DE2119163A1

DE2119163A1 - Semicyclic amidines with therapeutic activity

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Publication number: DE2119163A1
Application number: DE19712119163
Authority: DE
Inventors: Jenö Dipl.-Ing. Chem. Dr.; Lay geb. Konya Aranka; Szabo geb. Czibula Gabriella; Budapest Körösi
Original assignee: E.Gy.T. Gyogyszervegyeszeti Gyar, Budapest
Priority date: 1970-04-24
Filing date: 1971-04-20
Publication date: 1971-11-04
Also published as: NL7105574A; AT306046B; NL162835B; NL162835C

Abstract

Semicyclic amidines of formula(I): and their acid addn. salts (where R1 and R2 are H, 1-16C alkyl opt. substd. by 1 or 2 OH, 1-12C alkoxy, COOH, 1-6C alkylamino or dialkylamino; phenyl opt. substd. by halogen, OH, SO3H; benzyl; phenylethyl opt. substd. by methoxy; 5-8C cycloalkyl opt. substd. by 1-4C alkyl; pyridyl or thiazolyl gps.; and R1 and R2 together with N can form a 5-8 membered satd. ring which can contain a second heteroatom such as N opt. substd. by a 1-6C alkyl or 1-2C acyl gp. where latter can carry a mono- or disubstd. amino substituent; or O in which case 5-8C radical can be further substd. by a methyl and/or phenyl gp.; and n is integer 4-6C, have bacericidal, virus growth inhibiting, anthelmintic, local anaesthetic and hypotensive activity.

Description

Verfahren zur Herstellung von semicyclischen Amidinen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von durch die allgemeine Formel kennzeichbaren neuen semicyclischen Amidinen und von ihren Säureadaukten bzw. von den aus denen bereiteten Arzneimitteln.Process for the preparation of semicyclic amidines The present invention relates to a process for the preparation of represented by the general formula identifiable new semicyclic amidines and their acid additions or from the drugs prepared from them.

In der Formel I bezeichnen R1 und R2 unabhängig von einander ein Wasserstoffatom, eine C1-C16 gesättigte Alkylgruppe mit einer geraden oder verzweigten Kohlenstoffkette, ein Phenylradikal, Benzylradikal, Phenyläthylradikal, ein C5-C8 Cycloalkylradikal, ein Pyridyl oder Thiazolylradikal, können jedoch R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-8 gliedrigen gesättigten Ring bedeutend worin eventuell auch ein zweites Stickstoff- bzw. Sauerstoffatom als zweites Heteroatom teilnehmen kann, ausserdem können diese Radikele nicht mehr als zwei gleiche oder unterschiedliche Substituenten tragen, u.zw.In formula I, R1 and R2 denote, independently of one another, a hydrogen atom, a C1-C16 saturated alkyl group with a straight or branched carbon chain, a phenyl radical, benzyl radical, phenylethyl radical, a C5-C8 cycloalkyl radical, a pyridyl or thiazolyl radical, but R1 and R2 can be used together with the nitrogen atom a 5-8 link saturated ring meaning in what possibly a second nitrogen or oxygen atom also participate as a second heteroatom can, moreover, these radicals cannot have more than two identical or different ones Carry substituents, u.zw.

das Phenylradikal ein Halogenatom, ein Hydroxylradikal, eine Sulfonsäuregruppe, das Phenyläthylradikal eine Methoxygruppe, das Alkylradikal eine Hydrexylgruppe, eine C1-C12 Alkoxygruppe mit gerader oder verzweigter Kette, eine Carboxylgruppe, eine C1-C6 Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, das Cycloalkylradikal eine C1-C4 Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette, das als zweites Heteroatom anwesende Stickstoffatom ein C1-C6 Alkylradikal mit gerader oder verzweigter kette oder ein C1-C2 Acylradikal, wobei letzteres auch durch eine neno- oder disubstituierte Aminogruppe weiter substituiert werden kann, der einen Sauerstoff als zweites Heteroatom enthaltende 5-8-gliedrige gesättigte Ring kann auch mit einer Methyl oder Phenylgruppe substituiert sein, und n eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet. Die neuen Verbindungen weisen eine vorteilhafte breite oder engerspektrige bakterizide, virusvormehrunghemmende, anthelmintische, lokalanästhetische und blutdrucksenkende irkung auf.the phenyl radical is a halogen atom, a hydroxyl radical, a sulfonic acid group, the phenylethyl radical is a methoxy group, the alkyl radical is a hydrexyl group, a C1-C12 alkoxy group with a straight or branched chain, a carboxyl group, a C1-C6 alkylamino or dialkylamino group, the cycloalkyl radical a C1-C4 Alkyl group with straight or branched chain, the one present as the second heteroatom Nitrogen atom a C1-C6 alkyl radical with a straight or branched chain or a C1-C2 acyl radical, the latter also by a phenol or disubstituted amino group can be further substituted which contains an oxygen as a second heteroatom 5-8 membered saturated ring can also be substituted with a methyl or phenyl group and n is an integer from 4 to 6. The new connections show an advantageous broad or narrow spectrum bactericidal, virus-inhibiting, anthelmintic, local anesthetic and antihypertensive effects.

Vorher waren schon einige mit der erfindungsgemässen Verbindung chemische analoge Verbindungen bekannt, u.zw. Polyamide /Perion/ und ihre Zwischenprodukte: U.S.P. 2 356 622;-Amidincarbonsäuren: Ungarisches Patent 148 259: Liebigs Ann. Before that, some with the compound according to the invention were already chemical analog connections known, u.zw. Polyamides / Perion / and their intermediates: U.S.P. 2,356,622; -amidine carboxylic acids: Hungarian patent 148 259: Liebigs Ann.

Chem. 623, (1959) 166: J. Prakt. Chem. 23, (1964) 212; verschiedene semicyclische Amidine: J. Am.Chem.Soc. 70,(1948) 2115; J. Chem.Soc. 1948. 1514, 1618; Czechosl.Chem.Commun. 25, (1960) 2522; Chem.Ber. 94, (1961) 2278; Faserforsch. u. Textiltechn.Chem. 623, (1959) 166: J. Prakt. Chem. 23, (1964) 212; different semicyclic amidines: J. Am. Chem. Soc. 70, (1948) 2115; J. Chem. Soc. 1948. 1514, 1618; Czechosl.Chem.Commun. 25, (1960) 2522; Chem.Ber. 94, (1961) 2278; Fiber research. and textile techn.

14, (1963) 468; einen fünfgliedrigen Ring enthaltende semicydische Amidine: Fr.P. 1 383 784. Es kann noch erwähnt werden, dass auch Angaben über das infrarote Spektrum einer Verbindung mit n = 5 und R1 = R2 ; E als Substituenten vorliegen /C.A.14, (1963) 468; semicydic containing a five-membered ring Amidines: Fr.P. 1 383 784. It can also be mentioned that information about the infrared spectrum of a compound with n = 5 and R1 = R2; E as a substituent present /C.A.

59, (1963) 1-2305 f/. Es wird noch zugefügt, dass pharmakologische Untersuchungen bisher nur mit aliphatischen und cyclisehen Amidinen, aber nicht mit semicyclischen amidinen durchgeführt wurden (Fortschr. d. Arzneimittelforsch. 11, 356-445, Birkhäuser, Basel, Stuttgart, 1968).59, (1963) 1-2305 f /. It will be added that pharmacological Investigations so far only with aliphatic and cyclic amidines, but not were carried out with semicyclic amidines (Fortschr. d. Arzneimittelforsch. 11, 356-445, Birkhäuser, Basel, Stuttgart, 1968).

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden mit verschiedenen Methoden hergestellt. In den Formeln II bis VIII worauf bei den Herstellungsmethoden hingewiesen wird, besitzen die Substituenten die gleiche Bedeutung, u.zw. bezeichnet X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R3 ein Wasserstoffatom oder ein @@@@@radikal, während n eine ganze Zahl von 4 bis 6. Man -kann auf @@lche Weise vorgehen, dass man einen Lactimäther bzw.The compounds according to the invention are prepared by various methods. In formulas II to VIII what is pointed out in the production methods, the substituents have the same meaning, u.zw. X denotes an oxygen or sulfur atom, R3 denotes a hydrogen atom or a @@@@@ radical, while n denotes an integer from 4 to 6.You can proceed in the same way that a lactimether or a lactimether is used.

Thiola@timäther der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel III reagieren lässt, und von dem gebildeten semicyclischen Amidin ohne Reinigung oder aber nach Fraktionierung in Vakuum ein Säureaddukt, zweckgemäss ein Hydrochlorid bereitet. Es ist zweckdienlich die Resktion in einem Lösungsmittel durchzuführen. In diesem Fall ist es v@rteilhaft einen C1-C5 Alkohol als Medium anzuwenden, und die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 65 und 130°C durchzuführen. Man kann jedoch auch so vorgehen, dass man das Säureaddukt eines Lactimäthers bzw. Thiolactimäthers der Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel III reagieren lässt, oder einen Lactimäther bzw.Thiola @ timether of the general formula II with an amine of the general Formula III can react, and of the semicyclic amidine formed without purification or, after fractionation in vacuo, an acid adduct, appropriately a hydrochloride prepares. It is advisable to perform the resection in a solvent. In this case it is advantageous to use a C1-C5 alcohol as the medium, and to carry out the reaction at a temperature between 65 and 130 ° C. One can however, proceed in such a way that the acid adduct of a lactimether or thiolactimether is used of the formula II can react with an amine of the general formula III, or one Lactimether resp.

Thiolactimäther der allgemeinen Formel II mit dem Hydrochlorid eines Amins der allgemeinen Formel III r@agieren lässt. Falls die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, wendet man am besten Aceton an.Thiolactimäther of the general formula II with the hydrochloride one Amine of the general formula III r @ can act. If the reaction is in a solvent it is best to use acetone.

Erfindungsgemäss sind Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionsprodukte auch auf solche Weise herstellbar, dass man ein Thiolactam der allgemeinen Formel IV -mit einem Amin der allgemeinen Formel III reagieren lässt, u.zw. According to the invention are compounds of general formula I and their Acid addition products can also be prepared in such a way that a thiolactam of the general formula IV -reacts with an amine of the general formula III, u.zw.

zweckgemäss in Gegenwart einer schwefelwasserstoffbindenden Substanz, vorteilhaft von Raney-Nickel, eines Schwermetalloxids oder Schwermetallsalzes. Es ist zweckdienlich, die Reaktion in einem Lösungsmittel, vorteilhaft in einem C1-C5 Alkohol bei einer Temperatur zwischen 65 und 130°C durchzuführen. appropriately in the presence of a hydrogen sulphide binding substance, advantageously from Raney nickel, a heavy metal oxide or heavy metal salt. It it is useful to carry out the reaction in a solvent, advantageously in a C1-C5 Carry out alcohol at a temperature between 65 and 130 ° C.

Man kann auch so vorgehen, dass man ein Thiolactam der Formel IV oder ein Lactam der Formel V mit Phosphortrichlorid, Phosphor- oder Thionylhaloid reagieren lässt, und das gebildete Imidhaloid mit einem Amin der allgemeinen Formel III weiter reagieren lässt. Es ist vorteilhaft, die Herstellung in einem in bezug auf die Reaktion indifferenten Lösungsmittel durchzuführen. Die Verwendung von Benzol oder Tolu@l als solches Lösungsmittel erwies sich als zweckdionlich. Durch Reagioren eines Lactams der Formel V mit der Säurcadditionsverbindung eines Ami-der Formel III sind auch Verbindungen der Formel 1 herstellbar. You can also proceed in such a way that a thiolactam of the formula IV or a lactam of the formula V with phosphorus trichloride, phosphorus or thionyl halide lets react, and the imide haloid formed with an amine of the general formula III lets react further. It is advantageous to manufacture in one related to carry out the reaction inert solvent. The use of benzene or tolu @ l as such Solvent was found to be expedient. By reacting a lactam of the formula V with the acid addition compound of a Ami of the formula III, compounds of the formula 1 can also be prepared.

Nach einer anderen Alternative der Methode lässt man einen von einem Lactam der allgemeinen Formel V in Gegenwart von Pyridin als säurebindendes Mittel mittels Benzolsulfonsäurechlorids oder T oluolsulonsäurechl orids hergestellten Sulfonsäureester der allgemeinen Formel VI mit einem Amin der allgemeinen Formel III reagieren. Dle émidinbese der allgemeinen Formel I kann aus dem gebildeten Sulfonsäuresalz, wenn gewünscht, mittels eines säurebindenden Reagenteu zB. mit Natriumhydroxid freigesetzt werden, sodann, gleichfalls wenn gewünscht, in die gewünschte Säureadditionsverbindung umgesetzt werden. Another alternative to the method is to let you be by you Lactam of the general formula V in the presence of pyridine as an acid-binding agent by means of benzenesulphonic acid chloride or toluolsulonic acid chloride Sulphonic acid esters of the general formula VI with an amine of the general formula III respond. Dle émidinbese of the general formula I can be made from the sulfonic acid salt formed, if desired, by means of an acid-binding reagent, for example. released with sodium hydroxide are then, likewise if desired, into the desired acid addition compound implemented.

Man kann auch so vorgehen, dass man eine von einer Verbindung der allgemeinen Formel IV oder V mit Phosphoroxychlorid bereitete Additionsvorbindung zuerst mit ein Amin der allgemeinen Formel III, sodann mit einem säurebindenden Reagens, vorteilhaft mit Natriumhydroxid reagieren lässt, und falls gewünscht, setzt die erhaltene semicyclische Amidinbase in eine Säureadditioasverblndung um. One can also proceed in such a way that one of a connection of the general formula IV or V prepared with phosphorus oxychloride addition prebinding first with an amine of the general formula III, then with an acid-binding one Reagent, advantageously reacting with sodium hydroxide, and if desired, sets the semicyclic amidine base obtained into an acid addition compound.

Endlich erhält man ein Produkt der allgemeinen Formel I auch in dem Fall, wenn man ein Oxim der Formel VIII mit Benzosulfonsäure in Oximbenzolsuffonat oder mit Tosylchlorid in Oximtosylate umsetzt, und das Produkt mit einm Amin der allgemeinen Formel III reagieren lässt, sodann die freie Amidinbase aus dem gebildeten Sulfonate, wenn gewünscht, mit einem säurebindenden Reagens, zweckdienlich mit Natriumhydroxid freisetzt, und gleichfalls wenn gewünscht, in eine Säureadditionsverbindung umsetzt. Finally, a product of the general formula I is also obtained in that Case when you combine an oxime of formula VIII with benzosulfonic acid in oxime benzene sulfonate or reacts with tosyl chloride in oxime tosylates, and the product with an amine general formula III can react, then the free amidine base from the formed Sulphonates, if desired with an acid binding reagent, conveniently with sodium hydroxide releases, and also, if desired, converted into an acid addition compound.

Die mittels irgendeiner der oben beschrietenen, erfindungsgemässen Methoden hergestellte Verbindung kann in gewünschtem und möglichem Fall durch eine auf: eis an sich bekannte Weise durchgertüirte Alkylierung oder Acylierung in eine andere Verbindung der Formel I umgesetzt werden. The inventive by means of any of the above-mentioned Methods established connection can in a desired and possible case by a alkylation or acylation in a well-known manner other compound of formula I are implemented.

Bei der Durchführung der erfindungsgemässon alternativen Vorfahren ohne Anwendung eines Lösungsmittels sind die neuen Verbindungen vorzugsweise bei einer Temperatur zvjischen 120 und 170°C herstollbar. When carrying out the alternative according to the invention ancestors without the use of a solvent, the new compounds are preferably at a temperature between 120 and 170 ° C.

Die von Verbindungen der allgemeinen Formel VI, VII und YIII ausgehenden Herstellungsvarianten sind vorzugsweise auch in einem in bezug auf die Reaktion. indifferenten Lösungsmittel, hauptsächlich in Toluol oder Benzol als Medium durchführbar. The starting from compounds of the general formula VI, VII and YIII Production variants are preferably also in one with respect to the reaction. inert solvent, mainly feasible in toluene or benzene as the medium.

Die mittels irgendeiner der erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Produkte, Säureadditionsverbindungen oder Gemische mehrerer solcher Produkte, eventuell mit anderen therapeutischen und/oder wirkungstärkenden Substanzen vermischt, können mittels bei der Arzneimittolberoitung üblichen Lösungsmittel, Träger, Vordünnungsmittel und/oder anderen Hilfsmaterialien auf übrigens an sich bekannte-und übliche Weise in äusserlich an-vendbare oder peroral bzw. parenteral abreichbare Arzneimittel umgesetzt werden. Those made by any of the methods of the present invention Products, acid addition compounds or mixtures of several such products, possibly mixed with other therapeutic and / or potentiating substances, can by means of solvents, carriers, and prediluents that are customary in drug preparation and / or other auxiliary materials in a manner known per se and customary in externally or perorally or parenterally administrable drugs implemented.

Von den Ausgangsverbindungen sind die Lactimäther und Thiolactimäther der Formel II auf an sich bekannte Weise herstellbar (D.R.P. 532 969; U.S.P. 2 356 622; J. Am.Chem.Soc. 70, (1948) 2115; Org.Synth.Coll.Vol. 4, (1963) 588; Liebigs Ann.-Chem. 607, (1957) 67; J.Prakt.Chem. 23, (1964) 212; Chem.Ber. Of the starting compounds, the lactim ethers and thiolactim ethers are of the formula II can be prepared in a manner known per se (D.R.P. 532 969; U.S.P. 2,356 622; J. Am. Chem. Soc. 70, (1948) 2115; Org.Synth.Coll.Vol. 4, (1963) 588; Liebigs Ann.-Chem. 607, (1957) 67; J.Prakt.Chem. 23, (1964) 212; Chem.Ber.

90, (1957), 909; ibidem 101. (1968) 1979). 90, (1957): 909; ibidem 101. (1968) 1979).

Die Thiolactame der Formel IV sind gleichfalls auf an sich bekannte Weise bereitbar /Helv.Chim.Acta 16, (1933) 1323; U.S.P. 2 688 014; Chem.Technik 7, (1955) 19). Die oben erwähnten Herstellungsverfahren der Verbindungen der Foxmel VI (J. The thiolactams of the formula IV are also known per se Weise preparable / Helv.Chim.Acta 16, (1933) 1323; U.S.P. 2,688,014; Chemical technology 7, (1955) 19). The above-mentioned manufacturing processes of the compounds of Foxmel VI (J.

Chem.Soc. 1948, 1618) und der Formel VII (CHem.Ber. , (1961) 2278) sind gleichfalls bekannt. Schliesslich, die Oxime der Formel VIII sindauch durch bekannte Methoden herstellbar (z.B. J.Chem.Soc. 1948, 1514). Chem. Soc. 1948, 1618) and the formula VII (CHem.Ber., (1961) 2278) are also known. Finally, the oximes of Formula VIII are also through known methods can be produced (e.g. J. Chem. Soc. 1948, 1514).

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen sehr vorteilhafte tuberculostatische, bakterizide, virusvermehrunghemmende, anthelmintische, lokalanästhetische und blutdrucksenkende Wirkungen auf. Die Säureadditionsderivate der Basen sind in Wasser ausnahmslos gut löslich. Bei jenen in r'iabelle 7 vorgeführten Verbindungen, wo die Schmelzpunkte der Hydrochloride nicht angegeben wurden, löste man die Basen zu den pharmakologischen Untersuchungen dr colshem Wasser, das eine zur Bildung des kompletten Salzes erforderliche Menge Belzsäure enthielt. The compounds prepared according to the invention have very advantageous tuberculostatic, bactericidal, anti-virus, anthelmintic, local anesthetic and antihypertensive effects. The acid addition derivatives of the bases are in Without exception, water is readily soluble. With those connections shown in Table 7, where the melting points of the hydrochloride were not given, the bases were dissolved to the pharmacological studies dr colshem water, the one contained the amount of acidic acid required to form the complete salt.

Zur Kennzeichnung der tuberculostatischen Wirkung der Verbindungen sind in Tabelle 1 die bei the Ontersuchung der Antituberculotica meistens übliche, am isternational bekannten Stamm H37Rv und en seinen isonicotinsäurehydrazid- (INH). To identify the tuberculostatic effect of the compounds are in Table 1 the most common in the investigation of the antituberculotics, on the internationally known strain H37Rv and its isonicotinic acid hydrazide (INH).

streptomycin- (STM) und p-aminosalicylsäure- (PAS) resistenten Varianten gemessenen Werte der Hemmungskonzentrationen: Tabelle 1 Serienzahl H37Rv H37Rv H37Rv H37Rv -der ver- INH-res, STM-res, PAS-res.Streptomycin (STM) and p-aminosalicylic acid (PAS) resistant variants Measured values of the inhibition concentrations: Table 1 Series number H37Rv H37Rv H37Rv H37Rv -der ver INH-res, STM-res, PAS-res.

bindung geringste Hemmungskonzentration, jug/ml Sula Nährmedium 15 50 50 50 50 24 50 50 50 50 64 1-5 1 1-5 1-5 75 1-5 1e 5 1-5 79 1-5 1-5 1-5 1-5 81 1-5 1-5 1-5 1-5 83 1-5 1-5 1-5 1-5 Von den in der tabellel vorgeführten Verbindungen waren die genaueren Werte der Hemmungskonzentrationen der verbindung 81 in der Reihenfolge der oben erwähnte H37Rv-Stämme die folgenden: 3,6-3,8; 3,6-3,8; 2,0-2,4 und 1,8-2,0 µg/ml. Nach unseren Untersuchungsergebnissen ist eine lange seitenkette von mindestens 10 kohlenstoffatomen vorteilhaft (Verbindungen 64 und 75), die durch eine Ather-Sauerstoff-Bindung untergebrochen werden kann (Verbindungen 79 und 81), die lminogruppe der Amidingruppe durch eine Piperazinogruppe ersetszt werden kann (Verbinzdung 83), diese Wirkung wird jedocl derch eine einen Hydroxylsubstituent enthaltende Alkoxy-alkylemino- (Verbindung 24) und Alkylamino-Alkylamino-Soltenkeit (Verbindeng 15) vollkommen vernichtet.binding lowest inhibition concentration, jug / ml Sula nutrient medium 15 50 50 50 50 24 50 50 50 50 64 1-5 1 1-5 1-5 75 1-5 1e 5 1-5 79 1-5 1-5 1-5 1-5 81 1-5 1-5 1-5 1-5 83 1-5 1-5 1-5 1-5 Of the connections shown in the table were the more accurate values of the inhibitory concentrations of compound 81 in the order of the above-mentioned H37Rv strains the following: 3.6-3.8; 3.6-3.8; 2.0-2.4 and 1.8-2.0 µg / ml. According to our research, there is a long side chain of at least 10 carbon atoms beneficial (compounds 64 and 75) formed by an ether-oxygen bond can be interrupted (compounds 79 and 81), the imino group of the amidine group can be replaced by a piperazino group (compound 83), this effect However, if an alkoxy-alkylemino- (Compound 24) and alkylamino-alkylamino solvency (Compound 15) completely destroyed.

In Tabelle 2 werden die E@@@@@@isse @ @@ witr@ durchgeführten bakteriostatischen Unter@@ch@ng@@ @ bezug auf einen Teil der neuen Verbindungen vorgefuhrt, @@@@re von denen eine so starke bakteriostatische W@rkung @@@@iesen, die jene des zum Vergleich dienenden Chlor@@@@@@@@@ @rreicht. Table 2 shows the bacteriostatic tests carried out by E @@@@@@ isse @ @@ witr @ Presented under @@ ch @ ng @@ @ with reference to some of the new connections, @@@@ re of which such a strong bacteriostatic effect, those of the for comparison serving chlorine @@@@@@@@@ @rreich.

Tabelle 2 Bakterie Chl. 53 64 75 73 79 81 82 83 E. Coli 6R - - - -Salm.typhimurium 10 - - @@ - - 4 Sh. sonnei 2 @0 - 5 - -Staph. aureus 53R - @ 4 2 1 Staph. aureus Duncan 20 @ 4 5 5 Staph. aureus 1104R - 10 @ 3 2 2 10 Staph. aureus Tour - 5 @ 3 2 2 -Staph. aureus A. 10 @ 5 2 5 Bac. cereus 569/H. 1 - @@ 2 2 @ 10 Staph. aureus Gy.R. - 2 3 2 2 Staph. aureus 80/81R - - 10 5 2 2 2 2 @ Bac. subt. ATCC 6633 5 - - 5 2 3 5 1 -Bac. subt. T98 10 - - 10 5 4 5 5 -E. coli 4 10 20 @@ @ - 10 5 5 -Candida albicans - - 3 5 5 2 2 -Staph. aureus 102 - 2 @ 2 2 E. coli Olll - - 10 5 - -Bac. cereus 20 5 5 2 -Ps. pyocyanea 15R 20 -Sarcina lutea ATTCC - 9341 10 2 1 1 Staph. faecalis 5 - - 1 10 Klebs. friedländeri 5 - - 10 Bemerkung: Chl. = Chloramphenicol - = wirkungslos (wirksam nu@ @be@ 20 µg/ml) Die Untersuchungsergebnisse @er @@@@@@ @@@@enden W@@kung sind in der Tabelle 3 angegeben. Di@@@@@@ @ ers@@@@@@ der Verbindungen wurde mit der allgemein bekannten Tammschen Methode (unter Anwendung einer aus ausgebrüteten Henne-Embryo stammenden überlebenden Chori onallantois-Membrangewebe) durchgeführt. Table 2 Bacteria Chl. 53 64 75 73 79 81 82 83 E. Coli 6R - - - -Salm.typhimurium 10 - - @@ - - 4 Sh. sonnei 2 @ 0 - 5 - -Staph. aureus 53R - @ 4 2 1 staph. aureus Duncan 20 @ 4 5 5 Staph. aureus 1104R - 10 @ 3 2 2 10 Staph. aureus Tour - 5 @ 3 2 2 -Staph. aureus A. 10 @ 5 2 5 Bac. cereus 569 / H. 1 - @@ 2 2 @ 10 Staph. aureus Gy.R. - 2 3 2 2 staph. aureus 80 / 81R - - 10 5 2 2 2 2 @ Bac. subt. ATCC 6633 5 - - 5 2 3 5 1 -Bac. subt. T98 10 - - 10 5 4 5 5 -E. coli 4 10 20 @@ @ - 10 5 5 -Candida albicans - - 3 5 5 2 2 -Staph. aureus 102-2 @ 2 2 E. coli Olll - - 10 5 - -Bac. cereus 20 5 5 2 -Ps. pyocyanea 15R 20 -Sarcina lutea ATTCC - 9341 10 2 1 1 Staph. faecalis 5 - - 1 10 Klebs. friedländeri 5 - - 10 Comment: Chl. = Chloramphenicol - = ineffective (effective nu @ @ be @ 20 µg / ml) The test results @er @@@@@@ @@@@ end W @@ kung are given in Table 3. Tue @@@@@@ @ ers @@@@@@ of connections was made using the well-known Tamm method (using a surviving chori from a hatched hen embryo onallantois membrane tissue).

Tabelle 3 Serienzahl Hemmung des Hämagglutinationstiters, % auf der Ver- Influenza PRS Stamm, in einer Konzentration bindung von 100 µg/ml 6 50 12 7 14 20 17 44 27 30 42 50 48 90 67 46 78 100 79 100 80 100 81 100 82 88 Bei der gleichzeitigen Berücksichtigung der Toxizitätsproben (mit Mäusen, befruchteten Eiern und HeLa Zellkultur), ist die Verbindung 48 die wertvollste. Die Ergebnisse der Wirksamkeitsproben dieser Verbindung, vergleichen mit jenen der allgemein bekannten Verbindung 1-Aminoadamantan (Amantadine) sind in Tabelle 4 vorgeführt. Gemäss dieser Angaben ist die Verbindung 48 bei ihrer Verabreichung gleichzeitig mit der Infektion oder nach der Infektion äusserst wirksam. Table 3 Serial number of inhibition of the hemagglutination titer,% on the Ver Influenza PRS strain, binding in a concentration of 100 µg / ml 6 50 12 7 14 20 17 44 27 30 42 50 48 90 67 46 78 100 79 100 80 100 81 100 82 88 At the simultaneous Consideration of the toxicity samples (with mice, fertilized eggs and HeLa cell culture), compound 48 is the most valuable. The results of the effectiveness tests of these Compound, compare with those of the well-known compound 1-aminoadamantane (Amantadine) are shown in Table 4. According to this information, the connection is 48 when administered concurrently with or after infection extremely effective.

Tabelle 4 Tägliche Zahl der überlebenden Infektion mit Dose, µg Mäuse nach 10 Tagen Ä-2 Virus Amantadine 300 7/29 (24 %) vor Verabreichung 48 300 8/26 (31 %) Amantadine 300 9/20 (45 %) gleichzeitig 48 300 12/20 (60 %) Die Reichenuntersuchung der anthelmintischen Wirkung der neuen Verbindungen (Tabelle 5) zeigte, dass am Fall von Mäusen der Wirkungsgrad der Verbindungen den der zum Vergleich dienenden besten Standards, des Miracil D (1-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-4-methyl-thiaxanthon) und des Gentianvioletts überstieg. Table 4 Daily number of surviving infections with can, µg mice after 10 days λ-2 virus Amantadine 300 7/29 (24%) before administration 48 300 8/26 (31%) Amantadine 300 9/20 (45%) at the same time 48 300 12/20 (60%) The rich examination the anthelmintic effect of the new compounds (Table 5) showed that on In the case of mice, the efficacy of the compounds compared to those used for comparison best standards, of the Miracil D (1- (ß-diethylaminoäthylamino) -4-methyl-thiaxanthone) and topped the gentian violet.

Tabelle 5 Verbindung Geringste wurmabtreibende Konzentration, mg% Enchytraeus albidus Tubifex rivulorum Gentianviolett 2,5 5-10 Miracil D 3,1 - 6,2 6,2 - 12,5 Äcridinrot 3b 20 20 Piperazinadipat (Piperascat) 1000 1000 78 0,4 -0,8 0,8 - 1,7 79 0,4 - 0,8 0,8 81 0,8 0,8 - 1,7 82 0,4 - 0,8 0,8 - 1,7 Bei der Untersuchungen der lokalanästhetischen Wirkung erwies sich die Verbindung 67 als beste. Die Ergebnisse verglichen mit jenen des Lidocains sind in Tabelle 6 dargestellt. Table 5 Compound Lowest worm-abortion concentration, mg% Enchytraeus albidus Tubifex rivulorum Gentian violet 2.5 5-10 Miracil D 3.1 - 6.2 6.2-12.5 acridine red 3b 20 20 piperazine adipate (piperascat) 1000 1000 78 0.4 -0.8 0.8 - 1.7 79 0.4 - 0.8 0.8 81 0.8 0.8 - 1.7 82 0.4 - 0.8 0.8 - 1.7 During the examinations In terms of local anesthetic effect, compound 67 proved to be the best. The results compared with those of lidocaine are shown in Table 6.

Die Wirkung der Verbindung 67 übertrifft die des Lidocains besonders bei höheren Konzentration wesentlich.The effect of compound 67 is particularly superior to that of lidocaine significantly at higher concentrations.

Tabelle 6 Verbindung Konzen- Leitfähig- Nervus Wajda- Ratten-(Toxizität) tration keitsa@@s- ischia- Bülbring rückender Lö- thesie dicus Methode methode sung, ffi Anästhesie Minuten Minuten Minuten Minuten 67 0,25 37,1 (LD50, an 0,4 über 126 Mäusen, i.v. 0,5 91 42,0 300 64,5#4,1 0,75 124 über 360 mg/kg) 1,0 42,0 1,5 300 Lidocain 0,25 41,8 (LD50, an 0,4 88 Mäusen, i.v. 0,5 70 41,8 63,8#0,6 0,75 107 mg/kg) 1,0 75 42,0 105 1,5 211 Es ist noch erwähnenswert, dass laut der allgemeinen pharmakologischen Untersuchungsergebnissen die Verbindungen 12. Table 6 Compound Concentric Conductive Wajda Nerve Rat (Toxicity) tration keitsa @@ s- ischia- Bülbring backward soldering thesie dicus method methode sung, ffi anesthesia minutes minutes minutes minutes 67 0.25 37.1 (LD50, at 0.4 over 126 Mice, i.v. 0.5 91 42.0 300 64.5 # 4.1 0.75 124 over 360 mg / kg) 1.0 42.0 1.5 300 Lidocaine 0.25 41.8 (LD50, on 0.4 88 mice, i.v. 0.5 70 41.8 63.8 # 0.6 0.75 107 mg / kg) 1.0 75 42.0 105 1.5 211 It is also worth noting that according to the general pharmacological Test results the connections 12.

14, 27 und 56 eine blutdruckherabsetzende, während die Verbindungen 8, 19, 55, 60, 61, 69 und 71 eine Evipan-Narkose-verst@rkende Wirkung aufwiesen.14, 27 and 56 a hypotensive, while the compounds 8, 19, 55, 60, 61, 69 and 71 exhibited an Evipan narcosis-enhancing effect.

Die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen wird durch die unten beschriebenen Beispiele veranschaulicht, ohne Jedoch die Erfindung auf diese Beispiele zu begrenzen. The inventive preparation of the new compounds is by the examples described below illustrate without however the invention limit these examples.

In Tabelle 7 werden alle von uns bisher hergestellten Verbindungen in der Reihenfolge ihrer zunehmenden Bruttoformel angegeben, wobei in jedem Fall bemerkt wird, nach welcher Methode bzw. welchem Beispiel die Verbindung hergestellt wurde. Table 7 lists all of the connections we have made so far given in the order of their increasing gross formula, in each case the method or example used to establish the connection is noticed became.

Beispiel 1 N-[1-Aza-cyclophepten-(1)-yl-(2)]-2-aminothiazol (verbindung 1) Bei dem f2nfstündigen Erwärmen eines Gemisches aus 10 g (0,1 Mol) 2-Aminothiazol und 12,7 g (0,1 Mol) O-Methyl-#--caprolactim an einem Ülhad von 150°C unter Rückflusskühler wird Methanol vollkommen abgespaltet. Nach Abkühlen und Umkristallisieren des Reaktionsproduktes aus absolutem Äthanol erhält men bei 135-136°C schmelzende, licht cremfarbige Kristalle bei 67%iger Ausbeute. Example 1 N- [1-Aza-cyclophepten- (1) -yl- (2)] -2-aminothiazole (compound 1) When heating a mixture of 10 g (0.1 mol) of 2-aminothiazole for five hours and 12.7 g (0.1 mol) of O-methyl - # - caprolactim on a temperature of 150 ° C. under a reflux condenser methanol is completely split off. After cooling and recrystallization of the reaction product from absolute ethanol, men obtain light cream-colored crystals that melt at 135-136 ° C with 67% yield.

Analybe: Molekulargewicht: 195,29 N S Berechnet: 21,52 % 16,42 % Gefunden: 21,28 % 16,31 % Beispiel 2 N-[1-Aza-cyclohexen-(1)-yl-(2)]-N°-methylpiperazin (Verbindung 5) Bei dem vierstündigen Erwärmen eines Gemisches aus 11,) g (0,1 Mol) O-Methyl-#-valerolactim und 10,0 g (0,1 Mol) N-Methylpiperazin an einem ölbad von 160-170°C, und nachfolgender Fraktionierung in Vakuum erhält man einen Hauptlauf Siedepunkt 117--119°C bei 2 torr) bei 67%iger Ausbeute.Analybe: Molecular weight: 195.29 N S Calculated: 21.52% 16.42% Found: 21.28% 16.31% Example 2 N- [1-Aza-cyclohexen- (1) -yl- (2)] - N ° -methylpiperazine (Compound 5) When heating a mixture of 11.) g (0.1 mol) of O-methyl - # - valerolactime for four hours and 10.0 g (0.1 mol) of N-methylpiperazine in an oil bath of 160-170 ° C, and then Fractionation in vacuum gives a main run boiling point 117--119 ° C at 2 torr) with 67% yield.

Analyse: Molekulergewicht: 181,29 N Berechnet: 23,18 % Gefunden: 23,30 % Beispiel 3 N-[1-Aza-cyclobepten-(1)-yl-(2)]-piperazin (Verbindung 4) Ein Gemisch von 127 g (1 Mol) O-Methyl-#-caprolactim und 172 g (2 Mole) wasserfreies Piperazin wird in einem zur Destillation zusammengestellten Apparat 5 Stunden lang mit einem 120°C-igem Ölbad erwärmt. Beim Erhöhen der Temperatur des Ölbades in 4 Stunden auf 160°C werden 40 ml Methanol aus dem Reaktionsgemisch ausdestilliort. Um sodann das überschüssige Piperazin durch Destillation zu entfernen, wird die Temperatur des Ölbades auf 275-280°C erhöht, wobei 90 g Piperazin von Siedepunkt zwischen 140 und 152°C ausdestilliert wird. Bei der Fraktionierung des Rückstandes in Vakuum erhält man 67 s (37 %) Hauptlauf mit Siedepunkt 136-140°C bei 2 torr.Analysis: Molecular weight: 181.29 N Calculated: 23.18% Found: 23.30 % Example 3 N- [1-Aza-cyclobepten- (1) -yl- (2)] - piperazine (Compound 4) A mixture of 127 g (1 mole) of O-methyl - # - caprolactim and 172 g (2 moles) of anhydrous piperazine is in an apparatus assembled for distillation for 5 hours with a Heated 120 ° C oil bath. When increasing the temperature of the oil bath in 4 hours 160 ° C., 40 ml of methanol are distilled out from the reaction mixture. To then that excess To remove piperazine by distillation, the Temperature of the oil bath increased to 275-280 ° C, with 90 g of piperazine boiling point between 140 and 152 ° C is distilled off. When fractionating the residue in a vacuum, 67 s (37%) main run is obtained with a boiling point of 136-140 ° C. at 2 torr.

Analyse: Molekulargewicht: 181,29 N Berechnet: 23,18% Gefunden: 23,07 % Der Destillationsrückstand von 75 g enthält zwar die Verbindung 60, doch ist es zweckmässiger diese Verbindung als Hauptprodukt gemäss des Beispiels 10 herzustellen.Analysis: Molecular weight: 181.29 N Calculated: 23.18% Found: 23.07 % The 75 g distillation residue contains compound 60, but it is It is more expedient to prepare this compound as the main product according to Example 10.

Beispiel 4 N-[1-Aza-cyclohexen-(1)-yl-(2)]-3-lauryloxy-propylamin-] (Verbindung 78) Bei dem zehnstündigen Erwärmen eines Gemisches von 24,3 g (0,1 Mol) 3-Lauryloxy-propylamin-l und 11,3 g (0,1 Mol) O-Methyl-#-valerolactim in einem 120°C-igem Ölbad, sodann 2 Stunden lang in einem 160°C-igem Ölbad wird Methanol vollkommen abgespaltet. Die Fraktionierung in Vakuum ergibt 25,9 g Hauptlauf (80 %) mit Siedepunkt 225-233°C bei 2,0-2,5 torr. Schmelzpuhnkt: 46-49°C. Example 4 N- [1-Aza-cyclohexen- (1) -yl- (2)] -3-lauryloxy-propylamine-] (Compound 78) Upon heating a mixture of 24.3 g (0.1 mol) for ten hours 3-lauryloxy-propylamine-1 and 11.3 g (0.1 mol) of O-methyl - # - valerolactim in a 120 ° C solution Oil bath, then in a 160 ° C oil bath for 2 hours, methanol becomes perfect split off. Fractionation in vacuo gives 25.9 g of the main run (80%) with a boiling point 225-233 ° C at 2.0-2.5 torr. Melting point: 46-49 ° C.

Analyse: Molekulargewicht: 324,56 Berechnet: 8,63 % Gefunden: 8,40 So Beispiel 5 N-[1-Aza-cyclohepten-(1)-yl-(2)]-n-octylamin (Verbindung 48) Ein Gemisch von 25,4 (0,2 Mol) O-Methyl-#-caprolactim und 25,8 g (0,2 Mol) n-Octylamin ergibt - nach 20stündigem Erwärmen bei 160°C und nachfolgender Fraktionierung in Vakuum- die Verbindung als farblose Flüssigkeit bei einer 81%iger Ausbeute.Analysis: Molecular Weight: 324.56 Calculated: 8.63% Found: 8.40 See Example 5 N- [1-Aza-cyclohepten- (1) -yl- (2)] -n-octylamine (Compound 48) A mixture of 25.4 (0.2 mol) O-methyl - # - caprolactim and 25.8 g (0.2 mol) n-octylamine - after 20 hours of heating at 160 ° C and subsequent fractionation in vacuum the compound as a colorless liquid with an 81% yield.

siedepunkt 162,0-162,5°C bei 3 torr bzw. 106-107°C bei 0,1 torr.boiling point 162.0-162.5 ° C at 3 torr or 106-107 ° C at 0.1 torr.

Analyse: Molekulargewicht: 224,39 N Berechnot: 12,48 % Gefunden: 12,48 % Beispiel 6 N-[1-Aza-cyclohepten-(1)-yl-(2)]-n-dodecylamin (Verbindung 75) Bei dem dreistündigen Erwärmen eines Gemisches von 25,4 g (0,2 Mol) O-Mtéthyl-#-caprolactim und 37 g (0,2 Mol) n-Dodecylamin auf einem 160°C-igen Ölbad, und fortgesetztem Erhalten bei dieser Temperatur in einem Vakuum von 100 torr, ein Rohprodukt von guter Qualität ergibt sich in einer 98%igen Ausbeute.Analysis: Molecular weight: 224.39 N Calculation: 12.48% Found: 12.48 % Example 6 N- [1-Aza-cyclohepten- (1) -yl- (2)] -n-dodecylamine (Compound 75) At heating a mixture of 25.4 g (0.2 mol) of O-methyl - # - caprolactim for three hours and 37 g (0.2 mole) of n-dodecylamine on a 160 ° C oil bath, and continued holding at this temperature in a vacuum of 100 torr, a crude product of good quality results in a 98% yield.

Analyse: Molekulargewicht: 280,51 N Borechnot: 9,99 % Gefunden: 9,62 % Beispiel 7 N-[1-Aza-cyclophepten-(1)-yl-(2)]-3-lanryloxypropylamin 1.Analysis: Molecular Weight: 280.51 N, Boron Score: 9.99%, Found: 9.62 % Example 7 N- [1-Aza-cyclophepten- (1) -yl- (2)] -3-lanryloxypropylamine 1.

(Verbindung 81) Beim Erwärmen eines Gemisches von 550 g (4t33 Mole) O-Methyl-#-caprolactim und 1000 g (4,11 Mole) 3-Lauryloxy--propylamin-1 in einem zur Destillation zusammengestellten Apparat 8 Stunden lang an einem 130°C-igen Ölbad, 4 Stunden lung an jenem von 150°C, und 2 Stunden lang an jenem von 170°C, 85 % des während der Reaktion gebildeten Methanole ausdestilliert wird. Setzt man eine Kapillarröhre in das noch beisse Reaktionsgemisch, und erhöht man die Temperatur des blbades in 2 Stunde auf 210°C bei 2,5-3,0 torr, so werden die noch anwesenden Vor bindungen niedrigeren schmelzpunktes ausdestilliert. Der Rück stand wiegt: 1366 g (98 %). Eine Amidinbase mit einer zum Bereiten des Hydrochlorids genügenden Reinheit ergibt sich. (Compound 81) When heating a mixture of 550 g (4t33 moles) O-methyl - # - caprolactim and 1000 g (4.11 moles) 3-lauryloxy - propylamine-1 in one Apparatus assembled for distillation for 8 hours in a 130 ° C oil bath, 4 hours at that of 150 ° C, and for 2 hours at that of 170 ° C, 85% des methanol formed during the reaction is distilled off. Put a capillary tube into the still two reaction mixture, and the temperature of the bath is increased in 2 hours at 210 ° C at 2.5-3.0 torr, the remaining pre-bindings lower melting point distilled out. The residue weighs: 1366 g (98%). An amidine base of sufficient purity to prepare the hydrochloride gives themselves.

Analyse: Molckulargewicht: 338,58 N Berechnet: 8,27 ,% Gefunden: 8,26 % Beispiel 8 N-[1-Aza-cycloocten-(1)-yl-(2)]-3-lauryloxy-propylamin-1 (Verbindung 82) Ausgehend aus einem Gemisch von 14,1 g (0,1 Mol) O-Methyl--önantholactim und 24,3 g (0,1 Mol) 3-Lauryloxy-propylamin-1, und arbeiten gemäss des Beispiele 2, doch erwärmend das Reaktionsgemisch 8 Stunden lang bei 160-170°C, erhält man die Verbindung 82 bei einer 77%igen Ausbeute. Siedepunkt: 265-270°C bei 2,5-3,0 torr.Analysis: Molecular Weight: 338.58 N Calculated: 8.27 ,% Found: 8.26% Example 8 N- [1-Aza-cycloocten- (1) -yl- (2)] -3-lauryloxypropylamine-1 (Compound 82) Starting from a mixture of 14.1 g (0.1 mol) of O-methyl-önantholactim and 24.3 g (0.1 mol) of 3-lauryloxypropylamine-1, and work according to the example 2, but heating the reaction mixture for 8 hours at 160-170 ° C, is obtained compound 82 in 77% yield. Boiling point: 265-270 ° C at 2.5-3.0 torr.

Analyse: Molekulargewicht: 352,61 N Berechnet: 7,94 % Gefunden: 8,03 % Beispiel 9 N-[1-Aza-cyclohepten-(1)-yl-(2)]-p-bro@anilin (Verbindung 31) Man kocht 10 Stunden lang eine Lösung von 12,7 g (0,1 Mol) O-Methyl-#-caprolactim und 17,2 g (0,1 Mol) p-Bromanilin in 20 ml äthanol, fügt nach dem ÄbkUhlen 20 ml Wasser hinzu.Analysis: Molecular weight: 352.61 N Calculated: 7.94% Found: 8.03 % Example 9 N- [1-Aza-cyclohepten- (1) -yl- (2)] - p-bro @ aniline (Compound 31) Boil For 10 hours a solution of 12.7 g (0.1 mol) of O-methyl - # - caprolactim and 17.2 g (0.1 mol) of p-bromoaniline in 20 ml of ethanol, add 20 ml of water after cooling.

Die Amidinbase scheidet zum grössten Teil aus. Nach Abkühlen, Filtrieren, Waschen mit zweimal 10 ml 50 % Athanol, und Trocknen erhält man eine weisse kristallinische Substanz mit Schmelzpunkt 128-130°C bei einer 95%igen Ausbeute.The amidine base is largely eliminated. After cooling, filtering, Washing twice with 10 ml of 50% ethanol and drying gives a white crystalline color Substance with melting point 128-130 ° C with a 95% yield.

Vorzugsweise wira sie aus 80%igem Athanol umkristalli siert, Schmp. 129-131°C@ Analyse: Molekulargewicht: 279,19 N Berechnet: 10,03 % Gefunden: 9,92 % Beispiel 10 N,N'-bis-[1-Aza-cyclohepten-(1)-yl-(2)]-piperazin (Verbindung 60) Man erwärmt ein Gemisch von 26 g (0,205 Mol) O-Methyl-#-caprolactin und 8,6 g (0,1 Mol) wasserfreiem Piperazin untc:r Rückflusskühlor 6 Stundon lang an einem 160°Cigen Ölbad, sodann filtriert es 2 Stunden lang in einem Vakuum von ungefähr 50 torr, wobei sich ein Rückstand von 26,3 g (95,5 % der Theorie) ergibt. Preferably they are recrystallized from 80% ethanol, mp. 129-131 ° C @ Analysis: Molecular weight: 279.19 N Calculated: 10.03% Found: 9.92 % Example 10 N, N'-bis- [1-Aza-cyclohepten- (1) -yl- (2)] -piperazine (Compound 60) A mixture of 26 g (0.205 mol) of O-methyl - # - caprolactin is heated and 8.6 g (0.1 mol) of anhydrous piperazine and the reflux cooler for 6 hours on a 160 ° C oil bath, then filtered for 2 hours in a vacuum of about 50 torr, leaving a residue of 26.3 g (95.5% of theory).

Das rohe Verbindung 60 kann aus 'Atthanol, Aceton oder einem 1:1 Gemisch von Benzol:Toluol bei einer 70-80%igen Aus beute umkristallisiert worden. schmp. 162-164°C. The crude compound 60 can be made from 'ethanol, acetone or a 1: 1 Mixture of benzene: toluene has been recrystallized with a 70-80% yield. schmp. 162-164 ° C.

Analyse Molekulargewicht: 276,43 N Berechnet: 20.,27 % Gefunden: 19,07 % Beispiel 11 N-[1-Aza-cyclohepten-(1)-yl-(2)]-4-picolylmethylamin (Verbindung 37) Von einem Gemisch aus 0,1 Mol O-Methyl-#-caprolactim und 0,1 Mol 4-Picolylmethylamin ausgehend, und mit der Methort gemäss Beispiel arbeitend, Jedoch die Reaktionsdauer von 4 Stunden su 25 Stunden erhöhend, erhält man den Hauptlauf bei einer 78igen Ausbeute. Siedepunkt: 183-185°C bei 3 torr. Ein lichtgelbes Öl.Analysis Molecular Weight: 276.43N Calculated: 20th, 27% Found: 19.07 % Example 11 N- [1-Aza-cyclohepten- (1) -yl- (2)] -4-picolylmethylamine (Compound 37) From a mixture of 0.1 mol of O-methyl - # - caprolactim and 0.1 mol of 4-picolylmethylamine starting from, and working with the Methort according to the example, but the reaction time Increasing from 4 hours to 25 hours, you get the main run with a 78th Yield. Boiling point: 183-185 ° C at 3 torr. A light yellow oil.

Analyse: Molekulargewicht: 217,32 N Berechnet: 19,34 % Gefunden: 19-,22 % Beispiel 12 N-[1-Aza-cyclohepten-(1)-yl-(2)]-2-phenyl-3-methyl--morpholin (Verbindung 66) Man hält ein Gemisch von 12,7 g (0,1 Mol) O-Methyl-#-caprolactim und 17,7 g (0,1 Mol) 2-Phenyl-3-methyl-morpholin 75 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen 160 und 17000, sodann fraktioniert es in Vakuum, wobei sich die Verbindung bei einer 43%igen Ausbeute ergibt. Siedepunkt: 219-222°C bei 3,5 torr. Ein lichtgelber Sirup.Analysis: Molecular Weight: 217.32 N Calculated: 19.34% Found: 19-, 22 % Example 12 N- [1-Aza-cyclohepten- (1) -yl- (2)] -2-phenyl-3-methyl-morpholine (compound 66) A mixture of 12.7 g (0.1 mol) of O-methyl - # - caprolactim and 17.7 g is kept (0.1 mole) 2-phenyl-3-methyl-morpholine 75 hours at one Temperature between 160 and 17000, then it fractionates in vacuum, whereby gives the compound in 43% yield. Boiling point: 219-222 ° C at 3.5 torr. A light yellow syrup.

Analyse: Molekulargewicht: 272139 Berechnet: 10,28 % Gefunden: 10,13 % Beispiel 13 N-[1-Aza-cyclohepten-(1)-yl-(2)]-3-dimethylamino -propylamin-l (Verbindung 14) Wenn man ein Gemisch von 32 g (0,25 Mol) O-Methyl-#--caprolactim, 2525 g (0,25 Mol) 3-Dimethylamino-propylamin-l und 150 ml Methanol 5 Stunden lang kocht, verläuft die Reaktion vollstandig. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene 51 g Rückstand kann durch Fraktionieren in Vakuum gereinigt werden. Der Siedepunkt des Hauptlaufes ist 141-143°C bei 4 torr.Analysis: Molecular Weight: 272139 Calculated: 10.28% Found: 10.13 % Example 13 N- [1-Aza-cyclohepten- (1) -yl- (2)] -3-dimethylamino-propylamine-1 (compound 14) If a mixture of 32 g (0.25 mol) of O-methyl - # - caprolactim, 2525 g (0.25 Mol) 3-dimethylamino-propylamine-1 and 150 ml of methanol boils for 5 hours, runs the response completely. The 51 obtained after distilling off the solvent g residue can be purified by fractionation in vacuo. The boiling point the main run is 141-143 ° C at 4 torr.

Ausbeute: 40 g (81 %). Ein farbloses Öl.Yield: 40 g (81%). A colorless oil.

Analyse: Molekulargewickt: 197,33 N Berechnet: 21,30 % Gefunden: 21,30 % Beispiel 24 N-[1-Aza-cyclohepten-(1)-yl-(2)]-y-amino-önanthsäure (Verbindung 41) Man kocht ein Gemisch von 12,7 g (0,1 Mol) O-Methyl-#--caprolactim, 14,5 g (0,1 Mol) 7-Amino-önanthsäure und 50 ml Methanol 15 Minuten lang, und gibt zu den noch heissen reinen Lösung 200 ml Aceton hinzu, wobei die semicyclische Amidincarbonsäure als rasch kristallisierendes Öl ausscheidet. Nach Filtrieren, Waschen mit Aceton und Trocknen bei 5000, sodann auf die vorangehend beschriebene Weise erfolgten Ausfällen aus einer acetonischen Lösung und nachfolgendem Trocknen erhält man 22 g (92 %) einer bei 137,5-13800 sinternden weisen kristallinischen Substanz. Beim Sintern beginnt die Polyamidbildung, vollkommenes Schmelzen erfolgt um 171°C.Analysis: Molecular Weight: 197.33 N Calculated: 21.30% Found: 21.30 % Example 24 N- [1-Aza-cyclohepten- (1) -yl- (2)] -y-amino-enanthic acid (compound 41) A mixture of 12.7 g (0.1 mol) of O-methyl - # - caprolactim, 14.5 g (0.1 Mol) 7-amino-oenanthic acid and 50 ml of methanol for 15 minutes, and adds to the hot pure solution add 200 ml of acetone, the semicyclic amidinecarboxylic acid separates out as a rapidly crystallizing oil. After filtering, washing with acetone and drying at 5000, then precipitating in the manner previously described from an acetone solution and subsequent drying, 22 g (92%) one sintering at 137.5-13800 wise crystalline Substance. Polyamide formation begins during sintering and complete melting occurs around 171 ° C.

Analyse: Molekulargewicht: 240,35 N Berechnet: 11,66 % Gefunden: 11,54 % Verbindung 16 kann auf gleiche Weise aus Lactimäther und Sulfanilsäure bereitet werden.Analysis: Molecular weight: 240.35 N Calculated: 11.66% Found: 11.54 % Compound 16 can be prepared in the same way from lactimether and sulfanilic acid will.

Beispiel 15 N-[1-Aza-cycloheten-(1)-yl-(2)]-heptamethylenamin (Verbindung 45) Hydriert man ein Gemisch von 70,5 g (0,5 Mol) O-Methylönantholactim, 3,5 g Raney-Nickel und 50 ml Methanol in einem Autoklaven bei 130-140°C und 40 50 atm Druck 5 Stunden lang, so findet die Amidinbildung statt: das gebildete Heptamethylenimin reagiert mit dem noch unveränderton Önantholactimäther. Example 15 N- [1-Aza-cycloheten- (1) -yl- (2)] -heptamethyleneamine (Compound 45) A mixture of 70.5 g (0.5 mol) of O-methylonantholactime and 3.5 g of Raney nickel is hydrogenated and 50 ml of methanol in an autoclave at 130-140 ° C and 40 50 atm pressure for 5 hours long, the amidine formation takes place: the heptamethyleneimine formed reacts with the still unchanged oenantholactimether.

Nach Abktihlen trennt man den Katalysator durch Filtrieren ab und reinigt das Filtrat durch Vakuumdestillation, wobei 33 g (59,5 %) Hauptlauf erhalten wird. Siodepunkt: 150-155°C bei 8 torr. Eine farblose viskose Flüssigkeit.After cooling, the catalyst is separated off by filtration and purifies the filtrate by vacuum distillation, 33 g (59.5%) of the main run being obtained will. Siod point: 150-155 ° C at 8 torr. A colorless viscous liquid.

Die hydrierung kann ähnlicherweise-auch mittols einen Palladiumkatalysators durchgeführt werden. Bei Anwendung eines Platinkatalysators kann man bei atmosphärischem Druck hydrieren. Similarly, the hydrogenation can also be carried out using a palladium catalyst be performed. When using a platinum catalyst one can at atmospheric Hydrogenate pressure.

Analyse: Molekulargewicht: 222,38 Berechnet: 12,59 % Gefunden: 12,36 So Beispiel 16 N-[1-Aza-cyclohepten-(1)-yl-(2)]-3-allyoxy-2-hydroxy--propylamin-1.HCl (Verbindung 24) Erwärmt man ein Gemisch von 16,37 g (O,1 Mol) O-Methyl--#-carprolactim-hydrochlorid und 13,1 g (0,1 Mol) 3-Allyloxy-2-hydroxy-propylamin-1, so bildet sich eine Schmelze schon bei 5000. Hält man das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang bei 100°C, und kühlt es dann ab, so kristallisiert sich die substanz.Analysis: Molecular Weight: 222.38 Calculated: 12.59% Found: 12.36 See Example 16 N- [1-Aza-cyclohepten- (1) -yl- (2)] -3-allyoxy-2-hydroxypropylamine-1.HCl (Compound 24) A mixture of 16.37 g (0.1 mol) of O-methyl - # - carprolactime hydrochloride is heated and 13.1 g (0.1 mol) of 3-allyloxy-2-hydroxypropylamine-1, a melt is formed already at 5000. If the reaction mixture is kept for 4 hours at 100 ° C, and When it cools down, the substance crystallizes.

Überführt man die Kristalle mit 50 ml Aceton auf einen Filter, so ergibt sich das Hydrochlorid mit Schmelzpunkt 115-117°C in einer 77%igen Ausbeute.If the crystals are transferred to a filter with 50 ml of acetone, see above the hydrochloride has a melting point of 115-117 ° C. in a 77% yield.

Nach Umkristallisierung aus Acaton oder absolutem Äthanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 117-118°C. Increased after recrystallization from Acaton or absolute ethanol the melting point is 117-118 ° C.

Analyse: Molekulargewicht: 262,79 N Cl Berechnet : 10,63 % 13,50 % Gefunden: 10,70 % 13,27 % Bei der Herstellung der Verbindung 79 kann das Aceton schon am Beginn der Reaktion zugefügt werden, die Reaktion findet auch beim Siedepunkt des Acetons statt.Analysis: Molecular weight: 262.79 N Cl Calculated: 10.63% 13.50% Found: 10.70% 13.27% In the preparation of compound 79, the acetone can be added at the beginning of the reaction, the reaction also takes place at the boiling point of acetone instead.

Beispiel 17 N,N'-bis-[1-Aza-cyclohepten-(1)-yl-(2)]-N-(2-hydroxyäthyl)-propandiamin-1,3,2 HOl (Verbirdung 15) Gibt man 5,9 g (0,05 Mol) N-(2-Hydroxyäthyl)-propandiamin, -1,3 zu 16,37 g (0,1 Mol) O-Methyl-#-caprolactim-hydrochlorid, so bildet sich unter Erwärmen eine Schmelze mit Bläschen. Hält man sodann das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang bei 1000C, und vermischt es nach Abkühlen mit 30 ml Aceton, so ist die Verbindungen bei einer 73%iger Ausbeute isolierbar Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 133-135°C. Example 17 N, N'-bis- [1-Aza-cyclohepten- (1) -yl- (2)] - N- (2-hydroxyethyl) -propanediamine-1,3,2 HIL (connection 15) gives 5.9 g (0.05 mol) of N- (2-hydroxyethyl) propanediamine, -1.3 to 16.37 g (0.1 mol) of O-methyl - # - caprolactim hydrochloride, then forms on heating a melt with bubbles. The reaction mixture is then held for 3 hours at 1000C, and after cooling it mixed with 30 ml of acetone, so the compounds Can be isolated with a 73% yield. Recrystallization from acetone gives white crystals with a melting point of 133-135 ° C.

Analyse: Molekulargewicht: 286,26 N Cl Berechnet: 14,72 % 24,80 % Gefunden: 14,50 * 24,60 % Die Verbindung ist auch gemäss des Beispiels 16 herstellbar, d.h. aus 1 Mohl Lactimäther-Hydrochlorid und 1 Mol Amin, Jedoch muss man in diesem Ball trockenes Salzsäure gas zwecks Bildung des Dihydrochlorids jn die acetonische Lösung des Monohydrochlorids einleiten.Analysis: Molecular Weight: 286.26 N Cl Calculated: 14.72% 24.80% Found: 14.50 * 24.60% The connection can also be produced according to Example 16, i.e. from 1 Mohl of lactim ether hydrochloride and 1 mol of amine, but you have to use this Ball dry hydrochloric acid gas to form the dihydrochloride in acetone Introduce the monohydrochloride solution.

Beispiel 18 N-[1-Aza-cyclohepten-(1)-yl-(2)]-hexamethylenimin (Verbindung 23) Man kocht drei Stunden lang ein Gemisch von 12,9 g (0,1 Mol) #-thiocaprolactem, 9,9 g (0,1 Mol) hexamethylenimins 100 ml 90 % Äthanol und 40 g Raney-Nickel. Die Oberfläche des Nickels wird schwarz infolge der Bildung von Nickelsulfide Nach Filtrieren und Waschen mit Äthanol fügt man 50 ml Benzol der äthanolischen Lösung hinzu, und destilliert das wässerige Lösungsmittelsgemisch. Die Fraktionierung des Rückstandes in Vakuum ergibt 13,35 g (69 %) Hauptlauf vom Siedepunkt 135-138°C bei 7 torr. Example 18 N- [1-Aza-cyclohepten- (1) -yl- (2)] -hexamethyleneimine (Compound 23) A mixture of 12.9 g (0.1 mol) of # -thiocaprolactem is boiled for three hours, 9.9 g (0.1 mol) of hexamethyleneimine, 100 ml of 90% ethanol and 40 g of Raney nickel. the The surface of the nickel turns black due to the formation of nickel sulfide after filtering and washing with ethanol, 50 ml of benzene are added to the ethanolic solution, and the aqueous solvent mixture is distilled. Fractionation of the residue in vacuo gives 13.35 g (69%) of the main run with a boiling point of 135-138 ° C. at 7 torr.

Analyse: Molekulargewicht: 194 32 N Berechnet: 14,45 % Gefunden; 14,48 % Die Ausbeute ist höher wenn man 0,1 Mol Thiolactam und 0,2-0,3 Mol primäres oder sekundäres Amin 10-15 Stunden lang bei 130-150°C hält. Im Fall eines Amins mit niedligerem Siedepunkt muss man die Reaktion im geschmolzenen Pahr oder in einem Autoklaven darchführen.Analysis: Molecular Weight: 194 32 N Calculated: 14.45% Found; 14.48 % The yield is higher if you have 0.1 mole of thiolactam and 0.2-0.3 mole of primary or holds secondary amine at 130-150 ° C for 10-15 hours. In the case of an amine with lower The boiling point has to be the reaction in molten Pahr or in an autoclave perform.

Beispeil 19 N-[1-Aza-cyclohepten-(1)-yl-(2)]-N'-(2-benzyloxyäthyl)--piporazin.2 HCl (Verbindung 76) Zu einer Lösung von 0,1 Mol N-[1-Aza-cyclohepten-(1)-yl--(26)-N'-(2-hydroxyäthyl)-piperazin] (Verbindung 27) in 250 ml absolutem Xylol gibt man in kleinan Portionen 2,3 g Natrium--Metall, und bringt die letzten Spuren des Natrium durch Erwärmen zum Verschwinden, Zum Natriumäthanolat gimt man tropfenweise unter Rühren bei 90-100°C 0,1 Mol Benzyichlorid hinzu, sodenn hält das Reaktionsgemisch bei 100°C für weitere 2 Stunden. Nach Entfernen des Natriumchlerids durch Filtrieren wird das Xylcl abdestilliert, der Rüdkstand in 100 ml Aceton gelöst. und das Eihydrochldird durch mit Salzsäuregas gesättigtem N thanol gufällt. Ausbeute: 71 %. Example 19 N- [1-Aza-cyclohepten- (1) -yl- (2)] - N '- (2-benzyloxyethyl) - piporazine. 2 HCl (compound 76) To a solution of 0.1 mol of N- [1-aza-cyclohepten- (1) -yl - (26) -N '- (2-hydroxyethyl) -piperazine] (Compound 27) in 250 ml of absolute xylene is added in small portions 2.3 g of sodium metal, and makes the last traces of sodium disappear by heating, To sodium ethanolate 0.1 mol of benzyl chloride is added dropwise with stirring at 90-100 ° C., then hold the reaction mixture at 100 ° C. for a further 2 hours. After removing the sodium chloride the xylcl is distilled off by filtration and the residue is dissolved in 100 ml of acetone. and the egg hydrochloride is precipitated by methanol saturated with hydrochloric acid gas. Yield: 71%.

Nach Umkristallisieren aus Äthanol weist die weisse Kristallinische Substanz einen Schmelzpunkt von 230-2320C auf. After recrystallization from ethanol the white crystalline niche shows Substance has a melting point of 230-2320C.

Analyse: Molekulargewicht: 388,39 N C1 Berechnet: 10,84 So 18,27 % Gefunden: 10,81 % 18,06 % Beispiel 20 N-[1-Aza-cyclohepten-(1)-yl-(2)]-2-lauryloxyproylamin -l.ECl (Verbindung 80) Wenn man ein Gemisch von 0,1 Mol O-Methyl-#-caprolactim und 0,1 Mol 2-Lauryloxy-propylamin-1-hydrochlorid 3 Stunden lang bei 1200C hält, sodann die Rohverbindung aus einem vierfachen Volumen Acetons umkristallisiert, erhält man eine bei 107-108°C schmelzende weisse kristallinische Substanz bei einer 86%iger Ausbeute.Analysis: Molecular weight: 388.39 N C1 Calculated: 10.84 So 18.27% Found: 10.81% 18.06% Example 20 N- [1-Aza-cyclohepten- (1) -yl- (2)] -2-lauryloxyproylamine -l.ECl (compound 80) If a mixture of 0.1 mol O-methyl - # - caprolactim and Holds 0.1 mol of 2-lauryloxypropylamine-1-hydrochloride for 3 hours at 1200C, then the crude compound recrystallized from four times the volume of acetone, is obtained a white crystalline substance which melts at 107-108 ° C. is used at an 86% strength Yield.

Analyse: Molekulergewicht: 375,05 N Cl Berechnet: 7,47 % 9,45 % Gefunden: 7,43 % 9,33 % Beispiel 21 N-[1-Aza-cyclohepten-(1)-yl-(2)]-p-jodanilin.Hcl (Verbindung 33) Zu einer Lösung von 2 2,26 g (0,02 Mol) 6=caprolactam in 20 ml absolutem Benzol gibt man unter Kühlung und Rühren 4,2 g (0,02 Mol) Phosphrpentachlorid in 20 Minuten, dann lässt das Reaktiongemisch 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen.Analysis: Molecular Weight: 375.05 N Cl Calculated: 7.47% 9.45% Found: 7.43% 9.33% Example 21 N- [1-Aza-cyclohepten- (1) -yl- (2)] - p -iodaniline.Hcl (Compound 33) To a solution of 2.26 g (0.02 mol) of 6 = caprolactam in 20 ml of absolute benzene are added while cooling and stirring 4.2 g (0.02 mol) of phosphorus pentachloride in 20 minutes, then the reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 2 hours.

Demnächst fügt man in 30 Minuten in kleinen Portionen 4,2 g (0,02 Mol) p-Jodanilin hinzu, und hält das Lösungsmittel 2 Stunden lang kochend unter Rückflusskühler. Nach mehrstundiger Kühlung und wiederholtem Waschen mit Je 3 ml Aceton ergibt sich eine weisse kristallinische Substans, die Rohverbindung, in einer 37%iger Ausbeute, die sich bei 283°C zersetzt Bei Fällung mit Aceton aus einer Lösung in absolutem Xthanol erhöht sich der Zersetzungspunkt auf 285-286°C. analyse: Molekulargewicht: 362,65 N Berechnet: 7,73 % Gefunden: 7,61 % Beispiel 22 N-[1-Aza-cyclohepten-(1)-yl-(2)]-p-chloranilin (Verbindung 32) Zu einem Gemisch von 20 ml absolutem Benzol und 2 ml absolutem Pyridin fügt man 2,26 g (002 Mol) #-Caprolactam hinzu, sodann gibt unter Rühren in 30 Minuten tropfenweise 3,55 g (0,02 Mol) Benzolsulfonsäurechlorid zum Gemisch. Dabei bleibt das Reaktionsgemisch homogen, und sein Temperatur erhöht sich auf 50°C. Am anderen Tag fügt man in 15 Minuten 2,55 g (0,02 Mol) pulverisiertes p-Chloranilin hinzu, lässt das Reaktionsgemischeinige Stunden lang stehen, dann erwärmt es auf 70°C. Nach Abkühlen vermischt man das Gemisch mit 30 ml Wasser, filtriert, die wässerige Phase abtrennt, und macht letztere alkalisch zu pE = 9 mittels einer 10%igen Natriumhydroxidlösung. Die Amidinbase fällt dabei als ein gelber flockiger Niederschlag aus. Nach Abkühlen, Filtrieren, dreimaligem Waschen mit je 1 ml Wasser, und Trocknen ergibt sich bei einer 22%iger Ausbeute ein bei 122-124°C schmelzendes Rohprodukt, das man vorzugsweise aus 80% Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 127-1285C, beim Vermischen mit der gemäss Beispiels 9 erhaltenen Verbindung is keine Schmelzunkterniedrigung bemerkbar.In the next 30 minutes, add 4.2 g (0.02 Mol) p-iodoaniline is added, and the solvent is kept boiling for 2 hours Reflux condenser. After cooling for several hours and repeated washing with 3 ml each Acetone results in a white crystalline substance, the crude compound, in one 37% yield, which decomposes at 283 ° C. When precipitated from solution with acetone in absolute ethanol the decomposition point increases to 285-286 ° C. analysis: Molecular weight: 362.65 N Calculated: 7.73% Found: 7.61% Example 22 N- [1-Aza-cyclohepten- (1) -yl- (2)] -p-chloroaniline (Compound 32) To a mixture of 20 ml of absolute benzene and 2 ml of absolute pyridine 2.26 g (002 mol) of # -caprolactam are added, followed by stirring in 30 minutes 3.55 g (0.02 mol) of benzenesulfonic acid chloride dropwise to the mixture. It remains the reaction mixture is homogeneous and its temperature increases to 50 ° C. At the other Day one adds 2.55 g (0.02 mol) of powdered p-chloroaniline in 15 minutes, allow the reaction mixture to stand for a few hours, then warm to 70 ° C. After cooling, the mixture is mixed with 30 ml of water and filtered, the aqueous Phase separates, and makes the latter alkaline to pE = 9 by means of a 10% sodium hydroxide solution. The amidine base precipitates out as a yellow, flaky precipitate. After cooling down, Filtration, washing three times with 1 ml of water each time, and drying results in a 22% yield of a crude product melting at 122-124 ° C, which is preferably recrystallized from 80% ethanol. Melting point: 127-1285C when mixed with the According to Example 9, no lowering of the melting point is noticeable.

Analyse: Molekulargewicht00 234,74 Berechnet: 11,93 % Gefunden: 11,90 P Beispiel 23 N-[1-Aza-cyclohepten-(1)-yl-(2)]-p-Bromanilip (Verbindung 31) Man erwärmt ein Gemisch von 25,2 g (0,1 Mol) Cyclohexanon- -oxim-benzolsulfonat oder 26,6 g (0,1 Mol) Cyclohexanon-oxim tosylat, 17,2 g (0,1 Mol) p-Bromanilin und 150 ml Toluol langsam, in etwa 3 Stunden unter Rühren bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, wobei die Bildung des benzolsulfonsäuren Salzes der Verbindung stattfindet. Nach Filtrieren, Trocknen, Auflösen in Wasser und Alkalisieren der wässerigen Lösung wird die freie Amidinbase ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus 80 % Äthenol erhält man bei einer 77-81%iger Ausbeute-eine bei 129-131°C schmelzende weisse kristallinische Substanz. Bei ihrem Vermischen mit der gemäss des Beipsiels erhaltenen Verv bindung zeigt sich keine Schmelzpunkterniedrigung.Analysis: Molecular Weight 00 234.74 Calculated: 11.93% Found: 11.90 P Example 23 N- [1-Aza-cyclohepten- (1) -yl- (2)] - p-bromoanilip (Compound 31) Man heats a mixture of 25.2 g (0.1 mol) of cyclohexanone oxime benzenesulfonate or 26.6 g (0.1 mol) of cyclohexanone oxime tosylate, 17.2 g (0.1 mol) of p-bromoaniline and 150 ml of toluene slowly, in about 3 hours with stirring to the boiling point of the solvent, whereby formation of the benzenesulfonic acid salt of the compound occurs. To Filtering, drying, dissolving in water and alkalizing the aqueous solution the free amidine base is precipitated. Obtained after recrystallization from 80% ethenol one with a 77-81% yield - a white crystalline melting at 129-131 ° C Substance. When they are mixed with the compound obtained according to the example there is no lowering of the melting point.

Analyse: Molekulargewicht: 279,19 Berechnet: 10,03 % Gefunden: 10,15 % Beispiel 24 N-[1-Aza-cyclohepten-(1)-yl-(2)]-2-(3,4-dimethoxy-phenyl) -äthylamin (Verbindung 58) Gibt man zu einem Gemisch von 11,3 g (0,1 Mol) #--Caprolacam oder 12,9 g (0,1 Mol) #-tblocaprolactam und 50 ml absolut Benzol tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur unter 25°C, 20 ml einer Lösung von 0,1 Mol Phospherpentachlorid in absolutem Benzol, so bildet sich ein Addukt der allgemeinen Formel VII des Lactams bzw. Thiolactams. Fügt man sodann unter Rühren bei 20-25°C eine Lösung von 18,1 g (0,1 Mol) 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamin in 20 ml absolutem Benzol ropfenweise hinzu, hält dennächst das Reaktionsgerich 3 Stunden lang bei 70-78°C, alkalisiert es unter Kühlen mit einer Lösung von 28 g Matriumhydroxid in 200 ml Wasser, und verdampft die benzeische Phase nach ihrer Abtrennung, so ergibt sich die rohe Amiditbase. Nach Fraktionierung in Vakuum errölt man die Verbindung bei einer 60-70%igen Ausbeute 16,3-13,0 g), Siedepunkt: 244-245°C bei 5,5 torr.Analysis: Molecular Weight: 279.19 Calculated: 10.03% Found: 10.15 % Example 24 N- [1-Aza-cyclohepten- (1) -yl- (2)] - 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethylamine (Compound 58) is added to a mixture of 11.3 g (0.1 mol) # - caprolacam or 12.9 g (0.1 mol) of # -tblocaprolactam and 50 ml of absolute benzene dropwise with stirring at a temperature below 25 ° C, 20 ml of a solution of 0.1 mol Phospherpentachlorid in absolute benzene, an adduct of the general formula VII of lactam is formed and thiolactams, respectively. A solution of 18.1 is then added with stirring at 20-25 ° C g (0.1 mol) of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine in 20 ml of absolute benzene drop by drop then keep the reaction dish for 3 hours at 70-78 ° C, alkalized it under cooling with a solution of 28 g of sodium hydroxide in 200 ml of water, and if the benzine phase evaporates after its separation, the crude amidite base results. After fractionation in vacuo, the compound turns reddish with a 60-70% yield 16.3-13.0 g), boiling point: 244-245 ° C at 5.5 torr.

knalvere @@@ekolergemicht 225,@9 Berechnet: 10,14 % Gefunden: 9,95 % siel2 N-[1-Aza-cyclohepten-(1)-yl-(2)]-N'-benzyl-piperazin.knalvere @@@ ekolergemicht 225, @ 9 Calculated: 10.14 % Found: 9.95% fell 2 N- [1-aza-cyclohepten- (1) -yl- (2)] - N'-benzyl-piperazine.

.21101 (Verbindung 67) Kocht man ein Gemisch von 2,58 g (0,02 Mol) #-Thiocaprolactam, 3,52 g (0,02 Mol) N-Benzyl-piperazin, 5,5 g (0,021 Mol) pulverisiertes Mercurichlorid und 25 ml Methanol 5 Stunden leng unter Rückflusskühler, so wird der Schwefelwasserstoff vollkommen abgespaltet. Nach Abkühlen entfernt man das Mercurisulfid durch Filtrieren, fällt die Verbindung mit Xther aus dem reinen methanolischen Lösung. und erhält nach Umkristallisieren sus Äthanol 4 g (58 %) eines bei sich 257°C zersetzenden -weissen Salzes. Vermischt mit der gemäss des Beispiels 2 hergestellten Verbindung, zeigte sich keine Schmelzpunkterniedrigung. .21101 (compound 67) boil a mixture of 2.58 g (0.02 mol) # -Thiocaprolactam, 3.52 g (0.02 mol) N-benzyl-piperazine, 5.5 g (0.021 mol) powdered Mercury chloride and 25 ml of methanol under reflux condenser for 5 hours the hydrogen sulfide is completely split off. After cooling, the mercury sulfide is removed by filtering, the compound with Xther falls out of the pure methanolic solution. and after recrystallization sus ethanol receives 4 g (58%) of a decomposing at 257 ° C -white salt. Mixed with the compound prepared according to Example 2, there was no lowering of the melting point.

Analyse: Molekulargewicht: 344,34 cl Berenchnet: 12,21 % 20,58 % Gefunden: 12,31 % 20,53 % Die Abspaltung des Schwefelwasserstoffes kann auch mittels Bleichlorids, Bleioxids oder Mercurioxids durchgeführt werden.Analysis: Molecular weight: 344.34 cl Calculated: 12.21% 20.58% Found: 12.31% 20.53% The splitting off of the hydrogen sulfide can also be done by means of lead chloride, Lead oxide or mercuric oxide can be carried out.

Bei Anwendung von Schwermetalloxiden ergibt sich die Base der Verbindung, die vor der Bildung des Hydrochlorids vorzugsweise durch Vakuumfraktionierung gereinigt wird.When using heavy metal oxides, the base of the compound results which is preferably purified by vacuum fractionation before the formation of the hydrochloride will.

Beispiel 26 N-[1-Aza-cyclohepten(1)-yl-(2)]-6-methylamino-capronaldehyd (Verbindung 40) Mält man ein Gemisch von 6,45 g (0,05 Mol) 2-Hydroxy-N--methyl-hexamethrylenimir (die cyclische Form des 6-Methylaminocaprnal-dehds) und g -O;'-$' -- 1) t-Me'thyl <C'-thioc,ro lactin 3 Stunden lang bei 160-170°C, so findet sie Abspaltung des Methylmercaptand statt. Das Rückstand kann durch iruktionierung in Vakuum gereinigt werde; Hauptlauf; 8,05 g (72 %), Siedepunkt: 225-229°C bei 2,5 torr. Die Verbindung entfärbt sofort eine verdünnte Kaliumpermangantlösung, und gibt wenn kalt, nach 5 Minuten, wenn aber warm, dann sofort eine positive Silberspiegelprobe, die die Gegenwart einer Aldehydgruppe anzeigt. Example 26 N- [1-Aza-cyclohepten (1) -yl- (2)] - 6-methylamino-caproaldehyde (Compound 40) A mixture of 6.45 g (0.05 mol) of 2-hydroxy-N-methyl-hexamethrylenimir is obtained (the cyclic form of 6-Methylaminocaprnal-dehds) and g -O; '- $' - 1) t-Methyl <C'-thioc, ro lactin for 3 hours at 160-170 ° C, it finds cleavage of the Methyl mercaptand instead. The residue can be caused by irrigation in Vacuum cleaned; Main run; 8.05 g (72%), boiling point: 225-229 ° C at 2.5 torr. The compound immediately decolorizes a dilute potassium permangant solution, and if cold, after 5 minutes, but if warm, then immediately a positive silver mirror test, indicating the presence of an aldehyde group.

Analyse: Molekulargewicht: 224,35 N Berechnet: 12,48 % Gefunden: 12,44 /% Beispiel 27 N-[1-Aza-cyclohexen-(1)-yl-(2)]-N'-methyl-piperazin.2HCl (Verbindung 5) Hält man ein Gemisch von 14,9 g (0,15 Mol) -Valerolactam und 17,3 g (0,2 Mol) N-Methyl-piperazin.2 HC1 in einem offenen Apparat 5 Stunden lang bei 160-180°C, findet die Wasserabspaltungsreaktion statt. Der Kristallgiress wird aus einem 1:1 Gemisch von Äthanol:Dioxan zweimal um kristallisiert, wobei sich die Verbindung 5 bei einer 59%igen Ausbeute ergibt, Schmelzpunkt: 262-263°C (unter Zersetzung). Vermischt mit der gemäss des Beispiels 2 hergestellten Verbindung, zeigt sich keine Schmelzpunkterniedrigung.Analysis: Molecular Weight: 224.35 N Calculated: 12.48% Found: 12.44 /% Example 27 N- [1-Aza-cyclohexen- (1) -yl- (2)] - N'-methyl-piperazine.2HCl (Compound 5) If you keep a mixture of 14.9 g (0.15 mol) valerolactam and 17.3 g (0.2 mol) N-methyl-piperazine. 2 HC1 in an open apparatus for 5 hours at 160-180 ° C, the dehydration reaction takes place. The crystal giress is made from a 1: 1 Mixture of ethanol: dioxane recrystallized twice, whereby the compound 5 gives a 59% yield, melting point: 262-263 ° C (with decomposition). Mixed with the compound prepared according to Example 2, none is found Melting point depression.

Analyse: Molekulargewicht: 254,20 N C1 Berenchnet: 16,53 % 27,90 % Gefunden: 16,40 % 27,88 So Es muss hier bemerkt werde, dass diese Reaktion mit Caprolactam und Önantholactam - infolge der leichten Polymerisation dieser Verbindungen - kein reinss Produkt liefert: ausser dem erwarteten Amidinsalz sind auch Oligamide-anwesend, deren Entfernung ziemlich schwer durchführbar ist.Analysis: Molecular weight: 254.20 N C1 calculated: 16.53% 27.90% Found: 16.40% 27.88 So It must be noted here that this reaction with caprolactam and enantholactam - due to the easy polymerization of these compounds - none reinss product delivers: in addition to the expected amidine salt, oligamides are also present, which are quite difficult to remove.

Beispiel 28 N-[1-Aza-cyclohepten-(1)-yl-(2)]-N'-(p-chlorbanzyl)--piparazin.2 HCl (Verbindung 65) Fügt man zu einer Lösung von 18,1 g (0,1 Mol) Verbindung 4-hergestellt durch die Methode des Beispiels 3- in 150 ml absoluten Benzols unter Kochen tropfenweise in einer Stunde, eine Lösung von 16,1 g (0,1 Mol) p-Chlorbenzylchlorid in 50 ml absoluten Benzols hinzu, so erhält. man nach Abdestillieren des Lösungsmittels das rohe Monohydrochlorid. Diese Reaktion kann auch in anderen Lösungsmitteln wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol durchgeführt werden. Wird die Verbindung in einem äthanolischen Medium mittels salzsauren Äthanols in Dihydrochlorid umgesetzt und aus Äthanol dreimal umkristallisiert, so ergibt sich bei einer 62%igen Ausbeute ein sich bei 2660C zersetzendes Salz, das beim Vermischen mit der gemäss des Beispiels 2 hergestellten Verbindung keine Schnielzpunkterniedrigung aufweist. Example 28 N- [1-Aza-cyclohepten- (1) -yl- (2)] - N '- (p-chlorobanzyl) - piparazine. 2 HCl (compound 65) If you add to a solution of 18.1 g (0.1 mol) Compound 4-prepared by the method of Example 3- in 150 ml of absolute Benzene with boiling dropwise in one hour, a solution of 16.1 g (0.1 mol) p-chlorobenzyl chloride in 50 ml of absolute benzene is added. after distilling off of the solvent, the crude monohydrochloride. This reaction can also occur in others Solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, toluene. Will the compound in an ethanol medium using hydrochloric acid ethanol in dihydrochloride reacted and recrystallized from ethanol three times, it results in a 62% Yield of a salt which decomposes at 2660C, which when mixed with the according to the compound produced in Example 2 has no lowering of the Schnielz point.

Analyse: Molekulargewicht: 378,79 Cl berechnet: 11,09% 28,08 % Gefunden: 10,90 % 28s21 % Rohe Amidinbasen von guter Qualität ergeben sich, wenn die Verbindung 4 in einer Dioxan-, Benzol- oder Äylollösung zuerst mit Natrum, Natriumhydrid oder Natriumamid in eine Natriumverbindung umgesetzt, und sodann letztere acyliert, alkyliert oder aralkyliert, wird.Analysis: Molecular weight: 378.79 Cl calculated: 11.09% 28.08% Found: 10.90% 28s21% Good quality crude amidine bases result when the compound 4 in a dioxane, benzene or Äylollösung first with sodium, sodium hydride or Sodium amide converted into a sodium compound, and then the latter acylated, alkylated or aralkylated, is.

Die auf solche Weise hergestellten Verbindungen 20, 47, 61 und 65, ihre physikalische Konstanten und Ausbeuten sind in Tabelle 7 angegeben. The connections 20, 47, 61 and 65 made in this way, their physical constants and yields are given in Table 7.

Tabelle 7 Laufende Zahl Amin der Bei- Sdp. °C/torr Bruttoformel Schmp. des der Verbin- Formel n spiel (Ausbeute) der Amidinbase des HCl-Salzes HCl-Salzes,-dung III % °C(Umkrist.) 1. 2-Aminothiazol 5 1,22 (67,20) Schmp. 135-136(1) C9H13N3S.HCl -2. Pyrrolidin 5 2 (84) 106-108,5/ 2,5 C10H18N2.HCl -3. Morpholin 5 2,26 (73,90) 124-126/5 C10H19N3O.HCl 198-200 (g) 4. Piperazin 5 3 (37) 136-140/2 C10H19N3-2 HCl 225 b. (h) 5. N-Methylpiperazin 4 2,27 (67,59) 117-119/2 C10H19N3-2 HCl 263 b. (i) 6. n-Butylamin 5 4 (80,5) 122-124/2,5 C10H20N2-HCl 163,5 (a) 7. Diäthylamin 5 12 (50) 89-93/3 C10H20N2@HCl -8. 3-Methoxypropylamin-1 5 5 (91) 153-154,5/5 C10H20N2O.HCl 128 (b) 9. 2-Aminopyridin 5 11 (62) 155-157/1,4 C11H15N3.HCl 230-231 (f) 10. N-Formylpiperazin 5 8 (67) 198-202/4 C11H19N3O.HCl -11. Piperidin 5 1 (80) 133-134/5 C11H20N2.HCl 189-190 (g) 12. N-Methylpiperazin 5 2,26 (80,88) 129-131,5/5 C11H21N3-2 HCl 286 b. (j) 13. n-Amylamin 5 2 (86) 137-140/3,5 C11H22N2.HCl 150-152 (b) 14. 3-Dimethylaminopropylamin-1 5 13 (81) 141-143/4 C11H23N3.2 HCl 242 b. (j) 15. N-(2-Hydroxyäthyl)--propandiamin-1,3 5 16, 17 (88,73) - C11H23N3O.2 HCl 133-135 (b) Tabelle 7 (Fortsetzung) 16. Sulfanilsäure 5 14 (86) Schmp. 305,5 b (k) C12H16N2O3S -- (Endosalz) 17. 2-Picolylamin 5 5 (79) 185-188/3,5 C12H17N3.2 HCl 203-205 (k) 18. 3-Picolylamin 5 5 (90) 210-212/6 C12H17N3.2 HCl 232-235 (f) 19. 4-Picolylamin 5 5,26 (75,84) 216-219/8 C12H17N3.2 HCl 249-250 (f) 20. N-Acetylpiperazin 5 11,28 (69,90) 212-214/2,5 C12H21N3O.HCl -21. 2-Methylipiperidin (Pipecholin) 5 12 (35) 156-157/8 C12H22N2.HCl -22. Piperidin 6 2 (78,5) 132-133/1,5 C12H22N2.HCl -23. Hexamethylenimin 5 2,18 (80,69) 135-138/7 C12H22N2.HCl -24. 3-Allyloxy-2-hydroxypropylamin-1 5 16 (77) - C12H22N2O2.HCl 117-118 (b,l) 25. N-Methylpiperazin 6 2 (82) 138-139,5/4,5 C12H23N3.2 HCl 253 b. (i) 26. N-Äthylpiperazin 5 2,25 (76,55) 118,5-120/2 C12H23N3.2 HCl 284 b. (j) 27. N-(2-Hydroxyäthyl)--piperazin 5 2 (48) 195-198/4 C12H23N3O.2 HCl 266,5 b. (i) 28. n-Hexylamin 5 5 (84) 152-153,5/3,5 C12H24N2O.2 HCl 157-158 (b) 29. Isohexylamin 5 5,18 (85,66) 133-136/3 C12H24N2.HCl -30. Di-n-propylamin 5 12 (64) 116-117/3,5 C12H24N2.HCl - Tabelle 7 (Fortsetzung) 31. p-Bromanilin 5 9,23 (95,79) Schmp.129-131 (m) C13H15BrN2.HCl 282-283 b. (f) 32. p-Chloranilin 5 9,22 (92,22) Schmp.127-128 (m) C13H15Cl2.HCl 258-260 b. (f) 33. p-Jodanilin 5 9,21 (93,37) Schmp.132-134 (j) C13H15JN2.HCl 285-286 b. (f) 34. 6-Metnyl-2-picolyl- -- amin 5 5 (89) 191-194/4 C13H19N3.2 HCl 236-237 (f) 35. 2-Picolyl-methylamin 5 2,11 (60,67) 173-174/3 C13H19N3.HCl 130-131 (a) 36. 3-Picolyl-methylamin 5 11 (76) 192-196/4 C13H19N3.2 HCl 210-212 (e) 37. 4-Picolyl-methylamin 5 11 (78) 183-185/3 C13H19N3.2 HCl 230-231 (e) 38. N-Acetyl-piperazin 6 11 (72) 217-219/1,5 C13H23N3O-HCl -39. 2-Athylpiperidin 5 12 (41) 134/4 C13H24N2.HCl -40. 6-Methylamino-capron- -- aldehyd 5 26 (72) 225-229/2,5 C13H24N2O.HCl -41. 7-Amino-önanthsäure 5 14 (92) Schmp.137,5-138 C13H24N2O2 -- b. (k) (Endosalz) 42. n-Heptylamin 5 4,5 (78,83) 156-157,5/3,5 C13H26N2.HCl 167,5 (c) 43. 2-Phenyl-äthylamin 5 5 (91) 183-184/4 C14H20N2.HCl 183,5 (e) - - -44. 6-Methyl-2-picolyl-- methylamin 5 2,11 (67,73) 163-165/2 C14H21N3.HCl 179 b. (a) 45. Heptamethylenimin 6 15 (59,5) 150-155/8 C14H26N2.HCl -46. 8-Aminocaprylsäure 5 14 (90) Schmp.116-118 C14H26N2O2 -b. (k) (Endosalz) Tabelle 7 (Fortsetzung) 47. N-n-Butylpiperazin 5 8,28 (68,92) 177-179/4 C14H27N3-2 HCl -48. n-Octylamin 5 5 (81) 162-162,5/3 C14H28N2-HCl 157-157,5 (b) 49. Di-n-octylamin 5 12 (55) 123-124/2,5 C14H28N2-HCl -50. Diisobutylamin 5 12 (46) 105-108/2 C14H28N2.HCl -51. N-(3-Aminopropyl)-N'- - --methyl-piperazin 5 5 (80) 203-205/3 C14H28N4.3 HCl 234-236 b. (k) 52. N-(Morpholino-acetyl)- --piperazin 4 8 (51) 253-255/2 C15H26N4O2.2 HCl -53. 9-Aminopelargonsäure 5 14 (94) Schmp.131-132 C15H28N2O2 -b. (k) (Endsalz) 54. N-(Diäthylamino-acetyl)- --piperazin 4 8 (78) 226-232/2-2,5 C15H28N4O.2 HCl -55. N-(n-Butylamino-acetyl)- --piperazin 4 2 (49) 185-190/2 C15H28N4O.2 HCl -56. 4-Amino-1-diäthylamino- --pentan 5 8 (66) 170-171/3 C15H31N3.HCl 144-145 (j) 57. N-Benzyl-piperazin 4 2 (63) 290-294/6 C16H23N3.2 HCl 254 b. (d) 58. 2-(3,4-Dimethoxyphe- -nyl)-äthylamin 5 11,24 (83,60,70) 244-245/5,5 C16H24N2O2.HCl -59. p-Hydroxyphenyl-isopro- Schmp. 170- C16H25N2O.HCl -pyl-methylamin 5 13 (76) -173 (1) Tabelle 7 (Fortsetzung) 60. Piperazin (0,5 Mol) 5 10 (75) Schmp. 162-164 (b) C16H28N4.2 HCl 235 b. (h) 61. N-(Morpholino-acetyl)- --piperazin 5 11,28 (58,83) 250-254/1,5 C16H28N4O2.2 HCl -62. N-(Diäthylamino- --acetyl)-piperazin 5 11 (73) 234-238/2 C16H30N4O.2 HCl -62. N-(n-Butylamino-acetyl)- --piperazin 5 11 (51) 205-210/4 C16H30N4O.2 HCl -64. n-Decylamin 5 6 (97) - C16H32N2.HCl 129-131 (b) 65. N-(p-Chlorbenzyl)- --piperazin 5 2,28 (81,62) 215-217/0,7 C17H24ClN3.2 HCl 266 b. (j) 66. 2-Phenyl-3-methyl--morpholin 5 12 (43) 219-222/3,5 C17H24N2O:HCl -67. N-Benzylpiperazin 5 2,25 (76,5,58) 226,5-227/2,5 C17H25N3.2 HCl 257 b. (j) 68. N-(Piperidino-acetyl)- --piperazin 5 11 (73) 256-258/3 C17H30N4O.2 HCl -69. N-(Morpholino-acetyl)- --piperazin 6 8,26 (55,76) 237-239/1 C17H30N4O2.2 HCl -70. N-(Diäthylamino-acetyl)- --piperazin 6 8 (80) 240-244/2 C17H32N4O.2 HCl -71. N-(n-Butylamino-acetyl)- --piperazin 6 8 (43) 218-220/4 C17H32N4O.2 HCl - Tabelle 7 (Fortsetzung) 72. N-(p-Chlorbenzyl)--piperazin 6 2 (78) 221-224/0,8 C18H26ClN3.2 HCl 280 b. (k) 73. N-Benzylpiperazin 6 2 (65) 228-228,5/1,5 C18H27N3.2 HCl 278 b. (k) 74. N-(Piperidino-acetyl)- --piperazin 6 8 (77) 250-252/2 C18H32N4O.2 HCl -75. n-Dodecylamin 5 6 (98) - C18H36N2.HCl 132-134 (b) 76. N-(2-Benzyloxy-äthyl)- --piperazin 5 7,19 (95,71) - C19H29N3O.2 HCl 230-232 (j) 77. Dibenzylamin 5 12 (32) 228-229/4 C20H24N2.HCl -78. 3-Lauryloxy-propyl- -amin-1 4 4,26 (80,89) 225-233/2-2,5 C20H40N2O.HCl 92,5-94 (b) 79. 2-Lauryloxy-äthyl- -amin-1 5 7,16 (97,71) - C20H40N2O.HCl 108-110 (b) 80. 2-Lauryloxy-propyl- -amin-1 5 7,20 (96,86) - C21H42N2O.HCl 107-108 (b) 81. 3-Lauryloxy-propyl- -amin-1 5 4,7 (85,98) 267-269/5 C21H42N2O.HCl 112-113 (b) 82. 3-Lauryloxy-propyl- 6 8 (77) 265-270/2,5-3 C22H44N2O.HCl 103,5-105 (b) amin-1 - -83. N-(2-Lauryloxyäthyl)- 5 7,19 (96,70) - C24H47N3O.2 HCl 236 b. (1) -piperazin Zeichenerklärung zur Tabelle 7 b. = Zersetzungspunkt Kleinbuchstaben in Klammern - Lösungsmittel beim Umkristallisieren (a) s 2:1 Gemisch von Aceton:Isopropanol (b) = Aceton (c) = 3:1 Gemisch von Aceton:Isopropanol (d) = 95 % Isopropanol (e) = Isopropanol (f) = Gelöst in absolutem Äthanol und verdünnt mit Aceton zum doppelten Volumen (g) = Ausgefällt mit absolutem Äther aus einer acetonischen Lösung (h) = 90 So Isopropanol (i) = 1:1 Gemisch von Äthanol:Dioxan (j) = 96 % Äthanol (k) ='Ausgefällt mit Aceton aus einer methanolischen Lösung (1) = absolutes Äthanol (m) = 80 % Äthanol Table 7 Amine running number of the at- bp ° C / torr gross formula m.p. of the compound formula n game (yield) of the amidine base of the HCl salt, HCl salt, dung III% ° C (recrystalline) 1. 2-aminothiazole 5 1.22 (67.20) m.p. 135-136 (1) C9H13N3S.HCl -2. Pyrrolidine 5 2 (84) 106-108.5 / 2.5 C10H18N2.HCl -3. Morpholine 5 2.26 (73.90) 124-126 / 5 C10H19N3O.HCl 198-200 (g) 4. Piperazine 5 3 (37) 136-140 / 2 C10H19N3-2 HCl 225 b. (h) 5. N-Methylpiperazine 4 2.27 (67.59) 117-119 / 2 C10H19N3-2 HCl 263 b. (i) 6. n-Butylamine 5 4 (80.5) 122-124 / 2.5 C10H20N2-HCl 163.5 (a) 7. Diethylamine 5 12 (50) 89-93 / 3 C10H20N2 @ HCl -8. 3-methoxypropylamine-1 5 5 (91) 153-154.5 / 5 C10H20N2O.HCl 128 (b) 9. 2-aminopyridine 5 11 (62) 155-157 / 1.4 C11H15N3.HCl 230-231 (f) 10. N-formylpiperazine 58 (67) 198-202 / 4 C11H19N3O.HCl -11. Piperidine 5 1 (80) 133-134 / 5 C11H20N2.HCl 189-190 (g) 12. N-methylpiperazine 5 2.26 (80.88) 129-131.5 / 5 C11H21N3-2 HCl 286 b. (j) 13. n-Amylamine 5 2 (86) 137-140 / 3.5 C11H22N2.HCl 150-152 (b) 14. 3-Dimethylaminopropylamine-1 5 13 (81) 141-143 / 4 C11H23N3.2 HCl 242 b. (j) 15. N- (2-hydroxyethyl) propanediamine-1,3 5 16.17 (88.73) - C11H23N3O.2 HCl 133-135 (b) Table 7 (continued) 16. Sulphanilic acid 5 14 (86) m.p. 305.5 b (k) C12H16N2O3S - (endo salt) 17. 2-picolylamine 5 5 (79) 185-188 / 3.5 C12H17N3.2 HCl 203-205 (k) 18. 3-picolylamine 5 5 (90) 210-212 / 6 C12H17N3.2 HCl 232-235 (f) 19. 4-picolylamine 5 5.26 (75.84) 216-219 / 8 C12H17N3.2 HCl 249-250 (f) 20. N-Acetylpiperazine 5 11.28 (69.90) 212-214 / 2.5 C12H21N3O.HCl -21. 2-methylipiperidine (pipecholine) 5 12 (35) 156-157 / 8 C12H22N2.HCl -22. Piperidine 6 2 (78.5) 132-133 / 1.5 C12H22N2.HCl -23. Hexamethyleneimine 5 2.18 (80.69) 135-138 / 7 C12H22N2.HCl -24. 3-Allyloxy-2-hydroxypropylamine-1 5 16 (77) - C12H22N2O2.HCl 117-118 (b, l) 25. N-Methylpiperazine 6 2 (82) 138-139.5 / 4.5 C12H23N3.2 HCl 253 b. (i) 26. N-Ethylpiperazine 5 2.25 (76.55) 118.5-120 / 2 C12H23N3.2 HCl 284 b. (j) 27. N- (2-hydroxyethyl) piperazine 5 2 (48) 195-198 / 4 C12H23N3O.2 HCl 266.5 b. (i) 28. n-Hexylamine 5 5 (84) 152-153.5 / 3.5 C12H24N2O.2 HCl 157-158 (b) 29. Isohexylamine 5 5.18 (85.66) 133-136 / 3 C12H24N2.HCl -30. Di-n-propylamine 5 12 (64) 116-117 / 3.5 C12H24N2.HCl - Tabel 7 (continued) 31. p-Bromaniline 5 9.23 (95.79) m.p. 129-131 (m) C13H15BrN2.HCl 282-283 b. (f) 32. p-Chloroaniline 5 9.22 (92.22) m.p. 127-128 (m) C13H15Cl2.HCl 258-260 b. (f) 33. p -iodoaniline 5 9.21 (93.37) m.p. 132-134 (j) C13H15JN2.HCl 285-286 b. (f) 34. 6-Metnyl-2-picolyl- amine 5 5 (89) 191-194 / 4 C13H19N3.2 HCl 236-237 (f) 35. 2-picolylmethylamine 5 2.11 (60.67) 173-174 / 3 C13H19N3.HCl 130-131 (a) 36. 3-picolyl-methylamine 5 11 (76) 192-196 / 4 C13H19N3.2 HCl 210-212 (e) 37. 4-picolyl-methylamine 5 11 (78) 183-185 / 3 C13H19N3.2 HCl 230-231 (e) 38. N-Acetyl-piperazine 6 11 (72) 217-219 / 1.5 C13H23N3O-HCl -39. 2-ethylpiperidine 5 12 (41) 134/4 C13H24N2.HCl -40. 6-methylamino-capron- aldehyde 5 26 (72) 225-229 / 2.5 C13H24N2O.HCl -41. 7-amino-oenanthic acid 5 14 (92) m.p. 137.5-138 C13H24N2O2 - b. (k) (endosalt) 42. n-heptylamine 5 4.5 (78.83) 156-157.5 / 3.5 C13H26N2.HCl 167.5 (c) 43. 2-phenylethylamine 5 5 (91) 183-184 / 4 C14H20N2.HCl 183.5 (e) - - -44. 6-methyl-2-picolyl-methylamine 5 2.11 (67.73) 163-165 / 2 C14H21N3.HCl 179 b. (a) 45. Heptamethyleneimine 6 15 (59.5) 150-155 / 8 C14H26N2.HCl -46. 8-aminocaprylic acid 5 14 (90) m.p. 116-118 C14H26N2O2 -b. (k) (endosalt) Tabel 7 (continued) 47. N-n-Butylpiperazine 5 8.28 (68.92) 177-179 / 4 C14H27N3-2 HCl -48. n-Octylamine 5 5 (81) 162-162.5 / 3 C14H28N2-HCl 157-157.5 (b) 49. Di-n-octylamine 5 12 (55) 123-124 / 2.5 C14H28N2-HCl -50. Diisobutylamine 5 12 (46) 105-108 / 2 C14H28N2.HCl -51. N- (3-aminopropyl) -N'- - --methyl-piperazine 5 5 (80) 203-205 / 3 C14H28N4.3 HCl 234-236 b. (k) 52. N- (Morpholino-acetyl) - --piperazine 4 8 (51) 253-255 / 2 C15H26N4O2.2 HCl -53. 9-aminopelargonic acid 5 14 (94) m.p. 131-132 C15H28N2O2 -b. (k) (final salt) 54. N- (Diethylamino-acetyl) - - piperazine 4 8 (78) 226-232 / 2-2.5 C15H28N4O.2 HCl -55. N- (n-Butylamino-acetyl) - - piperazine 4 2 (49) 185-190 / 2 C15H28N4O.2 HCl -56. 4-Amino-1-diethylamino-pentane 5 8 (66) 170-171 / 3 C15H31N3.HCl 144-145 (j) 57. N-Benzyl-piperazine 4 2 (63) 290-294 / 6 C16H23N3.2 HCl 254 b. (d) 58. 2- (3,4-Dimethoxyphe- -nyl) -ethylamine 5 11.24 (83.60.70) 244-245 / 5.5 C16H24N2O2.HCl -59. p-hydroxyphenyl-isopro- M.p. 170- C16H25N2O.HCl -pyl-methylamine 5 13 (76) -173 (1) Tabel 7 (continued) 60. Piperazine (0.5 mol) 5 10 (75) m.p. 162-164 (b) C16H28N4.2 HCl 235 b. (h) 61. N- (Morpholino-acetyl) - --piperazine 5 11.28 (58.83) 250-254 / 1.5 C16H28N4O2.2 HCl -62. N- (Diethylamino-acetyl) -piperazine 5 11 (73) 234-238 / 2 C16H30N4O.2 HCl -62. N- (n-Butylamino-acetyl) - --piperazine 5 11 (51) 205-210 / 4 C16H30N4O.2 HCl -64. n-decylamine 5 6 (97) - C16H32N2.HCl 129-131 (b) 65. N- (p -chlorobenzyl) - - piperazine 5 2.28 (81.62) 215-217 / 0.7 C17H24ClN3.2 HCl 266 b. (j) 66. 2-phenyl-3-methyl-morpholine 5 12 (43) 219-222 / 3.5 C17H24N2O: HCl -67. N-Benzylpiperazine 5 2.25 (76.5.58) 226.5-227 / 2.5 C17H25N3.2 HCl 257 b. (j) 68. N- (Piperidino-acetyl) - --piperazine 5 11 (73) 256-258 / 3 C17H30N4O.2 HCl -69. N- (Morpholino-acetyl) - - piperazine 6 8.26 (55.76) 237-239 / 1 C17H30N4O2.2 HCl -70. N- (Diethylamino-acetyl) - --piperazine 6 8 (80) 240-244 / 2 C17H32N4O.2 HCl -71. N- (n-Butylamino-acetyl) - - piperazine 6 8 (43) 218-220 / 4 C17H32N4O.2 HCl - Table 7 (continued) 72. N- (p-Chlorobenzyl) - piperazine 6 2 (78) 221-224 / 0.8 C18H26ClN3.2 HCl 280 b. (k) 73. N-Benzylpiperazine 6 2 (65) 228-228.5 / 1.5 C18H27N3.2 HCl 278 b. (k) 74. N- (Piperidino-acetyl) - --piperazine 6 8 (77) 250-252 / 2 C18H32N4O.2 HCl -75. n-Dodecylamine 5 6 (98) - C18H36N2.HCl 132-134 (b) 76. N- (2-Benzyloxy-ethyl) - --piperazine 5 7.19 (95.71) - C19H29N3O.2 HCl 230-232 (j) 77.Dibenzylamine 5 12 (32) 228-229 / 4 C20H24N2.HCl -78. 3-lauryloxy-propyl-amine-1 4 4.26 (80.89) 225-233 / 2-2.5 C20H40N2O.HCl 92.5-94 (b) 79. 2-Lauryloxy-ethyl-amine-1 5 7.16 (97.71) - C20H40N2O.HCl 108-110 (b) 80. 2-Lauryloxy-propyl-amine-1 5 7.20 (96.86) - C21H42N2O.HCl 107-108 (b) 81. 3-Lauryloxy-propyl-amine-1 5 4.7 (85.98) 267-269 / 5 C21H42N2O.HCl 112-113 (b) 82. 3-Lauryloxy-propyl-6 8 (77) 265-270 / 2.5-3 C22H44N2O.HCl 103.5-105 (b) amine-1 - -83. N- (2-Lauryloxyethyl) -5 7.19 (96.70) - C24H47N3O.2 HCl 236 b. (1) -piperazine Explanation of symbols to table 7 b. = Decomposition point lower case letters in brackets - solvent during recrystallization (a) s 2: 1 mixture of acetone: isopropanol (b) = acetone (c) = 3: 1 mixture of acetone: isopropanol (d) = 95% isopropanol (e) = isopropanol (f) = Dissolved in absolute ethanol and diluted with acetone to double the volume (g) = Precipitated with absolute ether from an acetone solution (h) = 90% isopropanol (i) = 1: 1 mixture of ethanol: dioxane (j) = 96% ethanol (k) = 'precipitated with acetone from a methanolic solution (1) = absolute ethanol (m) = 80% ethanol

Claims

Process for the preparation of new semicyclic amidines, furthermore of their acid addition compounds of the general formula where R, 1 and R2 independently denote a hydrogen atom, a C1-C16 saturated alkyl group with a straight or branched carbon chain, a phenyl radical, a benzyl radical, a phenylethyl group, a C5-C8 cycloaklyl radical, a pyridyl or thiazolyl radical, but R1 and R2 together with the nitrogen atom denote a 5-8-membered saturated ring in which a nitrogen or oxygen atom can possibly participate as a second hetero atom, in addition these radicals can carry one or two identical or different substituents, namely the phenyl radical Halogen atom, a hydroxyl radical, a sulfonic acid group, the phenylethyl radical a methoxy group, the alkyl radical a hydroxyl group, a C1-C12 alkoxy group with a straight or branched chain, a carboxyl group, a C1-C6 alkylamino or dialkylamino group, the cycloalkyl radical a C1-C4 alkyl group with a straight or branched chain or branched, chain, the second straight atom present nitrogen atom a C1-C6 alkyl radical with straight or branched chain or L C1-C2 acyl radical, the latter also being able to carry a mono- or disubstituted amino group as a substituent, the 5-6-membered saturated cyclic radical containing a second heteroatom containing a hydrogen atom can be substituted by a methyl and / or phenyl group.

while n is an integer from 4 to 6, characterized in that a) a lactimether or thiolactimether of the formula in which formula 1 denotes an oxygen or sulfur atom, while n has the meaning mentioned above, with an amine of the formula where R1 and R2 have the meaning given above, is reacted, and in the desired case the semicyclic amidine obtained in this way - preferably after purification by vacuum distillation - is converted into an acid addition prebond, or b) a lactimether or thiolactimether of the formula II - in which formula X and n have the meaning given above - is reacted with the acid addition compound of an amine of the formula III - in which formulas R1 and R2 have the meaning given above, or c) an acid addition compound of a lactimether or

Thiolactimethers of the formula II - in which formulas X and n unchanged have the meaning given above - is reacted with an amine of the formula III - where R1 and R2 have the meaning given above - or d) a thiolactam of the formula - where n has the meaning given above - is reacted with an amine of the formula III - where R1 is dz and has the meaning given above, u.zw. preferably in the presence of a hydrogen sulfide-binding substance, or e) a thiolactam of the formula IV - where n has the meaning given above - is reacted with a phosphorus or thionyl haloid, then the imidahloid formed with an amine of the formula III - where R1 and R2 are the above have given meaning - the reaction continues, or f) a lactam of the formula in whatever formula n has the meaning given above unchanged, with an acid addition compound of an amime of the formula III - where R1 and R2 have the meaning given above - reacts a lactam of the formula V - where x has the meaning given above - with a phospher- or thionyl halide is reacted, and the imidnaloid formed is further reacted with an amine of the formula III - where R1 and R2 have the meaning given above, h) a sulfonic acid ester of the formula - where n the -be Pe: bene edeut-n has v'w? Id denotes a hydrogen atom or a methyl radical - with an amine of the formula III - in which R1 and R2 have the meaning given above - is reactivated, and the srlfgonsaures obtained Salt is reacted further in the desired fill with a bucket of acid-bipedant substance, preferably with sodium hydroxide, and likewise, if desired, is converted into an acid addition compound, or i) an acid addition compound of the formula - where X and n have the meaning given above - with an amine of the formula III - in which R1 and R, 2 have unchanged the meaning given above - is reacted, then treated with an acid-binding substance, preferably with sodium hydroxide, finally if desired, the compound obtained is converted into an acid addition compound, or k) an oxime of the formula Where n has the meaning given above - reacted in a manner known per se in oxymbenzenesulfonate or tosylate, and the latter reacts with an amine of the formula III - where R and have the meaning given above - then, if desired, with an acid-binding substance , preferably treated with sodium hydroxide, and if desired, the compound obtained in this way is converted into an acid addition compound, finally, if it is possible and desired, the compound formed is alkylated or acylated in a manner known per se.

2, method according to claim 1, d a d u r c h g e -k e n n z e i n e t that one can carry out the reactions without the use of a solvent, preferably at a temperature between 120 and 17,000.

3. The method according to claim la or ld. through this G It is not noted that the reactions or the reaction according to the claim ld in a C1-C5 alcoholic medium u.zw. at a temperature between 65 and 130 ° C.

4. Procedure according to claim lb or lc, d a d u r c h e k e n n n z e 4 c, h n e t that the reaction is carried out in an acetone medium.

5. The method according to claim ld, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t that a heavy metal oxide or sala or Rancy nickel is used as the hydrogen sulfide binding agent Substance applies.

6. The method according to the claim variants le-li, d a -d u r e h It is not noted that one can express the reactions in a relation to - the Reaction inert solvent, preferably in a benzene or toluene solvent Medium performs.

7. Further development of a method according to any one of the claims 1 to 6, d a d u r c h s e n n n z e i c h -n e t that one can connect the Formula I or its acid addition compound as therapeutic itself or with others active and / or substances suitable for enhancing the effect mixed, under Use of the solvents, carriers and diluents customary in drug preparation and / or other auxiliary materials, incidentally in a manner known per se, in implements externally applicable or peroral or parenteral drugs.