde Impotenz

Tabelle II

Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf den Blutdruck und die Pulszahl im Liegen und im Stehen

Parameter	Erster	Doppel-blind-Versuch	Wo 2	mit erfindg.	Verbindung	Wo 8	Zweiter
	Einfach-	Wo 1	150 mg	Wo 4	Wo 6	900 mg	Einfach-
	blind- Placebo	75 mg	150,4	300 mg	600 mg	146,1**)	blind- Placebo
1.) Mittlerer systolischer Blut	153,7	149,7	±15,7	147,6	147,8	±16,7	153,1
druck (mm/Hg) im Liegen	±14,5	±13,0	98,6	±17,1	±15,5	*9J,4)**	±16,5
2.) Mittlerer diastolischer Blut	100,4	97,8	±5,5	96,7	964	±94	100,8
druck (mm/Hg) im Liegen	±5,3	±6,4	70,1	±8,0	±6,8	76^	±7,3
5.) Mittlere Pulszahl (Schläge/	74,2	76,1	±10,8	74,2	74,1	±9,9	75,5
Min.) im Liegen	±10,7	±9,7	±10,0	±8,9	±124

Fortselzuni»

ίο

Parameter

Erster Doppel-bliiid-Wrsuch mit crliiulg. Verbindung

1-infach-

blinü-

Placebo

Wo I
75 mg

Wo 2
150 mg

Wo -4

.1(10 me

Wo (i
W)O mg

Wo 8
¹X)O mi·

/weiter Hinl'achblindl'laeeho

4.) Mittlerer systolischer Blut- 155,7 150,5 151,6 147,7**) 149,2 143,1*) 154,2

druck (mm/Hg) im Stehen ±14,6 ±12,0 ±15,4 ±18,3 ±15.2 ±14,6 ±15,7

5.) Mittlerer diastolischer Blut- 104,8 101,9 102,4 101,2 99,2**) 96,9*) 104,3

druck (mm/Hg) im Stehen ±6,4 ±7,6 ±5,3 ±9,7 ±6,7 ±9,2 ±8,6

6.) Mittlere Pulszahl 79,8 80,8 75,2 81,9 80,1 83,1 81,4

(Schläge/Min.) im Stehen ±9,9 ±11,1 ±13,9 ±12,1 ±10,9 ±12,5 ±10,4

*) P<0,01 für 900 mg erfindungsgemäßer Verbindung täglich minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo verglichen mit Doppel-blind-Piacebo am Ende der Woche 8 minus jeweiliges ersies Einfach-bünd-Placcbo.

**) P<0,05 für 300 mg erfindungsgemäßer Verbindung täglich minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo verglichen mit Doppel-blind-Placebo am Ende der Woche 4 minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo für W)O mg erfindungsgemäßer Verbindung täglich minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo verglichen mit Doppel-blind-Placebo am Ende der Woche 6 minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo und für 900 mg erfindungsgemäßer Verbindung täglich minus jeweiliges Einfach-blind-Placebo verglichen mit Doppel-blind-Placebuam Ende der Woche 8 minus jeweiliges Einfach-blind-Placebo.

Tabelle Ui

Wirkung von Methyldopa auf Blutdruck und Pulszahl im Liegen und im Stehen

	Parameter	Erster	Doppel-blind-Versuch	Wo 2	mit Methyl-dopa	Wo 6	Wo 8	Zweiter
		Einfach-	Wo 1	375 mg	Wo 4	1500 mg	2250 mg	Einfach-
		blind- Placebo	375 mg	147,0	750 mg	142,2	141,8	blind- Placebo
1.)	Mittlerer systolischer Blut-	148,8	149,2	±17,0	145,4	±16,8	±16,0	155,0
	drucK (mm/Hg) im Liegen	±15,6	±13,5	97,1	±21,1	91,3*)	92,2**)	±14,7
2.)	Mittlerer diastolischer Blut	98,2	98,2	±7,2	94,5	±8,0	±7,6	100,9
	druck (mm/Hg) im Liegen	±5,6	±6,2	70,6	±9,6	71,4	72,0	±7,2
3.)	Mittlere Pulszahl (Schläge/	71,3	74,1	±8.1	71,3	±3,4	±6,7	75,9
	Min.) im Liegen	±6.5	±9,1	149,5	±7,5	140,8*)	140,2*)	±6,4
4.)	Mittlerer systolischer Blut	152,2	152,2	±22,9	145,2	±18,1	±14,5	157,2*)
	druck (mm/Hg) im Stehen	±15.7	±17,4	100,8	±20,6	94,5*)	94,1*)	±17,4
5.)	Mittlerer diastolischer Blut	104,7	102,8	±10,9	97,5*)	±9,0	±6,8	104.5**)
	druck (mm/Hg) im Stehen	±6,8	±7,4	77,9	±9,9	79,2	79,7	±10,8
6.)	Mittlere Pulszahl	78,0	80,5	±8,8	78,4	±3,1	±2,9	83,5
	(Schläge/Min.) im Stehen	±8,6	±9,7	±7,7		±9,1

*) P<0,01 für 750 mg Methyldopa täglich minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo verglichen mit Doppel-blind-Placebo am Ende von Woche 4 minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo, für 1500 mg Melhyldopa täglich minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo verglichen mit Doppel-blind-Placebo am Ende von Woche 6 minus jeweiliges erstes Einfachblind-Placebo, für 2250 mg Methyldopa täglich minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo verglichen mit Doppel-blind-Placebo am Ende von Woche 8 minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo und für 2250 mg Methyldopa taglich minus entsprechendes zweites Einfach-blind-Placebo verglichen mit Doppel-blind-Placebo am Ende von Woche 8 minus entsprechendes zweites Eir.fsch-bünd-Pbcebo.

**) P<0,05 für 2250 mg Methyldopa täglich minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo verglichen mit Doppel-blind-Placebo am Ende von Woche 8 minus entsprechendes erstes Einfach-blind-Placebo und für 2250 mg Methyldopa täglich minus entsprechendes zweites Einfach-blind-Placebo verglichen mit Doppel-blind-PIacebo am Ende von Woche 8 minus jeweiliges zweites Einfach-blind-Placebo.

Tabelle IV Wirkung des Placebo auf den Blutdruck und die Pulszahl im Liegen und im Stehen

Parameter

Erster Einfachblind- Placebo

Wo 1 Placebo

Wo 2 Placebo

Wo 4 Placebo

Wo 6 Placebo

Wo 8 Placebo

Zweiter Einfachblind- Placebo

1.) Mittlerer systolischer Blut- 156,1 159,0 154,1 158,4 157,7 157,1 160,6

druck (mm/Hg) im Liegen ±15,1 ±16,1 ±16,3 ±15,4 ±13,8 ±19,2 ±21,8

Fortsetzung

	Parameter	Krster	Wu I	Wn 2	Wd 4	Wo (i	Wn S	/«eiter
		l'inl'ach-	Placeho	Placebo	l'laceho	l'laceho	Placebo	Hinlach-
		hlind-						hlind-
		l'lacebo						l'laccho
2.)	Mittlerer diastoljscher Blut	100,7	102,5	99,5	101,2	101,9	101,5	102.9
	druck (mm/Hg) im Liegen	±7,6	±6,9	±9,2	±7,9	±7,6	±10,8	±10.8
3.)	Mittlere Pulszahl (Schläge/	74,4	74,1	73,9	74,6	68,9	79,0	76,3
	Min.) im Liegen	±7,0	±6,3	±9,1	±5,8	±20,5	±12,0	±9.9
4.)	Mittlerer systolischer Blut	158,4	163,0	155,0	159,3	160,9	160.9	163.0
	druck (mm/Hg) im Stehen	±19,2	±17,9	±15,4	±15.2	±13,5	±18.0	±19,8
5.)	Mittlerer diastolischer Blut	104,9	106,0	105,3	106,2	105,8	105,3	108,9
	druck (mm/Hg) im Stehen	±8,7	±7,7	±8,7	±9,4	±8,4	±9.5	±11.0
6.)	Mittlere Pulszahl	79,2	79,1	80,5	80,7	79.3	83,3	80.9
	(Schläge/Min.) im Stehen	±6,5	±7,8	±8.8	±5,8	±4.8	±10.7	±10.3

Die Verbindung des Beispiels 68 der GB-PS 11 56 973 ist unter dem Freinamen Prazosin als blutdrucksenkendes Mittel bekannt. Bei vergleichenden Untersuchungen dieser Verbindung mit der erfindungsgemäßen Verbindung, nachfolgend als Trimazosin bezeichnet, wurde gefunden, daß, während die Wirksamkeit von Prazosin und Trimazosin im wesentlichen vergleichbar ist, — im Gegensatz zu Trimazosin — bei Prazosin bei Verabreichung über einen längeren Zeitraum bei den Patienten eine Arzneimittel-Toleranz entwickelt wird. Prazosin ist daher, verglichen mit Trimazosin, bei dem eine solche Arzneimittel-Toleranz nicht beobachtet werden konnte, als Langzeit-Arzneimittel für die Behandlung von chronischem Herzversagen weniger wirksam.

Bei Behandlung mit Trimazosin trat darüber hinaus nach Verabreichung der ersten Dosis bei keinem der untersuchten Patienten Orthostasie auf. Es wurde auch festgestellt, daß Orthostasie bei Behandlung mit Trimazosin im allgemeinen eine dosiskontrollierbare Situation darstellt. Demgegenüber wurde in klinischen Versuchen festgestellt, daß bei Prazosin-Behandlung die orthostatische Hypotension 3,4% betrug und Prazosin bei einigen Patienten Bewußtlosigkeit mit plötzlichem Verlust des Bewußtseins verursachte, die gewöhnlich innerhalb von 30 bis 90 Minuten nach Verabreichung der Anfangsdosis auftrat.

Diese Untersuchungsergebnisse machen deutlich, daß Trimazosin für die Behandlung von chronischem Herzversagen überraschend erheblich wirksamer ist als das bekannte Prazosin und auch dort einsetzbar ist, wo Prazosin aufgrund der auftretenden Nebeneffekte und Nachteile nicht angewandt werden kann.

Claims

Patentanspruch: 2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxy-chinazolin-2-yl)-l-piperazincarboxylat der Formel

CH₃O

CH₃O

OCH₃

OH

N-CO₂-CH₂-C-CH₃ CH₃