DE2109155A1 - 1-furylmethyl-4-phenyl-4-methoxycarbonylpiperidines - - with analgesic activity anorectic activity salt - Google Patents
1-furylmethyl-4-phenyl-4-methoxycarbonylpiperidines - - with analgesic activity anorectic activity saltInfo
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Abstract
Description
1- (Furyl-methyl )-4-phenyl-4-methoxycarbonyl-piperidine deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung Die Erfindung betrifft neue l4turyl-methyl)-4-phenyl-4-methoxycarbonyl-piperidine der allgemeinen Formel und deren Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften. In der Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.1- (Furyl-methyl) -4-phenyl-4-methoxycarbonyl-piperidines, their acid addition salts and processes for their preparation. The invention relates to new 14-turyl-methyl) -4-phenyl-4-methoxycarbonyl-piperidines of the general formula and their acid addition salts with valuable therapeutic properties. In formula I, R denotes a hydrogen atom or a methyl or ethyl group and R 'denotes a hydrogen atom or a methyl group.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Piperidin-Derivate kann nach folgenden Verfahren erfolgen: a) Umsetzung eines 4-Phenyl-4-methoxyearbonyl-piperidins der Formel in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Furyl-methyl-Derivat der Formel in der R die oben genannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe bezeichnet.The piperidine derivatives according to the invention can be prepared by the following processes: a) Reaction of a 4-phenyl-4-methoxy-carbonyl-piperidine of the formula in which R 'has the meaning given above, with a furyl-methyl derivative of the formula in which R has the abovementioned meaning and X denotes a halogen atom, preferably chlorine or bromine or an alkyl or arylsulfonyloxy group.
Man alkyliert die bekannten Verbindungen der Formel II mit Alkylierungsmitteln der Formel III zu den gewünschten Verbindungen der Formel 1. Man arbeitet mit der berechneten Menge oder einem geringen Überschuß des Alkylierungsmittels, das in reiner Form oder in Form einer Lösung des nicht isolierten Rohproduktes eingesetzt werden kann. Zweckmäßig alkyliert man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie zum Beispiel Triäthylamin, Dicyclohexyl-äthyl-amin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat. Dabei verwendet man zweckmäßig ein inertes Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder vorzugsweise Gemische aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist innerhalb weiter Grenzen variabel, bevorzugt werden Temperaturen zwischen OOC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels oder Lösung mittelgemisches. Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und gegebenenfalls in geeignete Säureadditionsverbindungen überführt.The known compounds of the formula II are alkylated with alkylating agents of formula III to the desired compounds of formula 1. One works with the calculated amount or a slight excess of the alkylating agent in used in pure form or in the form of a solution of the unisolated crude product can be. It is expedient to alkylate in the presence of an acid-binding agent, such as triethylamine, dicyclohexylethylamine, sodium carbonate, Potassium carbonate or preferably sodium hydrogen carbonate. It is advisable to use an inert one Solvent or solvent mixture, for example tetrahydrofuran, methylene chloride, Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or, preferably, mixtures of dimethylformamide and tetrahydrofuran. The reaction temperature is variable within wide limits, Temperatures between OOC and the boiling point of the solvent are preferred or medium mixture solution. After the reaction, the reaction products are with Isolated using known methods and optionally in suitable acid addition compounds convicted.
b) Umsetzung von 4-Phenyl-4-methoxy-carbonyl-piperidinen der Formel II, mit Pormaldehyd und einem Furan-Derivat der Formel in der R die oben genannte Bedeutung besitzt.b) Reaction of 4-phenyl-4-methoxycarbonyl-piperidines of the formula II with formaldehyde and a furan derivative of the formula in which R has the meaning given above.
Man setzt die bekannten Verbindungen der Formel II in bekannter Weise mit Furanen der Formel IV und Formaldehyd nach Mannich zu den gewünschten Piperidin-Derivaten der Formel I um. Die Umsetzung erfolgt in schwach saurer, insbesondere essigsaurer Lösung in geeigneten Lösungsmitteln oder Lösung mittelgemischen wie Wasser, Alkoholen, Tetrahydrofuran, Dioxan, vorzugsweise in 50 %iger Essigsäure. Die Furane der Formel IV werden in der berechneten Menge oder in geringem Überschuß eingesetzt. Formaldehyd kann als Paraformaldehyd oder vorzugsweise als wäßrige Lösung in der berechneten Menge oder einem Überschuß zur Anwendung gelangen. Als Reaktionstemperaturen kommen Temperaturen zwischen -100C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Frage, vorzugsweise arbeitet man zwischen 0 und 4000. Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und gegebenenfalls in geeignete Säureadditionsverbindungen überführt.The known compounds of the formula II are used in a known manner with furans of the formula IV and formaldehyde according to Mannich to give the desired piperidine derivatives of the formula I. The reaction takes place in weakly acidic, especially acetic acid Solution in suitable solvents or medium mixtures such as water, alcohols, Tetrahydrofuran, dioxane, preferably in 50% acetic acid. The furans of the formula IV are used in the calculated amount or in a slight excess. formaldehyde can be calculated as paraformaldehyde or preferably as an aqueous solution in the lot or an excess are used. As reaction temperatures temperatures between -100C and the boiling point of the solvent come in Question, preferably one works between 0 and 4000. After the implementation will be the reaction products isolated using known methods and optionally in suitable acid addition compounds transferred.
c) Umsetzung einer Verbindung der Formel in der R die oben genannte Bedeutung hat und R' und R" entweder beide ein Wasserstoffatom oder einer der Reste ein Wasserstoffatom und der andere eine Methylgruppe bezeichnet, mit Diazomethan.c) Implementation of a compound of the formula in which R has the abovementioned meaning and R 'and R "denote either both a hydrogen atom or one of the radicals a hydrogen atom and the other a methyl group, with diazomethane.
Als Ausgangsverbindungen der Formel V für die Methylierung mit Diazomethan können l-(Furyl-methyl)-4-(m-hydroxyphenyl)-4-carboxypiperidine (R' = R" = H), l-(Furyl-methyl)-4-(m-hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonylpiperidine (R' = H; R" = CH3) oder 1-(Furyomethyl)-4-(m-methoxyphenyl)-4-carboxypiperidine (X' = CH3; Rtt = H) eingesetzt werden.As starting compounds of the formula V for methylation with diazomethane can l- (furyl-methyl) -4- (m-hydroxyphenyl) -4-carboxypiperidines (R '= R "= H), 1- (furyl-methyl) -4- (m-hydroxyphenyl) -4-methoxycarbonylpiperidines (R '= H; R "= CH3) or 1- (furyomethyl) -4- (m-methoxyphenyl) -4-carboxypiperidines (X '= CH3; Rtt = H) can be used.
Bei der Umsetzung von Verbindungen mit aktiven Wasserstoffatomen (freie Hydroxy- und freie Carboxygruppe) kann die Methylierung ein- oder zweistufig erfolgen, wobei bei geeigneter Wahl der stöchiometrischen Verhältnisse die als Zwischenstufe auftretenden l-(Furyl-methyl )-4-(m-hydroxy phenyl)-4-methoxycarbonylpiperidine isoliert werden können. When converting compounds with active hydrogen atoms (free hydroxyl and free carboxy group) the methylation can be one or two stages take place, with a suitable choice of the stoichiometric ratios as an intermediate stage occurring l- (furyl-methyl) -4- (m-hydroxy phenyl) -4-methoxycarbonylpiperidines can be isolated.
Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind insbesondere Alkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Mischungen dieser Komponenten. Diazomethan kann gasförmig, gegebenenfalls mit Inertgas verdünnt zur Anwendung gelangen oder vorzugsweise in Lösung, zum Beispiel in Äther, eingesetzt werden. Man verwendet stöchiometrische Mengen Diazomethan oder einen geringen Überschuß. Da die Reaktion bei Raumtemperatur fast augenblicklich abläuft, arbeitet man am einfachsten bei Raumtemperatur, obgleich man prinzipiell auch bei höherer lemperatur, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 40°C arbeiten kann. Die Reaktipnsprodukte werden nach bekannten Methoden isoliert ugegebenenfalls in geeignete Säureadditionsverbindungen überführt. Suitable solvents for the reaction are in particular alcohols, Tetrahydrofuran, dioxane or mixtures of these components. Diazomethane can be gaseous, optionally diluted with inert gas for use or preferably in Solution, for example in ether, can be used. One uses stoichiometric Amounts of diazomethane or a slight excess. Since the reaction is at room temperature occurs almost instantaneously, the easiest way to work is at room temperature, albeit one in principle also at a higher temperature, preferably in the range from 0 to 40.degree can work. The reaction products are isolated, if necessary, by known methods converted into suitable acid addition compounds.
d) Partielle Verseifung von l-(Furyl-methyl)-4-(m-acyloxyphenyl)-4-methoxycarbonylpiperidin der allgemeinen Formel in der -R die oben genannte Bedeutung hat und Ac eine Acylgruppe bezeichnet, wobei man Verbindungen der Formel I erhält, in der R' ein Wasserstoffatom bezeichnet; die Reaktionsprodukte können gegebenenfalls zu Verbindungen der Formel 1, in der R' eine Methylgruppe bedeutet, methyliert werden.d) Partial saponification of 1- (furyl-methyl) -4- (m-acyloxyphenyl) -4-methoxycarbonylpiperidine of the general formula in which -R has the abovementioned meaning and Ac denotes an acyl group, compounds of the formula I being obtained in which R 'denotes a hydrogen atom; the reaction products can, if appropriate, be methylated to give compounds of the formula 1 in which R 'denotes a methyl group.
Man unterwirft Verbindungen der Formel VI einer selektiven Verseifung der Phenolester-Gruppierung unter Erhaltung der Methylester-Gruppe. Die Verseifung kann in saurem oder alkalischem Medium durchgeführt werden. Man arbeitet in geeigneten Lösungsmitteln, zum Beispiel Wasser, Alkoholen, Tetrahydrofuran, Dioxan, vorzugsweise in wäßrigem Methanol.Compounds of the formula VI are subjected to selective saponification the phenol ester group while maintaining the methyl ester group. The saponification can be carried out in acidic or alkaline medium. One works in suitable Solvents, for example water, alcohols, tetrahydrofuran, dioxane, preferably in aqueous methanol.
Um die Methylester-Gruppe zu erhalten, hält man die Konzentration an Wasserstoff-bzw. Hydroxylionen möglichst niedrig, die Reaktionszeiten möglichst kurz und die Reaktionstemperaturen vorzugsweise im Bereich von 20 bis 800C. Die Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und gegebenenfalls in geeignete Säureadditionsverbindungen überführt.To get the methyl ester group, keep the concentration of hydrogen or. Hydroxyl ions as low as possible, the reaction times as possible short and the reaction temperatures are preferably in the range from 20 to 80.degree. the Reaction products are isolated using known methods and, if necessary converted into suitable acid addition compounds.
Die erfindungsgemäßen 1- (Furyl-methyl )-4-phenyl-4-methoxycarbonyl-piperidine der allgemeinen Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäuresoder organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure; Pivalinsäure, Capronsäure, Oaprinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure und dergleichen.The 1- (furyl-methyl) -4-phenyl-4-methoxycarbonyl-piperidines according to the invention of the general formula I are bases and can be physiologically in the customary manner compatible acid addition salts are transferred. Acids suitable for salt formation are for example mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, Hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, or organic Acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid; Pivalic acid, caproic acid, Oapric acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, Lactic acid, Tartaric acid, citric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, cinnamic acid, salicylic acid, p-hydroxybenzoic acid, ascorbic acid, 8-chlorotheophylline, methanesulfonic acid and the like.
Die erfindungsgemäßen l-(Furyl-methyl)-4-phenyl-4-methoxycarbonylpiperidine und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutsch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine nicht morphinartige'starke analgetische Wirksamkeit. Sie sind somit suchtfreie Analgetika. Die Verbindungen zeigen in empfindlicheren pharmakologischen Analgesie-Uets7wie dem Hot-Plate-2est (J Pharmacol. exp. heran. Bd. 80, S. 300 (1944)) oder dem Writhing-Test (J. Pharmacol. exp. Therap.The l- (furyl-methyl) -4-phenyl-4-methoxycarbonylpiperidines according to the invention and their acid addition salts have a therapeutic effect on the central nervous system the end. The compounds according to the invention have a non-morphine-like strength analgesic effectiveness. They are therefore addiction-free analgesics. The connections show in more sensitive pharmacological analgesia Uets7 such as the Hot-Plate-2est (J Pharmacol. Exp. Heran. Vol. 80, p. 300 (1944)) or the writhing test (J. Pharmacol. exp. Therap.
Bd. 154, S. 319 (1966)), eine eindeutige dosisabhängige analgetische Wirksamkeit an Versuchstieren wie Mäusen und Ratten. Das Fehlen einer suchtmachenden Wirkung läßt sich andererseits durch die Unwirksamkeit der Verbindungen im Haffner-Test (Deutsche Medizinische Wochenschrift Band 55, Seite 731 (1929)),durch das fehlende bzw. schwach ausgeprägte Straub'sche Morphinschwanz-Phänomen und durch den fehlenden oder schwach ausgeprägten Manegetrieb bei Mäusen zeigen.Vol. 154, p. 319 (1966)), a clear dose-dependent analgesic Efficacy in experimental animals such as mice and rats. The lack of an addictive On the other hand, the effect can be determined by the ineffectiveness of the compounds in the Haffner test (German Medical Weekly Volume 55, Page 731 (1929)), due to the missing or weakly pronounced Straub's morphine tail phenomenon and the lack of it or show weak maneuvers in mice.
Nach der herrschenden Lehrmeinung (Adv. Chem. Ser. Bd. 49, S. 162 bis 169 (1964)) ist die Unwirksamkeit im Haffner-Test ein stheres Zeichen, daß die Verbindungen keine morphinähnlichen Suchterscheinungen hervorrufen. Die Intensität des Morphinschwanz-Phänomens bei der Maus gilt als ein Maß für die Suchtwirkung analgetisch wirksamer Substanzen. Anhand der Intensität des Morphinschwanz-Phänomens lassen sich nach in der Literatur veröffentlichten Arbeiten Voraussagen über die Suchtwirkung einer Substanz machen (I. Shemano und H. Wendel, Toxicol. Appl. Pharmacol. 6, S. 334 bis 339 (1964)). Für den durch morphinähnliche Substanzen ausgelösten Manegetrieb bei Mäusen scheinen ebenfalls Zusammenhänge zwischen Intensität und Suchtwirkung zu bestehen (Bulletin, Problems of Drug Dependence 1970, S. 6890).According to the prevailing doctrine (Adv. Chem. Ser. Vol. 49, p. 162 to 169 (1964)) the ineffectiveness in the Haffner test is a stronger sign that the Compounds do not cause morphine-like addiction symptoms. The intensity the morphine tail phenomenon in the mouse is considered a measure of the addictive effect analgesic substances. Based on the intensity of the morphine tail phenomenon according to work published in the literature, predictions can be made about the Make a substance addictive (I. Shemano and H. Wendel, Toxicol. Appl. Pharmacol. 6, pp. 334 to 339 (1964)). For the by morphine-like substances Triggered maneuvers in mice also seem to be related to intensity and addictive effects (Bulletin, Problems of Drug Dependence 1970, p. 6890).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können oral, enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei 10 bis 300, vorzugsweise zwischen 50 und 150 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können auch mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, zum Beispiel Sedativa, Tranquillizer, Hypnotika kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden. The compounds of the general formula I according to the invention and their acid addition salts can be used orally, enterally or parenterally. The dosage for oral use is 10 to 300, preferably between 50 and 150 mg. The compounds of the formula I or their acid addition salts can also with other pain relievers or with other types of active ingredients, for Example sedatives, tranquillizers, hypnotics are combined. Suitable galenicals Dosage forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, suspensions or powder; the galenicals usually used for their production can be used here Auxiliaries, carriers, disintegrants or lubricants or substances for achieving a Find depot effect use. The production of such galenic dosage forms takes place in the usual way according to the known manufacturing methods.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne deren Anwendungsbereich einzuschränken. The following examples explain the invention without its scope to restrict.
Beispiel 1 (Verfahren a) l-Furfurvl-4- (m-hydroxvohenyl ) -4-methoivcarbonvl-uieridin 11,8 g (0,05 Mol) 4-(m-Hydroxyphenyl)-4-methoxyearbonyl-piperidin, 6,2 g (0,075 Mol) NaHCO3 und 6,4 g (0,055 Mol) Furfurylchlorid werden in einer Mischung aus j5 ml Dimethylformamid und 125 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht.Example 1 (Method a) l-Furfurvl-4- (m-hydroxvohenyl) -4-methoivcarbonvl-uieridine 11.8 g (0.05 mol) 4- (m-hydroxyphenyl) -4-methoxy carbonyl piperidine, 6.2 g (0.075 Mol) NaHCO3 and 6.4 g (0.055 mol) furfuryl chloride are in a mixture of j5 ml of dimethylformamide and 125 ml Tetrahydrofuran 3 hours under Stir and reflux.
Anschließend wird die Reaktionsmischung i.V. eingedampft und der Rückstand mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 20 ml Äthanol unter Zugabe von 10 ml 5 n äthanolischer HC1 gelöst und die Lösung bis eben zur Trübung mit absolutem Äther versetzt.The reaction mixture is then evaporated in vacuo and the residue shaken with chloroform and water. The chloroform phase is washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated i.V. The residue is with about 20 ml of ethanol with the addition of 10 ml of 5N ethanolic HC1 dissolved and the solution up just added absolute ether to cloud it.
Das alsbald kristallisierende Hydrochlorid wird über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt, dann abgesaugt und mit Äther gewaschen.The immediately crystallizing hydrochloride is kept in the refrigerator overnight stored, then vacuumed and washed with ether.
Nach Trocknen an der Luft und zuletzt bei 80°C erhält man 14,0 g der Titelverbindung (79,5 % der Theorie) mit dem Schmelzpunkt 18800. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther steigt der Schmelzpunkt auf 190 0.After drying in air and finally at 80 ° C., 14.0 g of the are obtained Title compound (79.5% of theory) with a melting point of 18800. After recrystallization from ethanol / ether the melting point rises to 190 0.
Beispiel 2 (Verfahren a) l-( 3-Methyl-furfuryl )-4- (m-hydroxvhenv1 )-4-methoxycarbonyl-piperi din 2,35 g (0,01 Mol) 4-(m-Hydroxypbenyl)-4-methoxycarbonylpiperidin und 1,26 g NaHC03 werden in einer Mischung von 15 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran unter Rühren mit einer Lösung von 3-Methyl-furfurylbromid in Äther (siehe unten) versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird wie bei Beispiel 1 beschrieben eingedampft und mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Der Verdampfungsrückstand der Chloroformphase wird zur Abtrennung von Nebenprodukten und nicht umgesetzter Ausgangsverbindung einer Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen (300 g Kieselgel, Lösungsmittel: Chloroform/Methanol/konz. NH3 90 : 10.-* 0,5). Die reinen Fraktionen werden vereinigt und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird wie in Beispiel 1 beschrieben als Hydrochlorid kristallisiert.Example 2 (method a) 1- (3-methyl-furfuryl) -4- (m-hydroxvhenv1 ) -4-methoxycarbonyl-piperidine 2.35 g (0.01 mol) 4- (m-hydroxypbenyl) -4-methoxycarbonylpiperidine and 1.26 g of NaHCO 3 are in a mixture of 15 ml of dimethylformamide and 25 ml Tetrahydrofuran with stirring with a solution of 3-methyl-furfuryl bromide in ether (see below) added and refluxed for 3 hours. Then how evaporated as described in Example 1 and shaken with chloroform and water. The evaporation residue of the chloroform phase is used to separate by-products and unreacted starting compound of a column chromatography on silica gel subjected (300 g silica gel, solvent: chloroform / methanol / conc. NH3 90: 10 .- * 0.5). The pure fractions are combined and evaporated down i.V. The residue is crystallized as described in Example 1 as the hydrochloride.
Ausbeute 1,8 g = 50 % der Theorie.Yield 1.8 g = 50% of theory.
Bei den meist sehr zersetzlichen Alkylhomologen des Furfurylchlorids oder -bromids ist es oft zweckmäßig, diese Halogenide nicht zu isolieren, sondern wie oben beschrieben in Lösung einzusetzen. Die für die beschriebene Umsetzung benötigte Ätherlösung des 3-Methyl-furfuryl-bromids erhält man auf folgende Weise: 1,4 g (0,0125 Mol) 3-Methyl-furfuryl-alkohol und 0,315 g absolutes Pyridin werden in 5 ml absolutem Äther gelöst und unter Erwärmen und Feuchtigkeitsausschluß bei -25°C mit einer Lösung von 1,09 g (0,004 Mol) Phosphortribromid in 3 ml absolutem Äther innerhalb von 20 Minuten versetzt. Anschließend wird noch 15 Minuten bei dieser Temperatur weitergeruhrt und darauf die dekantierte Ätherlösung für den oben beschriebenen Versuch verwendet.With the mostly very decomposable alkyl homologues of furfuryl chloride or bromides, it is often useful not to isolate these halides, but rather to be used in solution as described above. The one required for the implementation described Ether solution of 3-methyl-furfuryl-bromide is obtained in the following way: 1.4 g (0.0125 Mol) 3-methyl-furfuryl alcohol and 0.315 g of absolute pyridine are in 5 ml of absolute Ether dissolved and with warming and exclusion of moisture at -25 ° C with a solution of 1.09 g (0.004 mol) of phosphorus tribromide in 3 ml of absolute ether within 20 Minutes offset. The mixture is then stirred for a further 15 minutes at this temperature and then used the decanted ethereal solution for the experiment described above.
Beispiel 3 (Verfahren a) 1 F Furyl-methyl-(3)-1-4-(m-hydroxyphe ) )-4-methowyearbonylpiperidin Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man durch Umsetzung von 4-(m-Hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperidin und 3-Chlormethylfuran das Hydrochlorid der oben genannten Verbindung in einer Ausbeute von 82,5 ffi der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 213°C.Example 3 (method a) 1 F furyl-methyl- (3) -1-4- (m-hydroxyphe) ) -4-methowyearbonylpiperidine Following the procedure described in Example 1 is obtained by reacting 4- (m-hydroxyphenyl) -4-methoxycarbonyl-piperidine and 3-chloromethylfuran the hydrochloride of the above compound in a yield of 82.5 ffi Theory with a melting point of 213 ° C.
Beispiel 4 (Verfahren a) 1-[2-Methyl-furylmethyl-(3)]-4-(m-hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonyl-t>iperidin Nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhält man durch Umsetzung von 4-(m-Hydrozyphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperidin und 2-Nethyl-3-chlormethylfuran das Hydrochlorid der oben genannten Verbindung in einer Ausbeute von 99 % mit einem Schmelzpunkt von 23100.Example 4 (method a) 1- [2-methyl-furylmethyl- (3)] - 4- (m-hydroxyphenyl) -4-methoxycarbonyl-t> iperidine Following the procedure of Example 1, 4- (m-Hydrozyphenyl) -4-methoxycarbonyl-piperidine is reacted and 2-Nethyl-3-chloromethylfuran the hydrochloride of the above-mentioned compound in a yield of 99% with a melting point of 23,100.
Beispiel 5 (Verfahren a) l-r 2-Äthyl-furylmethyl-(3)1-4-(m-hydroxYphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperidin Nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhält man ausgehend von 4- (m-Hydroxyphenyl ) -4-methoxycarbonyl-piperidin und 2-Äthyl-3-chlormethylfuran das Hydrochlorid der oben genannten Verbindung in einer Ausbeute von 79 % mit einem Schmelzpunkt von 1800C, Beispiel 6 (Verfahren b) l-( 5-Methyl-furfuryl )-4- (m-hvdroxyphenvl )-4-methoxvcarbonylpiperidin 2,35 g (0,01 Mol) 4-(m-Hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperidin werden in 10 ml 50 zeiger Essigsäure gelöst und unter Eiskühlung und Rühren mit 1 g 30 %iger Formaldehydlösung (0,01 Mol CH2O) und anschließend mit 0,82 (0,01 Mol) 2-Methyl-furan versetzt.Example 5 (method a) l-r 2-ethyl-furylmethyl- (3) 1-4- (m-hydroxYphenyl) -4-methoxycarbonyl-piperidine Following the procedure of Example 1, starting from 4- (m-hydroxyphenyl ) -4-methoxycarbonyl-piperidine and 2-ethyl-3-chloromethylfuran the hydrochloride of above compound in a yield of 79% with a melting point of 1800C, Example 6 (method b) 1- (5-methyl-furfuryl) -4- (m-hydroxyphenvl) -4-methoxycarbonylpiperidine 2.35 g (0.01 mol) of 4- (m-hydroxyphenyl) -4-methoxycarbonyl-piperidine are dissolved in 10 ml 50 pointer acetic acid dissolved and with ice cooling and stirring with 1 g of 30% formaldehyde solution (0.01 mol CH2O) and then treated with 0.82 (0.01 mol) 2-methyl-furan.
Darauf wird 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann verdünnt man mit 50 ml Wasser und macht in Gegenwart von Eis mit konz. NH3 ammoniakalisch. Die Fällung wird mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft.The mixture is then stirred for a further 15 hours at room temperature. Then diluted one with 50 ml of water and makes in the presence of ice with conc. NH3 ammoniacal. The precipitate is extracted with chloroform, the combined chloroform extracts with Washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated down i.V.
Der Rückstand wird mit 20 ml Äthanol unter Zugabe von 0,96 g (0,01 Mol) Methansulfonsäure gelöst. Das auskristallisierende Methansulfonat wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen, dann abgesaugt, mit Äther gewaschen, zunächst an der Luft und dann bei 8000 getrocknet. Ausbeute 3,0 g = 70,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 20300.The residue is mixed with 20 ml of ethanol with the addition of 0.96 g (0.01 Mol) methanesulfonic acid dissolved. The crystallizing methanesulfonate is over Left in the refrigerator overnight, then vacuumed, washed with ether, first air dried and then at 8000. Yield 3.0 g = 70.5% of theory; Melting point 20300.
Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhöht sich der Schmelzpunkt auf 2040C.After recrystallization from ethanol / ether, the melting point increases to 2040C.
Beispiel 7 (Verfahren b) 1-(5-Äthyl-furfurs1)-4-(m-hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonslpiperidin Nach dem Verfahren des Beispiels 6 wird 4-(m-Hydroxyphenyl)-4 methoxycarbonyl-piperidin mit wäßriger Formaldehydlösung und 2-Äthylfuran umgesetzt, wobei man die oben bezeichnete Verbindung als Base in einer Ausbeute von 93 % mit einem Schmelzpunkt von 118°C erhält.Example 7 (method b) 1- (5-ethyl-furfurs1) -4- (m-hydroxyphenyl) -4-methoxycarboxylic piperidine Following the procedure of Example 6, 4- (m-hydroxyphenyl) -4 methoxycarbonyl-piperidine is obtained reacted with aqueous formaldehyde solution and 2-ethylfuran, the above being referred to Compound as a base in a yield of 93% with a melting point of 118 ° C receives.
Beispiel 8 (Verfahren c) l-Furfury1-4-(m-hydroxvphensl)-4-methoxyearbonsl-Piperidin 3,01 g (0,01 Mol) l-Furfuryl-4-(m-hydroxyphenyl)-piperidin-4-carbonsäure werden in 40 ml Methanol gelöst und die Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur mit ätherischer Diazomethan-Lösung (0,011- Mol Diazomethan) versetzt. Anschließend wird die Lösung i.V. eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform und Wasser unter Zugabe von einigen Tropfen konz. Ammoniak geschüttelt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft. Der Rückstand wird wie in Beispiel 1 beschrieben als Hydrochlorid kristallisiert.Example 8 (method c) l-Furfury1-4- (m-hydroxyphenyl) -4-methoxyearbonsl-piperidine 3.01 g (0.01 mol) of 1-furfuryl-4- (m-hydroxyphenyl) -piperidine-4-carboxylic acid dissolved in 40 ml of methanol and the solution with stirring at room temperature with ethereal Diazomethane solution (0.011 mol diazomethane) added. Then the solution evaporated in vacuo. The residue is treated with chloroform and water with the addition of a few drops of conc. Ammonia shaken. The chloroform phase is separated off, washed with water, dried with sodium sulphate and evaporated down i.V. The residue is crystallized as described in Example 1 as the hydrochloride.
Ausbeute 2,6 g = 76,0 % der Theorie; Schmelzpunkt 187°C, nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther 189 bis 1900C.Yield 2.6 g = 76.0% of theory; Melting point 187 ° C. after recrystallization from ethanol / ether 189 to 1900C.
Die als Ausgangsmaterial benötigte l-Furfuryl-4-(m-hydroxyphenyl)-piperidin-4-carbonsäure erhält man beispielsweise durch N-Alkylierung der bekannten 4-(m-Hydroxyphenyl)-piperidin-4-carbonsäure oder durch Verseifung des l-Furfuryl-4-(m-hydroxyphenyl)-4-äthoxycarbonyl-piperidins auf folgende Weise: 0,5 g 1-Furfuryl-4- (m-hydroxyphenyl )-4-äthoxycarbonyl-piperidinhydrochbrid [Schmelzpunkt 203 bis 204°C, hergestellt durch Umsetzung des bekannten 4-(m-Hydroxyphenyl)-4-äthoxycarbonylpiperidins mit Furfurylchlorid analog Beispiel 1] werden mit 20 ml 10 %iger NaOH 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird abgekühlt und mit konz. HC1 (ca. 5 ml) auf pH 6,5 neutralisiert. Dabei fällt das Reaktionsprodukt, die l-Furfuryl-4-(m-hydroxyphenyl)-4-carbonsäure aus. Sie wird nach Stehen über Nacht abgesaugt und mit Wasser, dann Aceton gewaschen.The 1-furfuryl-4- (m-hydroxyphenyl) -piperidine-4-carboxylic acid required as starting material is obtained, for example, by N-alkylation of the known 4- (m-hydroxyphenyl) piperidine-4-carboxylic acid or by saponification of l-furfuryl-4- (m-hydroxyphenyl) -4-ethoxycarbonyl-piperidine in the following way: 0.5 g of 1-furfuryl-4- (m-hydroxyphenyl) -4-ethoxycarbonyl-piperidine hydrochloride [Melting point 203 to 204 ° C, prepared by Implementation of the known 4- (m-Hydroxyphenyl) -4-ethoxycarbonylpiperidine with furfuryl chloride as in the example 1] are refluxed with 20 ml of 10% NaOH for 1 hour. Afterward is cooled and with conc. HC1 (approx. 5 ml) neutralized to pH 6.5. It falls the reaction product, the l-furfuryl-4- (m-hydroxyphenyl) -4-carboxylic acid. she is filtered off with suction after standing overnight and washed with water, then acetone.
Ausbeute 0,4 g; Schmelzpunkt 3050C (Zers.).Yield 0.4 g; Melting point 3050C (dec.).
Beispiel 9 (Verfahren c) 1-Furfury1-4-(m-methoxyphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperidin 0,q g (2,85 Mol) 1-Furfuryl-4-(m-hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperidin (siehe Beispiel 1) werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit 40 ml einer etwa 0,02 m Diazomethanlösung in Äther versetzt. Die Reaktionsmischung bleibt 4 Tage bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß stehen. Dann wird Y.V. eingedampft und der Rückstand, gelöst in Chloroform, über 20 g A1203 (AktivitEtsstufe III, neutral) filtriert. Das die reine Substanz enthaltende Filtrat wird i.V.Example 9 (method c) 1-Furfury1-4- (m-methoxyphenyl) -4-methoxycarbonyl-piperidine 0. q g (2.85 mol) 1-furfuryl-4- (m-hydroxyphenyl) -4-methoxycarbonyl-piperidine (see Example 1) are dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and the solution with 40 ml of a about 0.02 m of diazomethane solution in ether was added. The reaction mixture remains 4 Stand for days at room temperature under exclusion of moisture. Then Y.V. evaporated and the residue, dissolved in chloroform, over 20 g A1203 (activity level III, neutral) filtered. The filtrate containing the pure substance is i.V.
eingedampft und der Rückstand analog Beispiel 1 als Hydrochlorid ktsstallisiert, Ausbeute 0,65 g = 62,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 16800. Der Schmelzpunkt änderte sich beim Umkristallisieren aus Xthanol/Äther nicht.evaporated and the residue ktsstallisiert analogous to Example 1 as the hydrochloride, Yield 0.65 g = 62.5% of theory; Melting point 16800. The melting point changed not when recrystallizing from ethanol / ether.
Beispiel 10 (Verfahren d) l-Furfuryl-4-(m-hydroxyPhenyl)-4-meth,oxyearbonsl-piPeridin 3,9 g (0,01 Mol) 1-Furfuryl-4-(m-acetoxyphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperidin-hydrochlorid werden in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 25 ml 2 n NaOH versetzt. Nach 5 Minuten Stehen bei Raumtemperatur wird mit 25 ml 2 g Ammoniumchlorid versetzt und das Methanol i.V. entfernt. Der Rückstand wird mit Chloroform und Wasser geschüttelt, die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft.Example 10 (Method d) 1-Furfuryl-4- (m-hydroxy-phenyl) -4-meth, oxyearbons-1-peridine 3.9 g (0.01 mol) of 1-furfuryl-4- (m-acetoxyphenyl) -4-methoxycarbonyl-piperidine hydrochloride are dissolved in 100 ml of methanol and 25 ml of 2N NaOH are added to the solution. To Standing for 5 minutes at room temperature, 25 ml of 2 g of ammonium chloride are added and the methanol removed i.V. The residue is made with chloroform and Shaken water, washed the chloroform phase with water, with sodium sulfate dried and evaporated in vacuo.
Der Rückstand wird wie in Beispiel 1 beschrieben-als Rydrochlorid kristallisiert.The residue is as described in Example 1 - as a hydrochloride crystallized.
Ausbeute 2,9 g = 82,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 1900C. Yield 2.9 g = 82.5% of theory; Melting point 1900C.
Die Ausgangsverbindung erhält man beispielsweise durch Alkylierung des bekannten 4-(m-Acetoxyphenyl )-4-methoxycarbonyi-piperidins mit Furfurylchlorid analog Beispiel 1. Das Hydrochlorid der auf diese Weise erhaltenen Verbindung schmilzt bei 15900. The starting compound is obtained, for example, by alkylation of the well-known 4- (m-acetoxyphenyl) -4-methoxycarbonyi-piperidine with furfuryl chloride analogous to Example 1. The hydrochloride of the compound obtained in this way melts at 15900.
Beispiel 11 (Verfahren d) l-Burfury1-4-(m-hydrowvphensl)-4-methoxyearbonsl-piperidin 3,9 g (0,01 Mol) 1-Furfuryl-4-(m-acetoxyphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperidin-hydrochlorid (siehe Beispiel 10) werdenin 100 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 25 ml 2 n 1101 versetzt. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten unter Rückfluß gekocht und dann i.V. eingedampft. Der Rückstand wird wie in Beispiel 10 beschrieben als Hydrochlorid kristallisiert. Example 11 (Method d) 1- Burfury1-4- (m-hydrowvphensl) -4-methoxyearbonsl-piperidine 3.9 g (0.01 mol) of 1-furfuryl-4- (m-acetoxyphenyl) -4-methoxycarbonyl-piperidine hydrochloride (see Example 10) are dissolved in 100 ml of methanol and the solution with 25 ml of 2N 1101 offset. The reaction mixture is refluxed for 15 minutes and then evaporated i.V. The residue is as described in Example 10 as the hydrochloride crystallized.
Ausbeute 2,75 g = 75 % der Theorie; Schmelzpunkt 18900. Yield 2.75 g = 75% of theory; Melting point 18900.
Formulierungsbeispiele Beispiel A: Tabletten 1-Furfuryl-4-(m-hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonylpiperidin-hydrochlorid 50,0 mg Milchzuoker 95,0 mg Maisstärke 45,0 mg kolloidale Kieselsäure 2,0 mg lösliche Stärke 5,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg insgesamt 200,0 mg Herstellung: Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert. Formulation Examples Example A: Tablets 1-furfuryl-4- (m-hydroxyphenyl) -4-methoxycarbonylpiperidine hydrochloride 50.0 mg milk sugar 95.0 mg corn starch 45.0 mg colloidal silica 2.0 mg soluble starch 5.0 mg magnesium stearate 3.0 mg total 200.0 mg Preparation: The active ingredient is mixed with some of the excipients and with a solution the soluble starch granulated in water.
Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt.After the granulate has dried, the remainder of the auxiliaries are mixed in and compressing the mixture into tablets.
Beispiel B: Dragees l-Furfuryl-4-(m-hydroxyphenyl)-4-methoxyearbonylpiperidin-hydrochlorid 75,0 mg Milchzucker 100,0 mg Maisstärke 65,0 mg kolloidale Kieselsäure 2,0 mg lösliche Stärke 5,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg insgesamt 250,0 mg Herstellung: Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden wie in Beispiel A beschrieben zu Tablettenkernen verpreßt, die mit Zucker, Talkum und Gummiarabikum in üblicher Weise dragiert werden.Example B: Dragees 1-furfuryl-4- (m-hydroxyphenyl) -4-methoxy carbonylpiperidine hydrochloride 75.0 mg lactose 100.0 mg corn starch 65.0 mg colloidal silica 2.0 mg soluble Starch 5.0 mg Magnesium stearate 3.0 mg total 250.0 mg Production: The active ingredient and the excipients are pressed into tablet cores as described in Example A, which are coated with sugar, talc and gum arabic in the usual way.
Beispiel C: Suppositorien 1-(5-Methyl-furfuryl)-4-(m-hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonyl-piperidin-methansulfonat 50,0 mg Milchzucker 250,0 mg Suppositorienmasse q.s. ad 1,7 g Herstellung: Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt und die Mischung in die geschmolzene Suppositorienmasse gleichmäßig suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen.Example C: Suppositories 1- (5-methyl-furfuryl) -4- (m-hydroxyphenyl) -4-methoxycarbonyl-piperidine-methanesulfonate 50.0 mg milk sugar 250.0 mg suppository mass q.s. ad 1.7 g Manufacture: The active ingredient and the milk sugar are mixed together and the mixture into the melted Suppository mass evenly suspended. The suspensions are in chilled Molds poured into suppositories weighing 1.7 g.
Beispiel D: Ampullen 1-( 5-Methyl-furfuryl )-4-(m-hydroxyphenyl )-4-methoxycarbonyl-piperidin-methansulfonat 50,0 mg Natriumchlorid 5,0 mg bidestilliertes Wasser 5,0 ml Herstellung: Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung in Ampullen steril abgefüllt.Example D: Ampoules 1- (5-methyl-furfuryl) -4- (m-hydroxyphenyl) -4-methoxycarbonyl-piperidine-methanesulfonate 50.0 mg sodium chloride 5.0 mg double-distilled water 5.0 ml Preparation: The active ingredient and the sodium chloride are dissolved in double-distilled water and the solution in Ampoules filled sterile.
Beispiel E: Tropfen l-Furfuryl-4-(m-hydroxypbe nyl )-4-methoxycarbonylpiperidin-hydrochlorid 0,070 g p-Hydroxybenzoesäure-methyles.ter 0,07 g p-Hydroxybenzoesäure-propylester 0,03 g entmineralisiertes Wasser q.s. ad 100,00 ml Herstellung: Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in demineralisiertem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und in Flaschen zu äe 100 ml abgefüllt.Example E: Drops of 1-furfuryl-4- (m-hydroxypbenyl) -4-methoxycarbonylpiperidine hydrochloride 0.070 g methyl p-hydroxybenzoate. 0.07 g propyl p-hydroxybenzoate 0.03 g demineralized water q.s. ad 100.00 ml Manufacturing: The active ingredient and the preservatives are dissolved in demineralized water, the solution is filtered and filled into 100 ml bottles.
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19712109155 Pending DE2109155A1 (en) | 1971-02-26 | 1971-02-26 | 1-furylmethyl-4-phenyl-4-methoxycarbonylpiperidines - - with analgesic activity anorectic activity salt |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2109155A1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005037269A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-04-28 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel piperidine derivative |
| WO2015091939A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Piperidine derivatives having multimodal activity against pain |
-
1971
- 1971-02-26 DE DE19712109155 patent/DE2109155A1/en active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005037269A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-04-28 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel piperidine derivative |
| WO2015091939A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Piperidine derivatives having multimodal activity against pain |
| US9981942B2 (en) | 2013-12-20 | 2018-05-29 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Piperidine derivatives having multimodal activity against pain |
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