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DE2117573C3 - Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

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Publication number
DE2117573C3
DE2117573C3 DE19712117573 DE2117573A DE2117573C3 DE 2117573 C3 DE2117573 C3 DE 2117573C3 DE 19712117573 DE19712117573 DE 19712117573 DE 2117573 A DE2117573 A DE 2117573A DE 2117573 C3 DE2117573 C3 DE 2117573C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ester
acid
dihydropyridine
ethanol
yield
Prior art date
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Application number
DE19712117573
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English (en)
Other versions
DE2117573A1 (de
DE2117573B2 (de
Inventor
Friedrich Dr. Bossert
Horst Dr. Meyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Priority to SU1768161A priority patent/SU421193A3/ru
Priority to FI94872A priority patent/FI55188C/fi
Priority to BG020166A priority patent/BG20105A3/xx
Priority to JP3450872A priority patent/JPS5529990B1/ja
Priority to DK172472A priority patent/DK134600C/da
Priority to LU65130D priority patent/LU65130A1/xx
Priority to NL7204695A priority patent/NL170535C/xx
Priority to DD16215572A priority patent/DD104520A5/xx
Priority to NO119272A priority patent/NO133712C/no
Priority to AT301872A priority patent/AT315178B/de
Priority to ES401616A priority patent/ES401616A1/es
Priority to PL15462572A priority patent/PL83824B1/pl
Priority to CA139293A priority patent/CA934758A/en
Priority to CS237972A priority patent/CS178407B2/cs
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Priority to RO7048872A priority patent/RO61069A/ro
Priority to YU96072A priority patent/YU34993B/xx
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Publication of DE2117573B2 publication Critical patent/DE2117573B2/de
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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

in der
RCHO
(H)
R1COCH2COOR2
(HD
jn
R einen Phenylrest, der gegebenenfalls
durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder Methylmercapto substituiert ist oder einen Naphthyl-, Chinolyl-, Thenyl-, Fu- >5 ryl- oder einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridylrest oder einen Dimethoxx pyrimidylrest,
R1 und RJ gleich oder verschieden sein können und jo jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und
R2 und R4 die immer voneinander verschieden sein
müssen jeweils einen geradkettigen, ver- J3 zweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffkette durch ein Sauerstoffatom un terbrochen sein kann,
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der allgemeinen Formel Il
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung besitzt,
mit einem ^-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel III
R3—C=CHCOOR4
NH2
(IV)
2. Verwendung von 1,4-Pihydrapyridin-3,5-diearbonsäureester der allgemeinen Formel I als Wirkstoffin kreislaufbeeinflussenden Arzneimitteln,
Gegenstand der Erfindung ist ein chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureestern sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, inbesondere als Antihypertensiva und Coronarmittel.
Es ist bereits bekanntgeworden, daß die Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel
RCHO mit jS-Ketocarbonsäurecstern der allgemeinen Formel
R1COCH2COOR2
und Ammoniak zu den symmetrischen 1,4-Dihydropyridinderivaten der allgemeinen Formel (II*) führt:
RCHO + 2 R1COCH2COOR2 + NH3 -3H2O I
H R
(II*)
R1 H R1
40 (Literatur: K i rch η e r, Ber.25,2786[I892])
Dieselben 1,4-Dihydropyridinderivate erhält man literaturbekannterweise bei der Reaktion von Aldehyden mit /3-Ketocarbonsäureestern und Enaminocarbonsäureestern der allgemeinen Formel
^-C=CHCOOR2:
RCHO + R1 COCH2COOR2 + R1 -C=CHCOOR2
in welcher -
R' und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und einem Enaminojarbonsäureester der allgemeinen Formel IV
R2OOC-,
in welcher
R' und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, (,-,
in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen
Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 30 und (Literatur: Fox. Lewis. Wen nc r, J.Org. Chem. 16.
20O0C umsetzt. 1259,[195I]).
Es ist ferner bekannt, daß auch die Umsetzung von Aldehyden mit Enaminocnrbonsänreestern zu Pihydropjrtdinderivaten der allgemeinen Formel (II*) führt;
RCHO + 2^-C=CHCOOR1
NH2
-H2O, -NH3
Yliden-^-ketocarbonsäureestern der allgemeinen Formel
COR1
RCH=C
COOR2
COOR2
(II*)
ίο mit Enaminocarbonsäureestern der allgemeinen Formel
R3—C=CH-COOR4
NH2
Verbindungen der allgemeinen Formel I liefert:
(Literatur: Cook, Heilbron, Steger, J. Chem. Soc. [London], 1943.413).
Eine weitere literaturbekannte Variante zur Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II*) besteht schließlich darin, daß man Yliden-jJ-ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel
RCH=C
COR1
COR1
RCH=C
COOR2
mit Enaminocarbonsäureestern der allgemeinen Struktur
R1-C=CHCOOR2
NH2
zur Reaktion bringt:
COR1
+ R>—C=CHCOOR*
NH2
R2OOC
COOR4
Der Nachteil dieses zweistufigen Verfahrens besteht
jedoch darin, daß die in der ersten Stufe durch Kondensation eines /?-Ketocarbonsäureester mit einem Aldehyd erhältlichen Yliden-jS-ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel
RCH=C
RCH=C
COOR2
+ R1—C=CHCOOR2
NH2
COR1
COOR2
—H,O
sehr schwierig und oft nur mit geringen Ausbeuten in reiner Form zu isolieren sind.
Es wurde gefunden, daß man die unsymmetrischen I,4-Dihydropyridine-3,5-dicarbonsäureester der allgemeinen Formel I
H R
R2OOC-ZV-COOR2
A**K
R1 H R!
(II*)
(Literatur: Knoevenagel.Ber. 31,743 [1898]).
Bisher sind in der Literatur jedoch keine unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5-carbonsäureester beschrieben.
Bei Zugrundelegung der aufgeführten bekannten Verfahren ist zu vermuten, daß die Umsetzung von in der
R
R2OOC-/\-COOR4 (I)
AsK ,
R1 H R3
einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluor-
methyl, Alkoxyearbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder Methylmercapto substituiert ist oder einen Naphthyl-, Chinolyl-, Thenyl-, Furyl- oder einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit I bis 2 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridylrest oder einen Dimethoxypyrimidylrest,
R1 und R' gleich oder verschieden sein können und jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und
R3 und R4 die immer voneinander verschieden sein müssen, jeweils einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffkette durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann.
bedeuten, in einem Reaktionsschritt und mit ausgezeichneten Ausbeuten erhält, wenn man einen Aldehyd der allgemeinen Formel Il
RCHO CII)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung besitzt,
mit einem ^-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formelll
als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:
R1COCH2COOR2
(IM)
R^-C=CHCOOR*
NH,
(IV)
NO2
CHO
CH1
+ C=O
CH2 CH3
COO-CH \ CH3
CH3
+ C-NH2 CH COO-CH3
211
H1C
NO2
COOCH3
CH,
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
und einen Enaminocarbonsäureester der allgemeinen Formel IV
in welcher
R' und R4 die obengenannte Bedeutung besitzen,
in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 30 und 20O0C umsetzt.
Die unsymmetrischen l^-Dihydropyridin-S.S-carbonsäureester der allgemeinen Formel I weisen starke coronarerweilernde und antihypertensive Eigenschaf- 4', ten auf.
Es ist als ausgesprochen überrasc hend zu bezeichnen, daß gemäß der erfindungsgemäßen Umsetzung die unsymmetrischen i/l-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureester in so hoher Reinheit und so guten Ausbeuten w entstehen, weil man im Hinblick auf den Stand der Technik erwarten mußte, daß bei der erfindungsgemäßen Umretzung ein hoher Anteil an unerwünschten symmetrischen M-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäurcestern entstehen, eine Aussicht, die auch durch die v, Literatur gestützt wird (vgl. Weissbcrger. »Chemistry of Heterocyclic Compounds«, Pyridine and Derivates. Part I. p. 502. Intcrsciencc Publishers, N. Y. I960).
Somit stellt das erfindungsgemäße Verfahren die m> Überwindung eines technischen Vorurteils dar.
liin wesentlicher Vorteil des Verfahrens liegt neben den ausgc/ci'jhncicn Ausbeuten und der hohen Reinheit des gewünschten Produktes darin, daß es als einstufiger Prozeß mit geringem technischen Aufwand und hoher h"> Wirtschaftlichkeit durchgeführt werden kann.
Verwendet man 3-Nitro-bcnzaldchyd. Acctessigsäureisopropy !ester unt1 Amino-cmionsäure-methylcslcr Die erfindungsgemäß zu verwendenden Ausgangsstoffe sind bereits bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Als Beispiele seien genannt:
Aldehyde:
Benzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Methoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4- Methylbenzaldehyd, 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 2-lsopropoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Chlor-, Brom-, Fluorbenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 2,4-Dimethylbenzaldehyd, 2-, 3-oder4-Nitrobenzaldehyd, 2,4- oder2,6-Dinitrobenzaldehyd, 2-Nitro-6-brombcnzaldehyd, 2-Nitro-3-methoxy-6-chlorbenzaldchyd.
2-Nitro-4-chlorbcnzaldchyd, 2-Nitro-4-methoxybeπzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Trifluormcthylbenzaldehyd, Bcnzaldehyd-2-carbonsäurcäthylcslcr.
Benzaldehyd-S-carbonsäuremcthylestcr.
Benzaldehyd^-carbonsäurebutylestcr.
S-Nitrobenzaldehyd^-carbonsäureälhylcsicr.
<x.ß- odery-Pyridinaldehyd, b-Melhylpyridin-2-aldehyd, 4,6-Dimethoxypyrimidin-5-aldchyd, 2-, 3- oder 4-Cyanbenzaldehyd, MethylmerrHptobcnzaldehyd.
4-Methylmercaptobenzaldehyd.
1 - oder 2-Naphthaldehyd, Chinolin-2-, 3-, 4-, 5-, b. 7- oder 8-aldchyd.
Furan-2-aldchyd und Thiophcn-2-aldchyd.
ß- Ketocarbonsäureester:
Formylessigsäureäthylcster. Formylcssigsäurcbutylestcr.
AeetessigsäurcmcthylcMcr.
Acetessigsä ti real hy tester.
Ace t essigsau rcpropy lest er.
Acetessigsäureisoprnpylcster,
Acclcssigsiiurcbutylcstcr.
Accicssigsäurc-b-biitylcstcr.
Accicssigsäurc-(\- oder ^)-
mcthoxyäthylesler.
AtCtCSSIgSiUIrC-(A- ocler/J-)-äthoxyiilhylesiei.
•\ceiessigsaure-( ν oder ,J-)-
propoxyäthylester.
Acetcssigsäureallylesier.
A ι. el essigsau reporpargv lest er.
Acetessigsäureeyclohexylester.
Propionylessigsäureäihylester.
Hiiiyrylcssigsäiireäthylcstci".
I sobu ty ry !essigsäure;) thy lest c r
I. η aminocarbonsäureester:
ti Ammoerotonsäuremethylesier.
,J-Aniinocrolonsäiireät hy tester,
ιJ - A minoerotonsäurepropy tester.
,J · A minoerotonsäureisopropy tester.
,J-Aminocrotonsäurebiitylcster.
,J-Aminocrotonsäure( ν oder ;i-)-
methoxyäthylester,
,J-Aminocrotonsäurcallylestcr.
,J-AiTiinoLTolonsäurcpropargylcstcr.
,J-AminocrotonsäurecyclohexylcMcr.
,i-Äihyl/J-aminoacrvIsäureäthylester.
,J A mi no/imt sä urea thy lest er.
AK Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in l;ruge. Hier/u gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol. Äthanol, l'ropanol. Äther, wie Dioxan. Diäth\liither. Eisessig. Pyriclin. Dimethylformamid. Dimcthylsiilfoxid oder Acetonitril.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitel man /wischen etwa 30 und 200 C. vorzugsweise hei Temperatur des Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des crfindungsgcmäßcn Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils etwa in molaren Mengen eingcset/t.
Die Verfahrensprodukte sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und ein \ inseitiges pharmakologischcs Wirkiingsspeklrum.
Im einzelnen konnten im Ticrcxpcrimcnt folgende t lauptwirkiingcn nachgewiesen werden:
1. Die Verbindungen bewirken bei parcnicraler. oraler und perlingualcr Zugabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargcfäße. Diese Wirkung auf die C'oronargefäßc wird durch einen gleichzeitigen nitritähnüchcn hcrzentlastcndcn Effekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzsioffwechscl im Sinne einer Energieersparnis.
2. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregung.s-Icitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
3. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytischc Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen GcfälJgcbictcn (wie λ B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.
. 4. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotoncn und hypcrionen Tieren und können somit als anlihypcrtcnsive Mittel verwendet werden.
5 Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur ties Magens. Darmtraklcs. des Urogcnitiiltrakics und ilcs Respirationssv stems deutlich werden.
Beispiel 1
Nach Hstündigcm Erhitzen einer Losung von 1JJg Benzaldehyd. 5.8 g /i-Aminoerotnnsäuremcihyluster und 6,5 g Acciessigsäureäthylester in it) mi Äthanol wurde der 2.t>-Dimethyl-4-phenyl-1.4-dihydropvridi η-.·" 3.5-dicarbonsäurc-3-meihy tester-5-äihy tester vom
Ip. 1)1 C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 74% el.Th.
Beispiel 2
Nach bstündigcm Kochen einer Lösung von 7,b g 3-Nitrobcnzaldehyd. 5.8 g Acctessigsauremethylestcr und 6.5 g /J-Aitfinocrotonsäureäthylester in 40 ml Äthanol wurde der 2.b-Dimethyl-4(3-nitrophenyl)-1.4-dihydropyridin-J.S-dicarbonsäurcO-methylesier-'j-äthyli'i ester vom Ip. 1 58 C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 75'Vn d Th.
Beispiel i
Nach lOstündigem Erhitzen einer Lösung von 7.6 g r. 3-Nitrobenzaldehyd. 5.8 g fJ-Aminoerotonsäurcmethylcstcr und 7.0 g Acctessigsäiirepropargylester in 40 ml Älhanol wurde der 2.6-Dimethyl-4-(3'-nitrophcnyl)-l.4 dihydropyridin^^-dicarbonsäure^-methylcster-S-pro pargylestcr vom Fp. 112-30C (Pctroläther/F.ssigestcr) in erhalten. Ausbeute 68% d. Th.
Beispiel 4
Durch lOstündiges Kochen einer Lösung von 7.8 g :, i-Nitrobcnzaldehyd. 6.5 g /i-Aminocrotonsäurea'thylester. 9.4 g Acctessigsäurc-j-i-propoxyathylestcr in 40 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-( Vnitrophcnyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäiire-3-äthylestcr-5-/i-pro poxyälhylcster vom Fp. 75C (Petroläthcr/Fssigcster) ,η erhalten. Ausbeute 51% d. Th.
Beispiel 5
Durch lOstündiges Erhitzen einer Lösung von b.O g v. 2-Methylbenzaldehyd. b.5 g /J-Aminocrotonsäureäthylestcr und 7.1 g Acetessigsäurcallylester in 40 ml Äthanol wurde der 2.b-Dimcthyl-4-(2'-mcthylphcnyl)-1.4-dihydrdpyridin^.S-dicarbonsäure^-a'thylcstcr^-ally tester vom Fp. 105"C (Essigcstcr/Pctroläthcr) erhalten. Ausw) beute 52% d. Th.
Beispiel b
Nach 8stöndigcm Kochen von 8.7 g 2-TrifIuor-methylbenzaldchyd, 5,8 g Acctessigsauremethylestcr und 6,5 g ^-Amino-crotonsäureäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,b-Dimethyl-4-(2'-trinuormcthylphcnyl)- l^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäurcO-mcthylcster-S-
äthylcster vom Ip. 117
lon. Ausbeute 65% d.Th.
8 C (Älhanol/Wasser) erlnil
Beispiel 7
Durch Sstündiges Erhitzen von 8,7 g 2-Trifluomiethylbcnzaldehyd. 6.5 g Acetessigsäureäthylesier nncl 7.2 g /i-Aminocrotonsäurcisopropylester in 50 ml Me thano1 wurde der 2.6-Dimeihyl-4-(2'-triFluoriiieihylphcnylJ-i.-i-dihydiopyridin-J.G-dicarbonsaure-i-iithylesiei-5-isopropylcster vom f-p. 106- 7 "C (Petmläther/F.ssigester) erhalten. Ausbeute 59% d.Th.
Beispiel 8
[Durch 6stündiges Kochen von 8.7 g 2-Trifliiormelhyl· benzaldehyd. 6.5 g /3-Aminoerotonsäureäthyiester und 7.1g Acetessigsäureallylester in 50 ml isopropanol wLirde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-trifluormelhylphenyl)-l.4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-3 äthylcsier-5-allylester vom Fp. 128 C (Äthanol/Wasser) erhallen. Ausbeute 57% d.Th.
Beispiel 9
Nach lOstündigem Erhitzen von 7.0 g 2-C'hlorbeii/aldehyd, 5.8 g ^-Aminocrotonsäurernethylester, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 40 ml Äthanol wurde der 2.6-Dime(hyl-4-(2'-chlorphenyl)-l.4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-J-methylester-S-äthylester vom Fp. 122-23"C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 69% d.Th.
Beispiel 10
Nhch lOstündigem Kochen von 7,6g 4-Methylmercaptobenzaldehyd, 5.8 g Acetesr.igsäuremethylester und 6,5 g /J-Aminocrotonsä'ureäthylester in 40 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(4'-methylmercaptophenyl)-
l^-dihydropyridinO.S-dicarbonsäureO-äthylester-S-methylester vom Fp. I63°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 67% d.Th.
Beispiel 11
Durch 6stündiges Kochen von 5,3 g Pyridin-2-aldehyd. 5,8 g Aceiessigsäuremethylester und 7.1 g /?-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2.6-Dimethyl-4-a-pyridyl-l,4-dihydropyridin-3.5 .Iicarbonsaure-S-methylester-S-isopropylester vom Fp. 188°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 70% d. Th.
Beispiel 12
Nach 12stündigem Kochen von 5,3 g Pyridin-3-aldehyd. 5,8 g Acetessigsäuremethylester und 6,5 g 0-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ml (Äthanol) wurde der
2.6-Dimethyl-4-^-pyridyl-l,4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 191 - 92° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 72% d. Th.
Beispiel 13
Nach lOstündigem Erhitzen von 7,8 g I-Naphthalde- hyd, 5,8 g /J-Aminocrotonsäuremethylester und 6,5 g Acetessigsäureäthylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6- Dimethyl-4-( 1 '-naphthyl)-1,4-dihydropyridin-3J-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 196—97°C (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 48%d.Th.
Beispiel 14
Durch 8stündiges Kochen von 5,8 g Thiophen-2-aIdehyd, 53 g /S-Aminocrotonsäurcmethytester und 7,2 g Acetessigsäurepropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-DimethyI-4-(2'-theny!)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsiiurei-nielhylcMer-'i-isopnipyk'sler vom Ip. 121-22 C (ÄlhaiKil/WassL·!·) erhalten. Ausbeute 5j%d.
Beispiel I ~>
Nach lOstündigem Kochen von 7,6 g J-Nitrobcn/.aldehyd, 6.5 g Acetessigsäureäthylesier und 9.1 g //-Aminocroionsäurecvclohexylcster in 40 ml Äthanol wurde der 2,6- Dimethyl -4 -(J' nil ropheny I)-1.4-dihyd ropy rid in-ι» J.j-dicarbonsäure-J-äthylcster'Vcyclohexylester vom Fp. 135 C (Petrolather/rissigestci) erhalten. Ausbeute 4 3% el. Th.
Beispiel 16
Γι Bach 12stiindigem Erhitzen von 6.5 g 2-Cyanben/aldehyd, 6.5 g Acetessigsäureäthylesier und 7.1 g /i-AminoL'rotonsäurcisopropylesler in 50 ml Methanol wurde tier 2,6-Dirnethyl-4-(2'-cyanphenyl)-l.4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-3äthylester-5-is()propylester vom
:ii Ip. I 52 C(Äthanol) erhalten. Ausbeute i>\"/n d.Th.
Beispiel 17
Durch 12stündiges Kochen von 6,5 g 2-Cyanbcnzaldehyd. 6,5 g /J-Aminocrotonsäureäthylester und 7,1g _'-> Acetessigsäureallylester und 40 ml Isopropanol wurde der 2,6-Dimcthyl-4-(2'-eyanphenyI)-1,4-dihydropyridin-J^-dicarbonsäurc^-äthylester-S-allylester vom Fp. 148"C (Äthanol)erhalten. Ausbeute42% d.Th.
Jn Beispiel 18
Durch lOstündiges Erhitzen von 6,8 g 2-Methoxybenzaldehyd. 6.5 g Acetessigsäureäthylester und 7.1 g /i-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-methoxyphenyl)-l,4-dihyr> dropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester vom Fp. 130"C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 61% d.Th.
Beispiel 19
Ji) Nach lOstündigem Kochen von 7,6 g 2-Nitrobenzaldehyd. 5,8 g Acetessigsäuremethylester und 7.1 g /?-Aminocrotonsäure-isopropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-isopropylester vom
4> Fp. 174°C(Äthanol)erhalten. Ausbeute 52% d.Th.
Beispiel 20
Nach 8stündigem Erhitzen von 7.6 g 2-Nitrobenzaldehyd. 5,8 g /J-Aminocrotonsäuremethylester und 7,2 g in Acetessigsäurepropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-L)imethyl-4-(2'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3.5-d'carbonsäure-S-methylester-S-propylester vom Fp. 127-28°C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 54%d.Th.
Beispiel 21
Durch 1 Ostündiges Kochen einer Lösung von 7,6 g 3-NitrobenzaIdehyd, 72 g Acetessigsäurepropylester und 7,1 g /f-Aminocrotonsäureisopropylester in 40 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l/i-dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-propylester-S-isopropylester vom Fp. 109-100C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 59% d. Th.
Beispiel 22
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd, 7,1 g 0-Aminocrotonsäureisopropylester und 7,1 g Acetessigsäureallylester in 50 ml
Isopropiinol wurde der 2,b-Dimuthyl-4-( j'-niirophenyl)-1.4-dihydropyridin-J.j-dicarbonsaurc-J-isopropylesier-5-iillylcstcr vom Ip. 46-97 C (Isopropiinol) erhallen. Ausbeute 64% d. Th.
Beispiel 2 3
Durch östündiges Erhitzen einer Lösung von 9.3 g J-Nitro-6-chlorbenzaldehyd. 5,8 g /J-Aminocrotonsäuremethylcstcr und 6,5 g Acetessigsäureä'thylester in 50 ml Äthanol wurde der 2.6-Diniclhyl-4-(3'-nitro-b'-chlorphenyl)-1.4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaurc-3-methylcstcr-5-äthylestcr vom Fp. 163 — 64 = C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 65% el. Th.
Beispiel 24
Nach Sstündigcm Kochen einer Lösung von 6.0 g 2-Mcthylbenzaldchyd. 6,4 g Acetessigsäureäthylestcr und 7,0 g /J-Aminocrotonsäurepropargylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-nicthylphenyl)-
i14-dihydropyridin-3,5-diearbuMsäure-3-ümyie:>ii:r-jpropargylester vom Fp. I29"C (Petroläther/Essigcstcr) erhalten. Ausbeute 51% d.Th.
Beispiel 25
Durch Sstündiges Kochen einer Lösung von b.2 g 2-Fluorbenzaldehyd, 5.8 g /i-Aminocrotonsäuremeihylcster und 7,1 g Acctcssigsäureallylester in 50 ml Äthanol wurde der 2.6-Dimethyl-4-(2'-fluorphenyl)- 1,4-dihydro-
pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-allylestcr
vom Fp. 13O0C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 60% d.Th.
Beispiel 26
Nach lOstündigem Erhitzen einer Lösung von 6,5 g 3-Cyanbenzaldehyd. 5.8 g Acetessigsäuremethylester und 6,5 g /J-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-cyanphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 15O0C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 66% d.Th.
Beispiel 27
Nach lOstündigem Erhitzen einer Lösung von 6,8 g 2-Methoxybenzaldehyd. 6,5 g jS-Aminocrotonsäureäthylester und 9,2 g Acetessigsäure-ß-propoxyäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2.6-Dimethyl-4-(2'-mciho\yphenyl)-l.4-dihydropyridin-J,5-diciirbonsäure-3-äthyleslc-5-(i-propoxyaihylester vom Fp. 130 C (Petroliiiher/Lssigcster) erhalten. Ausbeute 431Wi d.Th.
Beispiel 28
Durch Sstiindigcs Kochen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobcnzaldehyd. 6.5 g Acetessigsäiirea'thylester und 7,1 g ,i-Aminocrotonsäurepropylester in 50 ml Methanol wurde der 2.6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaure-3-äthylester-5-propylester v/om Fp. 152 - J3°C (Methanol) erhalten. Ausbeute b5%d.Th.
B e i s ρ i eI 29
Durch lOstüncliges Erhitzen einer Lösung von 5,3 g Benzaldehyd. 7,1 g Acctcssigsäureallylester und 7.1 g ,i-Aminocrotonsäurcisopropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Diniethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-
yppy
Fp. 117 1C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 62% d.Th. Beispiel 30
Nach Sstündigem Kochen einer Lösung von 7,6 g .'> 3-Nitrobenzaldehyd, 6.5g /J-Aminocrotonsäureäthyle.ster und 8,0 g Acetessigsaure-ZJ-methoxyathylestcr in 50 ml Isopropanol wurde der 2,6-Dimcthyl-4-(3'-nitrophenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-/J-tnethoxyäthylester vom Fp. 1080C (Petrolin äther/Essigestcr) erhalten. Ausbeute 49% d. Th.
Beispiel 31
Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 7,8 g Chinolin-4-aldehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und r> 5,8 g ^i-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ml Äthanol wurde der 2.6Dimethyl-4-(4'-chinolyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 208'C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 58% d. Th.
4() Beispiel 32
Nach lOstündigem Erhitzen einer Lösung von 5,3 g Benzaldehyd, 5,8 g /?-Aminocrotonsäuremet!lylester und 9,6 g Benzoylessigsäureäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2-Methyl-4,6-diphenyl-1,4-dihydropyridin-■r, S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester vom Fp. 152- 53'C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 56% d. Th.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen I ^Dihydropyridin-S.S-dicarbansäureestern der allgemeinen Formel J
H R
R2OOC-f. |— COOR4 R1 H R3
(D
111
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