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DE2112840A1 - Neue 4-(4-Biphenylyl)-buttersaeuren,ihre Salze und Ester - Google Patents

Neue 4-(4-Biphenylyl)-buttersaeuren,ihre Salze und Ester

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Publication number
DE2112840A1
DE2112840A1 DE19712112840 DE2112840A DE2112840A1 DE 2112840 A1 DE2112840 A1 DE 2112840A1 DE 19712112840 DE19712112840 DE 19712112840 DE 2112840 A DE2112840 A DE 2112840A DE 2112840 A1 DE2112840 A1 DE 2112840A1
Authority
DE
Germany
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general formula
biphenylyl
acid
outset
butyric acid
Prior art date
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Pending
Application number
DE19712112840
Other languages
English (en)
Inventor
Engel Wolfhard Dipl-Chem Dr
Nickl Josef Dipl-Chem Dr
Seeger Ernst Dipl-Chem Dr
Teufel Helmut Dipl-Chem Dr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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Filing date
Publication date
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Description

R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
ι
R2 ein Halogenatom, die Nitrogruppe, eine gegebenenfalls durch einen Acylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und
R., ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und, falls R, ein Wasserstoffatom darstellt, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere neben einer anaigetischen eine sehr gute antiphlogistische Wirkung.
209841/1 US
211284Q
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
1.) Reduktion von 4-(4-Biphenylyl)-butan- oder butensäuren, die in γ-Stellung durch eine Hydroxy- oder Oxogruppe substituiert sind, beispielsweise von 4-(4-'-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäuren oder deren Estern der allgemeinen Formel II,
- CH2 - COOR3
oder von 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-crotonsäuren oder deren Estern der allgemeinen Formel III,
It
C - CH s CH - COOR-
oder von 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäuren oder deren Estern der allgemeinen Formel IV,
r\r\
OH
CH
- CH2 - COOR3
209841 / 1Ufi
oder von Lactonen der allgemeinen Formel V,
oder von 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-crotonsäuren oder deren Estern der allgemeinen Formel VI,
- CH = CH - COOR
in denen
wie eingangs definiert sind
Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff zweckmäßigerweise in einem polaren Lösungsmittel wie Eisessig, in Gegenwart einer starken Säure, zum Beispiel von Perchlorsäure oder Orthophosphorsäure, "bei Temperaturen zwischen 0° und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von
1 bis 5 Atm, es können jedoch auch höhere Wasserstoffdrücke angewendet werden. Als Katalysatoren haben sich hierbei insbesondere Palladium/Bariumsulfat oder Palladium/Tierkohle·
als geeignet erwiesen. Bedeutet in einer Verbindung der
allgemeinen Formel II - VI R_ eine Nitrogruppe, so wird
diese zur Aminogruppe mitreduziert.
2 0 9 8 /+ 1 / 1 U 6
.-4- 211284Q
Verbindungen der allgemeinen Formeln II - V lassen sich auch mittels nascierendem Wasserstoff reduzieren. Hierbei hat sich insbesondere die Methode von Clemmensen bewährt, also die Reduktion mit amalgamiertem Zink in Gegenwart von wässriger Salzsäure, zum Beispiel von konzentrierter Salzsäure, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Hierbei ist es von Torteils wenn ein organisches Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol oder Tetrahydrofuran, zugesetzt wird. Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel II - V Rp eine Nitrogruppe, so wird diese zur Aminogruppe mitreduziert.
Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich.auch nach der Methode von Wolff-Kishner reduzieren; besonders geeignet ist hierbei die von Huang-Minlon gefundene Varianten Eine Verbindung der allgemeinen Formel II wird mit Hydrazinhydrat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diäthylenglykol in Gegenwart eines Alkalihydroxids wie latriumhydroxid auf Temperaturen zwischen 70° und 25O0C erhitzte Aus dem .Reaktionsgemisch läßt sich dann ein Alkalisalz beziehungsweise nach Ansäuern eine freie Säure der allgemeinen Formel I isolieren.
Als weiteres Reduktionsmittel für Verbindungen der allgemeinen Formel II ■= TIkommt Jodwasserstoffsäure in Betracht. Die Umsetzung erfolgt in einem polaren Lösungsmittel wie Eisessig in Gegenwart von Jodwasserstoff und gegebenenfalls in Gegenwart von rotem Phosphor bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Nach der Umsetzung wird das gegebenenfalls ausgeschiedene Jod, zum Beispiel mittels Natriumthiosulfat, entfernt.
2.) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ mit Ausnahme der Nitrogruppe-und R2 wie eingangs definiert sind:
Umsetzung eines 4'-Phenyl-butyrophenons der allgemeinen Formel VII,
/1U6
Il
C - CH2 - CH2 - CH3
in der
R,, und R2 wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von Schwefelammonium, Schwefel und .Ammoniak oder Schwefel und einem sekundären Amin und anschließender Hydrolyse.
Die Umsetzung wird mit Schwefelammonium, Schwefel und Ammoniak oder Schwefel und einem sekundären Amin, zum Beispiel von Morpholin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemische durchgeführt. Nach beendigter Reaktion wird das nach Entfernen des Lösungsmittels beziehungsweise überschüssigen Amins erhaltene Rohprodukt mit einer starken Säure oder Lauge, gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkohols, erhitzt. Beim Erhitzen mit einer Säure entstehen direkt Buttersäuren der allgemeinen Formel I, beim Erhitzen mit Alkalien deren Alkalisalze.
3.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^, R, und R2 mit Ausnahme der Nitrogruppe wie eingangs definiert sind: Carboxylierung der Grignard-Verbindung eines 1-Halogen-3-(4—biphenylyl)-propans der allgemeinen Formel VIII,
CH2-CH2 - CH2 - Hai
VIII
209841 / 1 U6
in der
R1 wie eingangs definiert ist, R«' die Bedeutungen' des Restes R2 mit Ausnahme der einer Mtrogruppe aufweist und Hai ein Halogenatom darstellt.
Die Umsetzung wird vorteilhaft in der Weise durchgeführt, daß man das Organomagnesiumlialogenid einer Verbindung der allgemeinen Formel YIII in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels in überschüssiges festes Kohlendioxid einrührt.
4.) Verseifung eines Butyronit.rils der allgemeinen Formel IX}
CH?- CH9 - CH9 - CN
in der
R- und Rp wie eingangs definiert sind.
Die saure Verseifung erfolgt zum Beispiel durch Sättigung einer absoluten alkoholischen Lösung mit gasförmigem Halogen-Wasserstoff und anschließendes Erhitzen auf Rückflußtemperatur, lach Versetzen mit Wasser erhält man Ester der allgemeinen Formel I, welche anschließend durch alkalische Verseifung in Salze von Buttersäuren der allgemeinen Formel I übergeführt werden« Durch Ansäuern lassen sich die freien Säuren der allgemeinen Formel I isolieren. Die alkalische Verseifung erfolgt zum Beispiel durch Kochen einer alkoholischen Lösung eines Nitrils der allgemeinen Formel IX mit einer Base. Wiuidas Reaktionsgemisch in Wasser eingetragen und mit einem Lösungsmittel wie Äther ausgeschüttelt, so
209841/1146
7" 21128AQ
fällt aus der wässrigen alkalischen Lösung beim Ansäuern eine Buttersäure der allgemeinen Formel I aus.
5.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R, v/ie eingangs definiert sind und R2 ein Halogenatom darstellt: Halogenierung von Verbindungen der allgemeinen Formel X,
CH2 - CH2 - CH2 - COOR3
in der
R1 und R, wie eingangs definiert sind.
Die Halogenierung erfolgt in Gegenwart eines Katalysators wie zum Beispiel wasserfreies Eisen-III-chlorid, Eisen-III-bromid oder Aluminiumchlorid oder Eisenfeilspäne . Als Lösungsmittel dienen zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff. Die Halogenierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0° und 50 C, vorzugsweise jedoch bei Zimmertemperatur.
6.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und R, wie eingangs definiert sind und R2 die Nitrogruppe darstellt: Nitrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel X,
\— CH2 - CH2 - CH2 - COOR3 0 9 8 4 1 /1 U6
in der
IL und R, wie eingangs definiert sind.
Die Nitrierung erfolgt vorzugsweise mit rauchender Salpetersäure "bei Temperaturen zwischen O und 50 C1- vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 25° und 300C, wobei als Lösungsmittel zum Beispiel Eisessig dient. Bei der Umsetzung können jedoch auch Salpeisrsäure/Schwefelsäuregemische oder : Salpetersäure/Eosigsäureanhydrid-Gemische verwendet werden.
7.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. und R^ wie eingangs definiert sind und Rp die Aminogruppe darstellt; Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XI,
- CH2 - CH2 - COOR
in der '
IL und R^ wie eingangs erwähnt definiert sincL
Die Reduktion erfolgt vorteilhafterweise mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff, zum Beispiel mit Wasserstoff unter 5 Atm Druck bei Zimmertemperatur und in Anwesenheit von Katalysatoren wie sum Beispiel Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, Die Umsetzung kann jedoch auch mit Zink in Gegenwart einer Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, durchgeführt werden.
2 0 9 8 4 1 / 1 U 6
2Π2840
8.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und H, wie eingangs definiert sind und R2 ein Halogenatom darstellt: Austausch einer freien Aminogruppe bei Verbindungen der allgemeinen Formel
CH2 ~ CII2 - CH2 - COOR
in der
R1 und R, wie eingangs definiert sind.
"Der Austausch verläuft unter den Bedingungen der Sandmeyeroder Schiemann-Reaktion.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII wird hierbei mit einer Halogenwasserstoffsäure und einem Salz der salpetrigen Säure, vorzugsweise ITatriumnitrit, in das entsprechende Diazoniumhalogenid übergeführt; letzteres wird beispielsweise durch Erhitzen in wässriger Lösung in Gegenwart von Kupferpulver oder einem Zupfer-(I)-halogenid in eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt. Zur Einführung eines Fluoratoms wird vorteilhafterweise ein entsprechendes Diazoniumtetrafluoroborat, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel,pyrolysiert.
9.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1, R^ und R2 mit Ausnahme der Nitrogruppe wie eingangs definiert sind: Entschwefelung von 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäureester-dithioketalen der allgemeinen Formel XIII,
209841 / 1 U6
R4 R5
CH0 - COOR 2
XIII
in der
R1, R^ und R2 mit Ausnahme der Nitrogruppe wie eingangs definiert sind,
R^ und R5 niedere Alkylreste oder R. und Rr zusammen eine Alkylengruppe bedeuten.
Die Entschwefelung erfolgt zum Beispiel in einer alkoholischen lösung mit Raney-Nickel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Werden nach den vorstehend genannten Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der der Rest R^ ein Wasserstoffatom ist, so können diese Verbindungen gewünsehtenfalls nachträglich in ihre Ester mittels einer der gebräuchlichen Veresterungsmethoden, zum Beispiel durch Umsetzung mit Alkoholen in Gegenwart einer Säure, übergeführt werden.
Werden nach den oben genannten Verfahren dagegen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der der Rest R^ eine Alkylgruppe darstellt, so lassen sich diese Verbindungen durch Verseifung mit Säuren oder Basen in die Säuren oder Salze der allgemeinen Formel I überführen, so zum Beispiel durch kurzes Erhitzen in methanolischer Kalilauge,
wobei beim anschließenden Ansäuern die Säure der allgemeinen Formel I ausfällt.
209841 / 1 U6
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Pl7 ein Wasserstoff atom bedeutet, lassen sich gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze überführen, zum Beispiel in die Alkali- und Erdalkalisalze oder in Salze mit organischen Basen. Als organische Basen können zum Beispiel verwendet v/erden:
Cyclohexylamin, Isobutylamin, Morpholin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Dimethylaminoäthanol,
Wie bereits eingangs erwähnt besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere neben einer anaigetischen Wirkung eine sehr gute antiphlogistische Wirkung. Die Prüfung auf antiphlogistische Wirkung erfolgte nach der von Hellebrecht (Arzneimittelf or schung__4, Seiten 607 bis 614 /T9547) und von Winter et al. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, Seiten 544 bis 547 /T9627) beschriebenen Methoden, wobei die Auswertung nach der von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy and Appl. Immun. 12, Seiten 89 bis 97 /T9587)angegebenen Methode vorgenommen wurde.
Die Prüfung auf die analgetische Wirkung erfolgte nach der von Chen und Beckmann (Science 113» Seite 63I /^95,17) angegebenen Kathode.
Die Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel II können zum Beispiel durch Acylierung nach Friedel-Crafts von entsprechend substituierten Biphenyl-Verbindungen der allgemeinen Formel XIV,
XIV
2 0 9 iU 1 / 1 U 6
^v-' " 12 " 21128A0
mit Bernsteinsäureanhydrid in Gegenwart von Lewis-Säuren wie zum Beispiel Bortrifluorid oder wasserfreiem Aluminiumchlorid erhalten werden. Die dabei entstehenden Säuren der allgemeinen Formel II können dann, falls dies erwünscht ist, nach an sich üblichen Methoden in ihre Ester übergeführt werden. Is wurden so die folgenden Verbindungen erhalten:
• 4-( 4' -Fluor™4--"bi.phenylyl) -4-oxo-buttersäure, F. 177 - 178°C|
4-( 4 t-Ghlor-4~'bipheny IyI) ~4~oxo-butter säure, F. 188°C?
4-(29 s, 4' -Difluor»4-biphenylyl )-4-oxo-buttersäure; F. "13.6 - 137°C|
4-( 2' -Chlor-4' -f luor=4-biphenylyl )-4-oxo-butter säure
P. 161 - 162°C§
4„(2«-Fluor-4'-chlor-4~biphenylyl)-4-oxo«"buttersäure j
F. 153 - 1550C? .
4-(58 i45-=Bichlor-4"'biphenylyl)-4-O2co~buttersäure; F. 161 - 1620Gi-
4-(2'-Eitro-4-biphenylyl)~4-oxo-buttersäure;
F. 154 - 1560Ci
4-(2»-Fluor-45-nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure; F. 162 - 1640Cj
4-(4'-Amino-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäurej
F. 234°C (Zersetzung); F. des Cyclohexyl-ammoniumsalzes 192°C (Zersetzung);
4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-methyle ster, F. 67 - 690C (aus Methanol);
2 0 9 8 4 1 / 1 U
4-(2·-Brom-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-äthyle ster, F. 61 - 620C;
4_(4·-Brom-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-äthyle ster, F. 116 - 117°C;
4_(2·-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-äthyle ster, F. 58°C (aus Petroläther).
\ Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich ' zum Beispiel durch Friedel-Crafts-Acylierung der entsprechenden Biphenyle der allgemeinen Formel X mit Maleinsäureanhydrid in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid (vgl. auch H.G. Oddy, J.Araer.Chem.Soc. 45, 2156 ß^2^J) herstellen. Auf diese Weise wurden erhalten:
4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure, F. 1670C;
4_(41-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure, F. 191 - 193°C.
Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln IV und V eignen sich beispielsweise die folgenden Verfahren: 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäuren der allgemeinen Formel II v/erden mit einem primären oder sekundären Alkohol in Gegenwart eines Alkoholats, zum Beispiel mit Aluminiumisopropylat und Isopropanol, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, reduziert, wobei zweckmäßigerweise das gebildete Keton, zum Beispiel das Aceton, laufend aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert wird.
209841/1146
Die dabei entstehenden T-Hydroxybuttersäuren der allgemeinen -Formel IV gehen, insbesondere beim Ansäuern und im gelösten Zustand, nach längerem Stehenlassen von selbst in Lactone der allgemeinen Formel V über. Es wurden so die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-(2f-Chlor-4-biphenylyl)-4--hydroxy-buttersaures Natrium, F. 90 - 950C, F. der Säure 130 - 1330C (Äthanol);
4-(2»,4f-Dichlor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-"buttersaures Cyclohexylamin, F. 157 - 159°C (Wasser);
4_( 4 · -Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersaures Cyclohexylamin, F. 175 - 1770C;
4„(41-Fluor-4-biphenylyl)-4-butyr-olac ton, F-.Ί35 - 1370Cj .
4-(4 · ~Chlor-4-'biphenylyl)-4-butyrolac t on, F. 154 - 1550C.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI werden zum Beispiel durch Reduktion von entsprechend substituierten 4-0xocrotonsäuren der allgemeinen Formel III hergestellt. Besonders geeignet ist die Reduktion mit einem primären oder sekundären Alkohol in Gegenwart eines Alkoholate, zum Beispiel mit Isopropanol in Gegenwart von Aluminiumisopropylat, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des betreffenden Alkohols, wobei zweckmäßigerweise das gebildete Keton, zum Beispiel Aceton, laufend aus dem Reaktionsgemisch ab-
destilliert wird (vgl,' auch deutsches Bundespatent.
/deutsche Patentanmeldung P 1 957 750.57).
209841 / 1 HS
ORIGINAL INSPECTiD
211284Q
Es wurde zum Beispiel die folgende Verbindung auf diese Weise hergestellt:
4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-crotonsäure, F. 109 - 111°C.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden 4'-Phenyl-butyrophenone der allgemeinen Formel VII sind literaturbekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren herstellen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIII sind beispielsweise wie folgt zugänglich: ein entsprechend substituierter 4-Phenyl-benzaldehyd wird mit Malonsäure in Pyridin unter Zusatz von etwas Piperidin in die 4-Phenyl-zimtsäure übergeführt, letztere wird in Methanol unter Zusatz von Raney-Nickel bei einem Wasserstoffdruck von zirka 5 Atm. bei Zimmertemperatur zur entsprechenden 3-(4-Biphenylyl)-propionsäure hydriert, die dann anschließend in Tetrahydrofuran mittels Lithiumaluminiumhydrid in eine 3-(4-Biphenylyl)-1-propanol übergeführt wird. Die so entstandene Verbindung wird daraufhin mit einem Phosphortrihalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII umgesetzt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX erhält man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einem Alkalicyanid wie zum Beispiel Kaliumcyanid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20° und 1500C.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XIII lassen sich leicht aus den entsprechenden 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäureestern durch Umsetzung mit einem entsprechenden Mercaptan herstellen. Die Reaktion erfolgt zum Beispiel in Anwesenheit von Bortrifluoridätherat bei Temperaturen zwischen 30 und 60°C.
209841/11/4 6
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln X bis XII erhält man gemäß den Verfahren 1-4 der vorliegenden Anmeldung.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
2 o 9 e h 1 /1 u e
Beispiele zur Herstellung von Ausgangssubstanzen:
Beispiel A
4-(2'-Fluor-4-biphenylyl) -4-oxo-buttersäureäthyle steräthylenthioketal
6,00 g (0,02 Mol) 4-(2f-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureäthylester werden unter Erwärmen auf dem Wasserbad in 8 ml Äthandithiol gelöst. Man gibt 8 ml Bortrifluoridätherat hinzu und hält weitere 12 Stunden bei 400C. Die auf 0° gekühlte Reaktionsmischung versetzt man -uit 12 ml 1 η Natronlauge und extrahiert sie erschöpfend mit Äther. Die Ätherauszüge werden mit 1 η Natronlauge, dann mit Wasser gründlich gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbleibende farblose, viskose öl, nach Analyse, IR- und HMR-Spektrum 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureäthylester-äthylenthioketal, kann ohne Reinigung weiterverarbeitet werden.
Ausbeute: 7,0 g.
Beispiel B
5-(4 t-Fluor-4-biphenylyl)-1-propanol
Die durch Erhitzen von 4-(4-Fluorphenyl)-benzaldehyd (F. 780C) und Malonsäure in Pyridin unter Zusatz von etwas Piperidin erhaltene 4-(4-Fluorphenyl)-zimtsäure vom F. 215 - 2170C wird in Methanol unter Zusatz von Raney-Mckel als Katalysator bei Raumtemperatur und 5 at Druck zur 3-(4'-Fluor-4-biphenyl)-propionsäure (F. 208 - 209°C) hydriert. Anschließend löst man diese Säure in Tetrahydrofuran, tropft die Lösung in eine Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Kühlung und erhitzt dann 2 Stunden unter Rückfluß, wobei 3-(4f-Fluor-4-biphenylyl)-1-propanol (F. 86 - 87°C) gebildet wird.
2 0 9 8 k 1 / 1 1 U 8
Beispiel C
• 5-( 4 >-Fluor'-4-biphenylyl)-1 -brom-propan
Beispiel B
Das nach hergestellte 3-(4'--Fruor-4--biphenylyl)-1-propanol wird in Chloroform gelöst und durch Zugabe von Phosphortribromid bei 0° C in das 3-(4'"-Fluor-4-biphenylyl)-1-brom-propan übex1-geführt, welches nach der Umkristallisation aus Petroläther bei 40 -. 41 °C schmilzt.
Beispiel D
4-( 4' -»Fluor-4-biphenylyl) -butyronitril
2t93 g (0,01 Mol) 1-^(4'-Fluor-4-biphenylyl)-5-brom-propan erhitzt man mit 1,3 g (0,02 Mol) Ealiumcyanid 6 Stunden unter Rühren .in Ä1haiolaLf700C und gießt dann das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser. Das dabei abgeschiedene Öl nimmt man in Essigester auf, den man mit ¥asser wäscht. Der nach dem Abdampfen des Essigesters verbleibende Rückstand wird fest. Man erhält nach der Umkristallisation aus Petroläther 2,5 g farblose Kristalle des oben genannten Nitrile vom F. 97 - 980C.
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- 19 Beispiele zur Herstellung der Endprodukte:
Beispiel 1
4-(4t-Fluor-4~'biphenylyl)-buttersäure
5»o g (0,018 Mol) 4-(4l-Fruor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure werden in 50 ml Eisessig unter Zusatz von 1,5 ml Perchlorsäure mit 1,5 g Palladium auf Bariumsulfat (5$ig) als Katalysator bei Raumtemperatur und 5 at Druck in einem Parr-Autoklaven hydriert.
Nach Aufnahme der "berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestüliert. Der verbleibende Rückstand wird mit Wasser versetzt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Zur weiteren Reinigung wird die Säure in Äther gelöst, über Tierkohle filtriert, getrocknet und vom lösungsmittel befreit. Nach der Umkristallisation aus Cyclohexan schmilzt die 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure bei 119 - 1200C. Die Ausbeute beträgt 4,0 g (62,2$ der Theorie).
Das in Essigester gefällte Cyclohexylaminsalz schmilztnach der Umkristallisation aus Essigester/Äthanol bei 175 - 1760C.
Beispiel 2
4-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure
Eine Lösung von 12,3 g (42,7mKfol) 4-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure in 150 ml Essigsäure wird mit 4 ml 89#iger Orthophosphorsäure versetzt und bei 5 Atm V/asserstoffdruck und Raumtemperatur mit 4 g Palladium auf Bariumsulfat (55έ) hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, engt die Lösung ein und wäscht die Ätherlösung desRückstandes mit Wasser. Der Ätherextrakt wird zur Trockene eingedampft, das Produkt in Essigester aufgenommen, blank filtriert und mit geringem Überschuß an Cyclohexylamin versetzt.
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Man erhält 955 g Cyclohexylaminsalz vom F. 187 - 1900C. Lie freie Säure schmilzt bei 136 - 137°C. Ausbeute: 62,5% der Theorie.
Beispiel 3
4-(4' -Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure
hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-butter säure in 78 9 öliger Ausbeute.
F. 137 - 1390C?
F. des Cyclohexylaminsalzess 188 - 1900C.
Beispiel 4
4-(2f,4'-Difluor-4-biphenylyl)-buttersäure
hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-4-oxo —"butter säure.
Ausbeute? 39$ der Theorie. ·
F. 76 - 77°C (aus Cyclohexan) Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes 127 - 128°C (aus Essigeeter-Methanol 9:1).
Beispiel ri5
4-(28 ~0hlor-°4' -f luor-4-biphenylyl) -buttersäure
hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-(2'-Chlort1 -fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure.
Ausbeute: 84% der Theorie .
F. 81 - 820C (Petroläther-Cyclohexan).
Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes 148 - 1490C (aus Essigester-Methanol 9:1).
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Beispiel 6
4-( 2' -Fluor-4' -chlor-4-biphenylyl) -butter säure
hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-(2'-Fluor-4'-chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-butter säure.
Ausbeute: 60$ der Theorie.
Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes 134 - 1360C (aus Isopropanol).
Beispiel 7
4-( 3'«4' -Dichlor-4-biphenylyl) -"buttersäure
\ hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-(3f,4f-Dichlor-4-biphenylyl)· 4-oxo-buttersäure.
Ausbeute : 62$ der Theorie .
Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes 167 - 1680C (aus Isopropanol).
Beispiel 8
4-(2'-Amino-4-biphenylyl)-buttersäure
6 g (0,02 Mol) 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure werden in 60 ml Eisessig unter Zusatz von 2,5 ml Perchlorsäure mit 2,5g Palladium auf Bariumsulfat (5#ig) als Katalysator bei Raumtemperatur und 5 at Druck in einem Parr-Autoklaven hydriert.
Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Äther überschichtet. Durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonatlösung bringt man die wässrige Lösung auf eine pH-Wert von etwa 5. Nun wird die Ätherlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand ist die 4-(2f-Amino-4-biphenylyl)-buttersäure, die man in Äther in ihr Cyclohexylaminsalz überführt, das man aus Methylenchlorid und dann
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aus Aeeton/Äther umkristallisiert. Es schmilzt bei 123-126°C. Beispiel 9
4-( 2 * -Chlor-4-biphenylyl )-buttersäure
Eine Lösung von 17,8 g (59 mMol) 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäuremethylester in 150 ml wasserfreier Essigsäure wird mit 4 ml etwa 70$iger Perchlorsäure versetzt und bei 5 Atm 'und Raumtemperatur in Gegenwart von 4 g Palladium auf Bariumeulfat (5%) 8 Stunden hydriert. Der Katalysator wird entfernt; man engt die lösung im Vakuum vorsichtig ein und nimmt den Rückstand in Wasser und Äthylenchlorid auf. Aus der organischen Phase wird die erhaltene Carbonsäure mit Kaliumcarbonat ausgeschüttelt und " durch Ansäuern wieder freigesetzt. Man nimmt in Äther auf, trocknet und destilliert im Feinväkuum (Kp 0.08 186-1900Cj Ausbeute 62$ der Theorie). Die 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure zeigt den Schmelzpunkt 61,5' - 63° (aus Cyclohexan/Bensin); das Cyclohexylaminsalz schmilzt bei 140° (aus Isopropanol).
(Aus dem Ueutralteil der Äthylenchlorid-Lösung wird 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl) -buttersäuremethyle ster vom Siedepunkt 1530C (0,06 Torr) erhalten, der mit Alkali zur oben beschriebenen freien Carbonsäure verseift werden kann).
Beispiel 10
4-(2' -Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure
18,6 g 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)~4-hydroxy-buttersäure (durch Freisetzen aus 20 g Natriumsalz und Extrahieren mit Essigester erhalten) werden in 200 ecm Eisessig in Gegenwart von 2 ecm Perchlorsäure mit 5$igem Palladium auf Bariumsulfat bei Raumtemperatur unter 5 Atm Wasserstoffdruck hydriert.
Nach Filtration wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Die kristalline Säure wird ab-
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-■23 -
gesaugt und getrocknet.
F. 60 - 61°C (aus Petroläther).
F. des Cyclohexylaminsalzes 14-3 - 1440C (aus Wasser). Ausbeute: 70$ der Theorie .
Beispiel 11
4-(2,', 4' -Dichlor-4-biphenylyl)-buttersäure
hergestellt analog Beispiel 10 aus 4-(2',4f-Dichlor-4-biphenylyl)-4-hydroxybuttersäure.
Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes 154 - 1550C (aus Wasser). Ausbeute: 50% der Theorie .
Beispiel 12
4-(4f-Fluor-4-brphenylyl)-buttersäure
7,5 g (0,029 Mol) 4-(4f-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-butyrolacton werden in 100 ecm Eisessig nach Zusatz von 1 ecm Perchlorsäure in Gegenwart von 2 g 5$igem Palladium auf Bariumsulfat bei Raumtemperatur und 5 Atm. Wasserstoffdruck bis zurBeendigung der Wasserstoffaufnähme hydriert. Die filtrierte Lösung wird in Wasser eingegossen und das Reaktionsprodukt abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus 60 ecm Tetrachlorkohlenstoff erhält man 6 g (80$ der Theorie) der oben angegebenen Verbindung.
F. 118 - 1190C
Der Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 1 dargestellten Produkt ist unverändert.
Beispiel 13
4-( 2'-Fluor^-biphenylyl)-buttersäure
13,7 g (0,05 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure werden in 100 ecm Eisessig nach Zusatz von 2 ecm Perchlorsäure
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in Gegenwart von 4 g 5$igem Palladium auf Bariumsulfat bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert, bis nach Aufnahme von 3 Mol Wasserstoff die Reaktion zum Stillstand kommt. Nach Abfiltrieren wird der Ansatz im Vakuum eingedampft, der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt und die Essigesterphase eingedampft. Der-Rückstand kristallisiert aus Cyclohexan. F. 65 - 660C0
Bas aus Essigester ausgefällte Cyclohexylaminsalz schmilzt bei 130 - 1320Go
Ausbeuten 11,1 g (61,4$ der Theorie)
Schmelzpunkt des Natriumsalces: 129 - 1410C Schmelzpunkt des Isobutylaminsalzes: 92 - 930C (aus Essigester)
■ Beispiel 14
4-( 4' -Fluor-4-biphe.nylyl) -buttersäure
Bargestellt analog Beispiel 13 aus 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-erotonsäure, ' '
Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes 174 - 175°C
Beispiel 15
4~(28-Fluor-4~biphenylyl)-buttersäure
a) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäuremethyle3ter
13,3 g (0,049 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxycrotonsäure werden in einer Schüttelente in 100 ecm Methanol in Gegenwart von 1 g 10bigem Palladium auf Tierkohle bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Abfiltrieren wird eingedampft und der ölige Rückstand an 360 g Kieselgel (Merck, 0,05 bis 0,2 mm Korngröße, Aktivitätsstufe 1) mit Benzol-Essigester (2:1) chromatographiert. Man erhält mit den ersten Fraktionen 5,4g Ester als Öl mit dem Rp-Wert 0,8 (Kieselgelfertigplatten, Benzol-Essigester 2:1).
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- 25 k) 4-(2«-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
4»7 g vorstehenden Esters werden in 50 ecm Methanol mit 1,5 g ' Kaliumhydroxid durch Kochen verseift. Eindampfen, Ansäuern und Fällen ergibt 4,5 g (79$ der Theorie) an Cyclohexylaminsalz vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 12 dargestellten Präparat 129 - 1310C.
Beispiel 16
4-(2'-Pluor-4-biphenylyl)-buttersäure
30 g (0,11 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-crotonsäure werden in 200 ecm Eisessig nach Zusatz von 2 ecm Perchlorsäure in Gegenwart von 9 g 5$igem Palladium auf Bariumsulfat bei Haumtemperatur unter 5 Atm Wasserstoffdruck hydriert." Nach Filtration wird mit Wasser verdünnt, die Säure abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Aceton als Cyclohexylaminsalz vom Schmelz-' punkt 131 - 1320C ausgefällt.
Ausbeute: 15,5 g (53$ der Theorie)
Beispiel 17
4-(2' ,4*-Dichlor-4-bi-phenylyl)-buttersäure .
welche man als Cyclohexylaminsalz vom Schmelzpunkt 155 C isoliert, wird in analoger Weise wie in Beispiel 16 beschrieben, aus 4-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-orotonsäure (F. 186-188°C) hergestellt.
Ausbeute: 73 % der Theorie.
Beispiel 18
4-(4f-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
Zu 20 g amalgamiertem Zink (Org. Syntheses, Coll.YoI. Ill, 786) gibt man 15 ml Wasser, 35 ml konzentrierte Salzsäure, 50 ml Toluol und 10 g 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure und erhitzt 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß, wobei nach Stunden nochmals 10 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben werden.
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Danach saugt man von nicht -umgesetztem Zink ab und extrahiert das Filtrat mit Äther. Der nach dem Verdampfen des Äthers verbleibende Rückstand liefert nach der Umkristallisation aus Cyclohexan 7,5 g (79$ der Theorie) farblose 4-(4f-Fluor-4-Mphenylyl)-buttersäure vom F. 118 - 1200G.
Beispiel 19
4-( 2 t-Brom-4-biphenylyl) -buttersäure
Man erhitzt 6,6 g (0,018 Mol) 4-(2f-Brom-4-biphenylyl)-4-oxobattersäure-äthylester (F. 61 - 620C) und 5 g 100$iges Hydrazinhydrat in 100 ml Diäthylenglykol 20 Minuten auf 100°C, fügt dann 5 g gepulvertes Kaliumhydroxid zu und erhitzt unter weiterem Rühren noch 5 Stunden unter leichtem Rückfluß.
Der Reaktionsansatz wird nun in 500 ml Wasser eingetragen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Niederschlag in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Den verbleibenden Rückstand löst man in Aceton und fällt durch Zugabe von Cyclohexylamin das entsprechende Salz der 4-(2f-Brom-4-biphenylyl)-buttersäure, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 148 - 149°C schmilzt. Der Schmelzpunkt der freien Säure liegt bei 650C (aus Cyclohexan).
Beispiel 20
4-(4 t-Brom-4-biphenylyl)-buttersäure
hergestellt analog Beispiel 19 aus 4-(4l-Brom-4-biphenylyl)-4-oxobuttersäureäthylester (F. 116 - 1170C).
P. der 4-(4'-Brom-4-biphenylyl)-buttersäure 1400C. Ausbeute: 865ε der Theorie
F. des Cyclohexylaminsalzes 1870C
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Beispiel 21
4-( 4' -Fluor-4-biphenylyl) -"butter säure
Man erhitzt 3 g (0,011 MoI) 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-"buttersäure in 20 ml Eisessig mit 50 ml Jodwasserstoffsäure (d = 2,00) 6 Stunden unter Rückfluß, trägt dann das Reaktionsgemisch in ca. 150 ml Eiswasser ein, gibt Natriumbisulfit bis zur Entfärbung zu und nimmt den ausgefallenen Niederschlag mit Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und vom lösungsmittel befreit.
Zur Abtrennung des Ausgangsproduktes kocht man den Rückstand mit 200 ml Cyclohexan auf, filtriert und engt das Filtrat auf die Hälfte ein. Beim Abkühlen erhält man 1,6 g (56,8% der Theorie) farblose 4-(4f-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure vom F. 118 - 12O0C.
Beispiel 22
4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
Man erhitzt 1,50 g (0,005 Mol) Natriumsalz der 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure in 15 ml Eisessig mit 25 ml Jodwasserstoffsäure (d = 2,00) 10 Stunden unter Rückfluß, trägt dann den Reaktionsansatz in 400 ml Yiasser ein, in welchem 5 g Natr iuiahydr ogensul fit gelöst wurden und saugt das ausgefallene farblose Produkt ab. Die so erhaltene 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 119 - 1200C.
Das in Essigester gefällte Cyclohexylaminsalz schmilzt bei 177°C. Die Ausbeute beträgt 1,3 g.
Beispiel 23
4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
Man erhitzt eine Lösung von 1,10 g (0,004 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure in 10 ml Eisessig und 20 ml Jod-
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Wasserstoffsäure (d = 2,00) 12 Stunden unter Rühren am Rückfluß, trägt dann die Lösung in 200 ml Wasser ein, entfärbt mit Natriumhydrogensulfit und extrahiert zweimal mit je 100 ml Äther. Die Itherlösung wird mit Wasser gewaschen und vom Lösungsmittel befreit. Den verbleibenden festen Rückstand kocht" man mit 150 ml Cyclohexan auf, filtriert das ungelöste Ausgangsprodukt ab und engt die Cyclohexanlösung zur Trockne ein. Den verbleibenden Rückstand löst man in 20 ml Essigester und fällt durch Zugabe von Cyclohexylamin das Cyclohexylaminsalz der 4-(2l-Fluor-4-bipheny-IyI)-buttersäure, das nach der Umkristallisation aus Essigester/ Äthanol bei 132 - 134°0 schmilzt. Ausbeute: 0,60 g.
Beispiel 24 .
4-(2'-Fluor~4-biphenylyl)-buttersäure
Me Lösung von 6}5O g (0,01718 Mol) 4-(2s-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureäthylester-äthylenthioketal in 450 ml absol. Äthanol wird nach Zugabe von 5 g Raney-Nickel 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man läßt erkalten, filtriert vom Raney-Nickel ab und engt das Filtrat auf ein Volumen von 200 ml ein. Man gibt 3}4 g 40$ige Natronlauge zu und kocht abermals 5 Stunden unter Rückflußo Die Lösung wird filtrierts vom Alkohol durch Destillation befreit, in Wasser aufgenommen und mit 5$iger Salzsäure angesäuert. Das Reaktionsprodukt wird in Essigsäureäthylester aufgenommen die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende, gelb-braune Öl (5,0g) wird an Kieselgel, anfangs unter Verwendung von Benzol, dann von Benzol/Essigester (5:1) als Eluens chromatographiert. Man erhält 1,84 g an farblosen Kristallen von F. 66 - 670C (Tetrachlorkohlenstoff).
Beispiel 25
4-(4'~Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure
2098A1 /IHG
Eine Lösung von 27 g (0^104 Mol) 4-(4-Chlorphenyl)-butyrophenon (F. 89 - 90°) in 32 g (0,364 Mol) Morpholin werden mit 5 g (0,156 g - Atom) Schwefelpulver versetzt und bei einer Badtemperatur von 1600C 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man entfernt das Morpholin im Vakuum, nimmt das Gemisch in Isopropanol auf und filtriert heiß. Das aus der Lösung kristallisierende rohe Produkt wird aus Methanol umkristallisiert und über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Das mit Benzol (3) / Essigester (1) erhaltene Eluat wird aus Cyclohexan umkristallisiert. 3,8 g des umkristallisierten Produktes(F.124-1250C) kocht man in einer Lösurgvon 5g09mM3) Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser und 160 ml Äthanol etwa 40 Stunden am Rückfluß.. Die Lösung wird eingeengt, in Wasser aufgenommen und mit Äthylenchlorid extrahiert. Ungelöste Anteile werden abgesaugt und mit heißem Wasser gewaschen. Die vereinigten alkalisch-wäßrigen Phasen werden angesäuert und mit Äthylenchlorid ausgeschüttelt. Der Rückstand aus der getrockneten organischen Phase wird in Essigester gelöst, mit Cyclohexylamin gefällt und aus Äthanol (wasserfrei) umkristallisiert. Das Cyclohexylaminsalz schmilzt bei 186 - 1880C.
Beispiel 26
4-(4»-Fluor-4-biphenvlyl)-buttersäure
Das- Grignardreagens aus 0,24 g (0,01 Mol) Magnesium-Pulver und 2,9 g (0,01 Mol) 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-1-brom-propan in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gießt man auf überschüssiges festes Kohlendioxid. Das Reaktionsgemisch wird gründlich durchgerührt und auf Raumtemperatur erwärmt, anschließend mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase schüttelt man mit 10bigem wässrigen Ammoniak aus, säuert die erhaltene ammoniakalische Lösung mit verdünnter Salzsäure an und saugt den entstandenen Niederschlag von 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure (F. 119 - 12O0C) ab.
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- 30 Beispiel 27
4-( 2' -Fluor-4' -amino-4-biphenylyl) -buttersäure
dargestellt analog Beispiel 8 aus 4-(2'-Fluor-4'-nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure.
Schmelzpunkt des HydroChlorids: 1700C (Zersetzung).
Beispiel 28
4-( 4'-Brom-4-biphenylyl)-buttersäure
4 g 4-(4-Biphenylyl)-buttersäure in 40 ecm Tetrachlorkohlenstoff werden unter Rühren in Gegenwart einer geringen Menge Eisenfeile tropfenweise mit 1,5 ecm Brom versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Der Ansatz wird mit Chloroform verdünnt, mit Natriumbisulfitlösung und verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit Cyclohexylamin versetzt. Das ausgeschiedene Cyclohexylaminsalz wird aus Isopropanol umkristallisiert. F. 185 - 187°C
Ausbeute: 1,0 g (13,8$ der Theorie).
Die daraus freigesetzte Säure wird aus Eisessig uinkristallisiert. F. 135 - 1380C.
Der Mischschmelzpunkt mit der nach Beispiel 2 0 hergestellten Säure ergibt keine Depression.
Beispiel 29
4-( 4«—Nitro-4-biphenylyl)-buttersäure
In eine Suspension von 14,4 g 4-(4-Biphenylyl)-buttersäure in 72 ecm Eisessig werden bei 24 - 270G 24 ecm rauchende Salpetersäure (Ö = 1,52) eingetropft, wobei die Ausgangssäure in lösung geht. Nach weiteren 5 Minuten Rühren wird der Ansatz auf Eiswasser gegeben und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der
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Rückstand wird in 100 ecm Aceton gelöst und mit 6,8 ecm Cyclohexylamin versetzt.
Das auskristallisierte Cyclohexylaminsalz (159 - 1610C) wird aus 200 ecm Isopropanol umkristallisiert: F. 160 - 1610C. Ausbeute: 6,2 g (27$ der Theorie).
Schmelzpunkt der freien Säure 1240C (aus Tetrachlorkohlenstoff).
Beispiel 30
4-( 4' -Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
2,5 g (0,0096 Mol) 4-(4f-Fluor-4-biphenylyl)-butyronitril löst man in 75 ml wasserfreiem Äthanol, sättigt die Lösung mit Chlorwasserstoff gas, erhitzt dann 3 Stunden unter Rückfluß, läßt erkalten, gibt 20$ige Natronlauge im Überschuß zu und läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
Man dampft dann das Äthanol zum größten Teil im Vakuum ab, gibt 100 ml Wasser zu, säuert mit Salzsäure an und extrahiert dreimal mit 50 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird fest. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man farblose Kristalle der 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure vom F. 117 - 1180C, deren Cyclohexylaminsalz bei 174°C schmilzt.
Beispiel 31
4-( 4'-Amino-4-biphenylyl)-buttersäure
4 g 4-(4'-Amino-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure werden in 240 ml Eisessig und 1 ml Perchlorsäure gelöst und mit 1 g Palladium auf Bariumsulfat als Katalysator bei 40 C und 5 at Druck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff saugt man den Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, wobei ein Rückstand verbleibt, den man unter leichtem Erwärmen in Essigester löst. Die Essigesterlösung wird dann
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mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält so die 4-(4s-Amino-4-biphenylyl)-"buttersäure, die man in Essigester durch Zugabe von Cyclohexylamin in ihr Cyclohexylaminsalz überführt9 das nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 188 - 19O°C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 4 g.
Beispiel 52
4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
Zu 4 g amalgam!ertesa Zink gibt man 3 ml Wasser, 7 ml konzentrierte SaIssäure, 30 ml Toluol und 2 g (0,0073 Mol) 4-(2LFluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure und erhitst 5 Stunden unter Hühren am Rückfluß. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 150 ml Äther und trennt die organische Schicht ab. Die Toluol-Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt* Die verbleibende rohe 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure wird in 50 ml Äther gelöst und durch Zugabe von Cyclohexylamin in das Cyclohexylaminsalz übergeführt, welches bei 1350C schmilzt.
Ausbeute % 70% der Theorie.
Beispiel 33
4-(4'-Chlor-2'-methyl-4-biphenylyl)-buttersäure
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Reduktion von 4-(4'-ChIOr-2'-methyl-4=biphenylyl)-4-oxo-buttersäure in 76 ^iger Ausbeute,
Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 145,5 - 147°C
(aus Essigester) .
2 0 9 8 U 1 / 1 U 6
Beispiel 34
4-(4'-Amino-3'-brom-4-biphenylyl)-buttersäure
Zu 8 g amalgamiertem Zink gibt man 6 ml V/asser, 14 ml konzentrierte Salzsäure, 20 ml Toluol und 4 g 4-(4'-Amino-3l-brom-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure und erhitzt 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß. Nun fügt man 10 ml Dioxan zu und trennt die Toluol/ Dioxan-Schicht ab. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird mit Yiasser versetzt, mit Äther überschichtet und mit Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6 gebracht. Man trennt die Ätherlösung ab, wäscht diese mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel.
Die verbleibende 4-(4'-Amino-3'-brom-4-biphenylyl)-buttersäure wird in Essigester gelöst und durch Zugabe von Cyclohexylamin in das Cyclohexylaminsalz überführt.
Ausbeute: 25 % der Theorie
Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 1820C (Zers.)
Beispiel 35
4- ( 4'-Ac etamido-3'-brom-4-biphenylyl)-buttersäure
Zu 10 g amalgamiertem Zink fügt man 7,5 ml Wasser, 17i5 ml konzentrierte Salzsäure, 50 ml Toluol, 30 ml Dioxan und 5 g 4-(4'-Acetamido-3'-brom-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure. Dieses Reaktionsgemisch erhitzt man 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß.Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur saugt man die abgeschiedenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Essigester um.Die so erhaltene 4-(4'-Acetamido-3l-brom-4-biphenylyl)-buttersäure schmilzt bei 155-1560C. Ausbeute: 35 % der Theorie. Das in Essigester gefällte Cyclohexylaminsalz hat einen Schmelzpunkt von 179-18O°C.
209841. / 1 U e
Beispiel 56 .
4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure ·
1 g. (0,004 Mol) γ-(2·-Fluor-4-biphenylyl)-}r-butyrolacton werden in 10 ml Eisessig mit 15 ml Jodwasserstoffsäure (d = 2,00) Minuten unter Rückfluß erhitzt.. Nun trägt man die Lösung in Wasser ein, entfärbt durch Zusatz von Natriumhydrogensulfit-Lösung und saugt den gebildeten Niederschlag ab. Man erhält so in 80^iger Ausbeute 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)- ■ buttersäuren vom Schmelzpunkt 66-670C (aus Petroläther).
Beispiel 37
4-(2f-Fluor-4-biphenylyl )-buttersäure
Zu 5,4 g amalgami er tem Zink gibt man 4 ml Wasser, 10 ml konzentrierte Salzsäure, 50 ml Toluol und 2,5 g (0,01 Mol) ;f-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-T-butyrolacton und erhitzt 5 Stunden unter Rühren am Rückfluß. Nun fügt man 150 ml Äther zu, trennt die organische Phase ab und wäscht sie mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab.
Die zurückbleibende 4-(28-Fiuor==4»biphenylyl)-buttersäure schmilzt nach der-Umkristallisation aus Petroläther bei 66-670C
Ausbeute: 74 % der Theorie
984
21,1.28AO
Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung,·gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkcubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zuber ei tungs formen einarbeiten. Die 'Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 80 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1 000 mg. ; ■
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungεformen.
Beispiel I
Φα"Κ1 o+ + on mi+ ΟΓ\(Λ m..
Tabletten mit 200 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
Zusammensetzung;
1 Tablette enthält:
Wirksubstans 200,0 mg
Maisstärke 97,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiurnstearat 5,0 ms;
310,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Mischung der V/irksub stanz mit Maisstärke wird mit einer 14 £igen Lösung des Polyvinylpyrrolidon in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45° 0 getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt. Tablettengewicht: 310 mg
Stempel: 10 mm, flach
0 9 8 4 1/ 1 1A6
BAD ORIGINAL
Z11284Ü
Beispiel II
7)0° "1^ 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure^
Zu sr nnmen.q e t zj^
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 300,0 mg
Maisstärke ·, 70,0 mg
■Gelatine 8,0 mg
Talk . 18,0 mg
Magnesiumstearat . · 4,0 mg
■ ' ' 400,0 mg
Herste1lungsverfahren;
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 10 #igen wässrigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 4-5° C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magnesiumstearat gemischt und EU Drageekernen verpreßt. Kerngewicht; 40O5O mg
Stempel; 11 mm, 'gewölbt
Die Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drageec werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Drageegewicht: 580 mg
Beispiel III
Gelatine-Kapsein mit 200 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
Zusammensetzung;
1 Gelatine-Kapsel enthält:
20 9.841/1U6
'- 37 - 200,0 mg
190,0 mg
6,0 mg
4,0
211284Q
Y/irksub stanz
Maisstärke
Aerosi1
Magne s iums t e arat
400,0 mg
Herstellungsverfahren:_
Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt. ,
Kapselinhalt: 400 mg
Beispiel IV Suppositorien mit 300 mg 4-(2'-Fluor^-biphenylyl ^buttersäure
Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:
YJirksubstanz 300,0 mg
Suppositorienmasse (z.B. Witepsol V/ 45) 1450,0 mg
1750,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40° C abgekühlte ZMpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 38° C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
Zäpfchengev/icht: 1,75 g
Beispiel V Ampullen mit 150 mg 4-(2f-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
209841/1 U6
21=12B4Q
: - 38 -
1 Ampulle enthält:
Virksubstanz · 150,0 rag - .
1 n-lTaOH ad pH 9,0 .. q. s.
: Dest. Wasser # ad 3»O ml
Herstellungsverfahren: · ' " · ■
Die Substanz Wird in !fässer suspendiert und durch Zugabe von Natronlauge, in Lösung gebracht. Die lösung wird auf pH 9 einge- ' stellt und auf das gegebene Volumen aufgefüllt.
Sttsrilflftration: Membranfilter Abfüllung: i in· 3 ml-Ampullen
Sterilisation: 20 Min. bei 120° G
Beispiel YI .
Suspension mit 200 ml 4-(2'-Fluor-4-biphenvlyl)-buttersäure
Zusammensetzung:
Wirksubstanz ' 4,0 g Dioctylnatriumsulfosuccinat (DOITSS) 0,02 g
Benzoesäure 0,1 g
Fatriunicyclamat 0,2 g
Aerosil 1,0 g
Polyvinylpyrrolidon 0,1 g
Glycerin -25,Og
Grapefruit-Aroma O51 g
Dest. Wasser ad 100,0 ml
Herstellungsverfahren;
In dem auf 70° C erwärmten V/asser werden nacheinander DOIiSS, Benzoesäure, Fatriumcyclamat und Polyvinylpyrrolidon gelöst. Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feinpul-
2098A1/1U6
verisierte ^iirksubstanz. Anschließend wird aromatisiert und mit V/asser auf das gegebene Volumen aufgefüllt.
5 ml Suspension enthalten 200 mg ¥irksübstanz.
Beispiel VII
Dragoes mit 25 in«; 4- (2' -Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
Zusammensetzung:
1 Drageekem enthält:
Wirksubstanz . 25»0 mg
Milchzucker 55»0 mg
Maisstärke 37 jO mg
Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
.Magnesiumstearat 1,0 mg
120,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Mischung der i'Jirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer. 8 jSigen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidone durch
Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45° C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 120 mg
Stempel: 7 mm, gewölbt
Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im λν es ent liehen aus Zucker und Tallcun besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 170 mg ■
209841/1 U6
21128A0
Beispiel VIII - '
Suppositorien mit ?5 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
Zusammensetzung:;
1 Zäpfchen enthält:
Wiricsub stanz ! 25 »0 rag
Suppositorienmasse (z.B. ¥itepsol \>I 45)1675,0 mg
1700,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte V/irksubstanz wird mit Hilfe- eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40 C abgekühlte Zäpfchenmasοe eingerührt. Die Masse wird bei 36 C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen. Zäpfchengewicht: 1,7 g
Ampullen mit 25 mg 4-(2t--Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
Zu s aminen set %un g:
1 Ampulle enthält:
V/irksubstanz . 25 >0 mg
Sorbit 80,0 mg
n-ilaOH ad pH 8,0 q.s.
Dest. Wasser ad 2,0 ml
Herst e 1 lun rrs ν e r fahr en:
Die YJirksubstaiis wjrd in V/asser suspend ier't und mit Natronlauge in Lösung gebracht.. Man löst das Sorbit, stellt die Lösung auf pH 8 ein und füllt mit Y/asner auf dap gogobcno Volumen auf.
2 0 9 P U 1 / 1 1 Z1 6
BAD ORlGiNM.
2 Π 2840
1 _ 41 -
:i ■ *
Sterilfiltration: Membranfilter
Abfüllung: in 2 ml-Ampullen
Sterilisation: 20 Min. bei 120° C
Beispiel X
ι -
Gelatine-Kapseln mit 25 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
Zusammensetzung:
1 Kapsel enthält:
¥irksubstanz 25»0 mg
Maisstärke getr. 175,0 mg
200,0 mg
He r s t e 1 lun ß· s ν e r fahr en:
Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 4 abgefüllt.
Kapselinhalt: 200 mg
Beispiel -XI
Suspension mit 25 mg 4-(2«-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
Zusammensetzung:
Virksubstanz 0,5 g
Dioctylnatriumsulfosuccinat (DOITSS) 0,01g
Benzoesäure 0,1 g
Natriumcyclamat 0,2 g
Veegurn 0,5 g
Aerosil 0,5 g
Polyvinylpyrrolidon 0,1 g
Glycerin 10,0 g
Bananen-Aroma 0,1 g
: · 2098A1/1U6
Dest. V/asser ■ ad 100,0 ml
Herste1lungsverfahren:
In etwa 15 $> der "benötigten Wassermenge v/erden nacheinander gelöst und der feinpulverisierte Wirkstoff suspendiert.
Das festliche Wasser wird auf 80° G erwärmt und Veegum sowie Aerosil suspendiert. Danach löst man nacheinander Benzoesäure, Matriumcycla,mat sowie Polyvinylpyrrolidon und fügt das Glycerin zu. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, aromatisiert und die Wirkstoffsuspension eingerührt. Das fertige Präparat wird homogenisiert'.
5 ml Suspension enthalten 25 mg Wirksubstanz.
Beispiel- XII ■
Tabletten mit 200 ras: 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 200,0 cig
p-jithoxy-acetanilid 200,0 mg
Milchzucker 75,0 mg
Maisstärke 100,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 20,0 mg
Magnesiurastearat - 5,0 r^.g
600,0 mg
Herstellungsverfahren:
Analog Beispiel I.
Tablettengewicht: COO rag
Stempel: 13 mm, flach
209841 / 1 U6
BAD GBiGiNAL

Claims (1)

  1. " 43 " 211284Q
    Patentansprüche
    .) Neue 4-(4-Biphenylyl)-buttersäuren und deren Ester der allgemeinen Formel I,
    CH9 - CHp - CHp -. COOR, I,
    R2
    in der
    R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
    R2 ein Halogenatom, die Nitrogruppe, eine gegebenenfalls durch einen Acylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und
    R-, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und, falls R^ ein'Wasserstoffatom darstellt, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
    2.) 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
    3.) 4-(4f-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
    2 0 9 fU 1 / 1 1 U 6
    4.) 4-(4'-Nitro-4-biphenylyl)-buttersäure und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
    5.) 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure und deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
    6.) Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(4-Biphenylyl)-buttersäuren und deren Ester der allgemeinen Formel I,
    H2-CH2 - CH2 - COOR
    in der
    FL, ein Wasser stoff- oder Halogenatom,
    R2 ein Halogenatom, die Nitrogruppe, eine gegebenenfalls durch einen Acylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und
    R-, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und, falls R, ein Wasserstoffatom darstellt, von deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß
    a) eine 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure oder deren Ester der allgemeinen Formel II,
    ff \—// V-C -
    CH0 - CH0 - COOR
    *' JL
    209 8 A 1 /IUG
    ■ oder eine 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-crοtonsäure oder deren Ester der allgemeinen Formel III,
    C-CH = CH- COOR,
    III,
    oder eine 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure oder deren Ester der allgemeinen Formel IV,
    - CH
    P - COOR,
    oder ein Lacton der allgemeinen Formel V,
    09841/1 146
    Ler gemeinen Formel VI,
    711? 8 U Γ)
    oder eine 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-crotonsäure'der all-
    = CH COOR3 VI,
    R3
    in denen
    R,,, Rp und R^ wie eingangs definiert sind, in einem Lösungsmittel reduziert wird oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der, R,, mit Ausnahme der Nitrogruppe und R„ wie eingangs definiert sind,
    ein 4-Phenyl-butyrophenon der allgemeinen Formel VII,
    Il
    C- CH2 - CH2 - CH3 VIIj
    R 2
    in der
    R^ und R2 wie eingangs definiert sind, mit Schwefelammonium, Schwefel und Ammoniak oder Schwefel und einem sekundären Ainin umgesetzt und anschließend hydrolysiert wird oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^, R^ und R2 mit Ausnahme der Nitrogruppe wie eingangs definiert sind, die Grignard-Verbindung eines 1-Halogen-3-(4-biphenylyl)-propans der allgemeinen Formel VIII,
    1/114
    CH2 - CH2 - CH2 - Hal
    VIII,
    in der
    R1 wie eingangs definiert ist,
    Rp' die Bedeutung des Restes R2 mit Ausnahme der Nitrogruppe aufweist und
    Hai ein Halogenatom darstellt, mit Kohlendioxyd umgesetzt wird oder
    d) ein Butyronitril der allgemeinen Formel IX,
    CHp — CHp
    CN
    in der
    R^ und R2 wie eingangs definiert sind, in Gegenwart einer
    Säure oder Base verseift wird oder
    e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ und R, wie eingangs definiert sind und R2 ein Halogenatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel X,
    CH2 - CH2
    - COOR^
    2 O 9 Π Λ 1 / 1 1 Λ 6
    in der
    R^ und FU wie eingangs definiert sind, halogeniert wird
    oder
    f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der PLj und FU wie eingangs definiert sind und R2 die Nitrogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel X,
    - CH2 - CH2 - COOR3
    in der
    R^ und R^ wie eingangs definiert sind, nitriert wird oder
    g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ und R, wie eingangs definiert sind und R2 die Aminogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel XI.
    CH2 - CH2 - CH2 - COOR XI,
    2098A1/1U6
    in der
    R^ und FU wie eingangs definiert sind, in einem Lösungsmittel reduziert wird oder
    h) zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R«j und R-, wie eingangs definiert sind und R2 ein Halogenatom darstellt, eine freie itoiinogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel XII,
    - CH - CH - COOR
    XII,
    in der
    R^ und R^ wie eingangs definiert sind, durch ein Halogenatom ersetzt wird oder
    i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^, R, und Rp mit Ausnahme der Nitrogruppe wie eingangs definiert sind, ein 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-ester-dithioketal der allgemeinen Formel XIII,
    - COOR.
    XIII,
    2 0 9 8 k 1 / 1 U 6
    in der
    R«j, R-j und R2 mit Ausnahme der Nitrogruppe wie eingangs definiert sind,
    R. und Rc niedere Alkylreste oder R^ und R1= zusammen eine Alkylengruppe bedeuten, entschwefelt wird und, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der R, einen Alkylrest darstellt, diese gewünschtenfalls nachträglich alkalisch oder sauer hydrolysiert und/oder, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der R* ein Wasserstoffatom darstellt, diese gewünschtenf^ills in ein physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Base oder in einen Ester der all~ gemeinen Formel.1, beispielsweise über ihr Säurehalogenid, übergeführt wird.
    7· Verfahren gemäß Anspruch 6a, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff und in Gegenwart einer starken Säure durchgeführt wird; bedeutet hierbei Rp in einer Verbindung der allgemeinen Formeln II-VI eine Nitrogruppe, so wird diese mitreduziert.
    8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator Palladium/Bariumsulfat oder Palladium/Tierkohle und als Säure Perchlorsäure oder Orthophosphorsäure verwendet wird.
    9. Verfahren gemäß Anspruch 6a, dadurch gekennzeichnet, daß
    Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V mittels amal-
    werden garniertem Zink und Salzsäure reduzier!;; Gedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formeln H-V Rp eine Nitrogruppe, so wird diese mitreduziert.
    10. Verfahren gemäß Anspruch 6a, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Jodwasserstoff durchgeführt wird; bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formeln H-VI R2 eine Nitrogruppe, so wird diese mitredusiert.
    209 8 A1/1146
    11·) Verfahren gemäß Anspruch 6a, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II mittels Hydrazinhydrat in Gegenwart eines Alkalihydroxids "bei Temperaturen zwischen 70° und 2500C reduziert wird.
    12.) Verfahren gemäß Anspruch 6a, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Jodwasserstoffsäure bei Temperaturen
    bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels
    durchgeführt wird.
    13·) Verfahren gemäß Anspruch 6b, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
    14.) Verfahren gemäß Anspruch 6c, dadurch gekennzeichnet, daß die Grignard-Verbindung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit festem Kohlendioxid umgesetzt wird.
    -|5 ) Verfahren gemäß Anspruch 6d, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit absolutem Alkohol in Gegenwart von Chlorwasserstoff bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und anschließend mit Wasser versetzt wird.
    16.) Verfahren gemäß Anspruch 6e, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenierung mit Chlor oder Brom in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
    17.) Verfahren gemäß Anspruch 6f, dadurch gekennzeichnet, daß die Nitrierung mit rauchender Salpetersäure oder einem
    Salpetersäure/Schwefelsäuregemisch oder Salpetersäure/Essigsäur eanhydridgemi sch bei Temperaturen zwischen 0° und 50°c durchgeführt wird.
    2098A1/1146
    18·) Verfahren gemäß Anspruch 6g, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mittels nascierendem Viasserstoff durchgeführt wird.
    .19·) Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator Raney-Nickel oder Raney-Kobalt verwendet wird.
    20·) Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Zink in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Essigsäure, durchgeführt wird.
    21.) Verfahren gemäß Anspruch 6h, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel XII mittels salpetriger Säure zuerst in das entsprechende Diazoniumsalz und dieses anschließend durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart von Kupferpulver oder einem Kupfer(I)halogenid in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt •wird. .
    22.) Verfahren gemäß Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, daß zur Einführung eines Fluoratoms ein entsprechendes Diazoniumtetrafluoroborat thermisch zersetzt wird.
    23·) Verfahren gemäß Anspruch 6i, dadurch gekennzeichnet, daß die Entschwefelung mittels Raney-Nickel in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwen deten Lösungsmittels durchgeführt wird.
    24·) Arzneimittel, enthaltend eine 4-(4-Biphenylyl)-buttersäure oder deren Ester der allgemeinen Formel I sowie deren Salze, falls R^ ein Wasserstoffatom darstellt, zusammen mit einem inerten üblichen Träger.
    209 8 Λ 1 /1U6
DE19712112840 1959-06-05 1971-03-17 Neue 4-(4-Biphenylyl)-buttersaeuren,ihre Salze und Ester Pending DE2112840A1 (de)

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CH728575A CH566956A5 (de) 1971-03-17 1972-03-14
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NL7203400A NL7203400A (de) 1971-03-17 1972-03-15
AT1055572A AT316526B (de) 1959-06-05 1972-03-16 Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihren Salzen und Estern
AT1055672A AT318584B (de) 1959-06-05 1972-03-16 Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihren Salzen und Estern
AT1055972A AT316528B (de) 1959-06-05 1972-03-16 Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihren Salzen und Estern
AT1056172A AT316530B (de) 1959-06-05 1972-03-16 Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihren Salzen und Estern
AT1055172A AT316524B (de) 1959-06-05 1972-03-16 Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihren Salzen und Estern
IE338/72A IE36174B1 (en) 1971-03-17 1972-03-16 4-(4-biphenylyl)-butyric acid derivatives
BE780821A BE780821A (fr) 1971-03-17 1972-03-16 Nouveaux derives de l'acide 4-(4-biphenylyl) butyrique
AT222372A AT310725B (de) 1971-03-17 1972-03-16 Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihren Salzen und Estern
AT1055472A AT317874B (de) 1959-06-05 1972-03-16 Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihren Salzen und Estern
AT1055372A AT317873B (de) 1959-06-05 1972-03-16 Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihren Salzen und Estern
AT1055272A AT316525B (de) 1959-06-05 1972-03-16 Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihren Salzen und Estern
DK124172A DK132942C (da) 1971-03-17 1972-03-16 Analogifremgangsmade til fremstilling af 4-(4-biphenylyl)-smorsyrer eller estere eller salte heraf
AT1055872A AT316527B (de) 1959-06-05 1972-03-16 Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihren Salzen und Estern
IL38999A IL38999A (en) 1971-03-17 1972-03-16 4-(4-biphenyl)-butyric acids and derivatives thereof and the preparation of such compounds
AT1055772A AT321287B (de) 1971-03-17 1972-03-16 Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihren Salzen und Estern
SE342172A SE393101B (sv) 1971-03-17 1972-03-16 Forfarande for framstellning av nya 4-(4-bifenylyl)-smorsyror med farmakologiska egenskaper
GB1241672A GB1390091A (en) 1971-03-17 1972-03-16 4-4-biphenylyl-butyric acid derivatives
AT1056072A AT316529B (de) 1959-06-05 1972-03-16 Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihren Salzen und Estern
AT1055072A AT315824B (de) 1959-06-05 1972-03-16 Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihren Salzen und Estern
AU40115/72A AU472025B2 (en) 1971-03-17 1972-03-17 4-(4-biphenylyl)-butyric acids and derivatives thereof
FR7209420A FR2130390A1 (de) 1971-03-17 1972-03-17
ES406127A ES406127A1 (es) 1971-03-17 1972-08-26 Procedimiento para la preparacion de 4 - (4 - bifenilil) - butiricos y sus esteres.
ES406131A ES406131A1 (es) 1971-03-17 1972-08-26 Procedimiento para la preparacion de acidos 4-(4-bifeni- lil)-butiricos y sus esteres.
ES406130A ES406130A1 (es) 1971-03-17 1972-08-26 Procedimiento para la preparacion de 4 - (4 - bifenilil) - butiricos y sus esteres.
ES406129A ES406129A1 (es) 1971-03-17 1972-08-26 Procedimiento para la preparacion de 4 - (4 - bifenilil) - butiricos y sus esteres.
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ES406124A ES406124A1 (es) 1971-03-17 1972-08-26 Procedimiento para la preparacion de acidos 4-(4-bifeni- lil)-butiricos y sus esteres.
ES406126A ES406126A1 (es) 1971-03-17 1972-08-26 Procedimiento para la preparacion de 4 - (4 - bifenilil) - butiricos y sus esteres.
ES406123A ES406123A1 (es) 1971-03-17 1972-08-26 Procedimiento para la preparacion de acidos 4-(4-bifeni- lil)-butiricos y sus esteres.
US05/406,196 US4021479A (en) 1971-03-17 1973-10-15 Derivatives of 4-(4-biphenylyl)-butyric acid
FR7442066A FR2282866A1 (fr) 1971-03-17 1974-12-19 Nouveaux derives de l'acide 4-(4-biphenylyl)-butyrique
US05/543,266 US3997589A (en) 1971-03-17 1975-01-23 4-(2'-Fluoro-4-biphenylylr-4-oxo-butyric acid and esters and salts thereof

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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6420396B1 (en) * 1998-12-16 2002-07-16 Beiersdorf Ag Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6677360B2 (en) * 1998-12-16 2004-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US7091228B2 (en) 2003-05-09 2006-08-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and use of aryl alkyl acid derivatives for the treatment of obesity

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6420396B1 (en) * 1998-12-16 2002-07-16 Beiersdorf Ag Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6677360B2 (en) * 1998-12-16 2004-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US7094911B2 (en) 1998-12-16 2006-08-22 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US7091228B2 (en) 2003-05-09 2006-08-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and use of aryl alkyl acid derivatives for the treatment of obesity
US7423156B2 (en) 2003-05-09 2008-09-09 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and use of aryl alkyl acid derivatives for the treatment of obesity
US7968576B2 (en) 2003-05-09 2011-06-28 Smith Roger A Preparation and use of aryl alkyl acid derivatives for the treatment of obesity
US8013166B2 (en) 2003-05-09 2011-09-06 Bayer Healthcare Llc Preparation and use of aryl alkyl acid derivatives for the treatment of obesity

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ES400792A1 (es) 1975-01-16
CH574385A5 (de) 1976-04-15

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