DE2102889C3

DE2102889C3 - Verwendung von SuIf adimidin und Pyrimethamin

Info

Publication number: DE2102889C3
Application number: DE2102889A
Authority: DE
Inventors: Raphael G. Dr.-Chem. Haber; Eva Schoenberger
Original assignee: Abic Ltd
Current assignee: Abic Ltd
Priority date: 1970-01-26
Filing date: 1971-01-22
Publication date: 1979-08-30
Also published as: GB1290291A; IL33774A0; DE2102889A1; IT961510B; DE2102889B2; ZA71431B

Description

Verwendung von Sulfadimidin zusammen mit Pyrimethamin in einem Gewichtsverhältnis zwischen 20 : 1 und 4 :1 und Propylenglykol, Tetrahydrofurfuryläthylenglykoläther, Polyäthylenglykol oder Glyzerinformal einzeln oder in Mischung enthält, wobei das Verhältnis von aktiven Verbindungen zu Lösungsmittel weniger als 1 :30 beträgt bei der Behandlung von bakteriell oder coccidioseinfiziertem Geflügel mit medikiertem Trinkwasser.

Sowohl Sulfadimidin als auch Pyrimethamin finden in der Veterinärmedizin Verwendung, insbesondere zur Behandlung von Geflügel, das an bakteriellen Infektionen leidet, wie sie durch Salmonellen, Pasteurellen, Haemophylus Gallinarum, Coli-Bakterien und andere verursacht werden, sowie ferner zur Behandlung von Tieren, weiche durch Coccidiose infiziert sind.

Weiterhin ist bekannt, daß Pyrimethamin und Sulfadimidin einander in ihrer Wirkung synergistisch verstärken (vergleiche z. B. K e η d a 11 und J ο y η e r, J. Comp. Path. 66, 145 bis 150 [1956]), wenn man sie zur Behandlung von Tieren verwendet, welche an den oben angegebenen Krankheiten leiden.

Sulfadimidin und Pyrimethamin sind be^:de praktisch wasserunlöslich, so daß sie bislang den Tieren als Teil des Futters verabreicht worden sind. Wenn Tiere jedoch erkrankt sind, das heißt gerade dann, wenn die Verabreichung der genannten Verbindungen erforderlich ist, nehmen sie im allgemeinen nicht die gewöhnlichen Mengen an Futter auf. Andererseits hören sie im allgemeinen auch in diesem Gesundheitszustand nicht auf zu trinken.

Das Natriumsalz des Sulfadimidins ist wasserlöslich und läßt sich deshalb den Tieren als Teil des Trinkwassers verabreichen. Das Natriumsalz hat jedoch einen bitteren Geschmack, so daß Hühner nur sehr zögernd Wasser trinken, das wirksame Mengen des Natriumsalzes von Sulfadimidin enthält, da die Dosen recht hoch sind.

Pyrimethamin kann in ein Säureadditionssalz, z. B. das Hydrochlorid überführt werden, welches ebenfalls wasserlöslich ist.

Somit lassen sich sowohl Sulfadimidin als auch Pyrimethamin in wasserlösliche Salze umwandeln. Es ist jedoch ohne weiteres einleuchtend, daß ein Vermischen der wäßrigen Lösungen des Natriumsalzes von Sulfadimidin und des Hydrochlorids von Pyrimethamin zu einer Reaktion der beiden Salze mit dem Ergebnis führen würde, daß sowohl das Sulfadimidin als auch das Pyrimethamin ausfallen, während allein das Natriumchlorid in Lösung verbleibt.

Ferner ist bekannt, daß gemäß FR-PS 15 23 606 ein Salz des Sulfonamids zusammen mit dem Potentiator i'i-löM und auf diese Weise die Bildung eines schwerlöf üchen Komplexes zwischen beiden verhindert wird Man erhält auf diese Weise jedoch stark alkalisch reagierende, äußerst bitter schmeckende Lösungen, deren Stabilität unbefriedigend ist und welche für eine 5 orale Verabreichung ungeeignet sind. Die Entgegenhaltungen sprechen demgemäß auch ausschließlich von einer Verwendung der dort beschriebenen Lösungen für Infusionszwecke bzw. für eine parentale Verabreichung, vergL darin Seite 1,1. Absatz, sowie Resümee Zeilen ίο 1-5.

Der vorliegenden Erfindung liegt demgegenüber die Aufgabe zugrunde, eine Sulfadimidin und Pyrimethamin enthaltende wäßrige bzw. wasserlösliche Zubereitung zu entwickeln, welche sich dem Trinkwasser von Tieren ι ι zusetzen läßt und von diesen auch aufgenommen wird, d. h. nicht einen derart widerlich bitteren Geschmack aufweist, daß die Aufnahme von den kranken Tieren verweigert wird. Überraschend hat die Anmelderin gefunden, daß eine Lösung dieser Aufgabe in der Weise möglich ist, daß man freies Sulfadimidin und freies Pyrimethamin ohne vorherige Überführung in ihre Salze gemeinsam in bestimmten, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln löst, wenn man dabei darüber hinaus bestimmte Mengenverhältnisse einhält. Aufgrund des Standes der Technik war nicht zu erwarten, daß die Lösung der gestellten Aufgabe auf diesem Wege gelingen würde; aus den Angaben in der AT-PS 2 71 082 sowie der FR-PS 15 23 606 mußte vielmehr geschlossen werden, daß eine Kombination der freien Wirkstoffe ohne Ausfällung unlöslicher Komplexe nicht möglich sei, denn nur so ist es zu erklären, daß die früheren Autoren den wesentlich vorteilhafteren Weg der Erfindung nicht gefunden, sondern den Umweg über die Salze der Sulfonamide gewählt haben. Trotz des bestehenden großen Bedürfnisses für eine bessere Lösung, welches auch in der Einleitung der AT-PS deutlich zum Ausdruck kommt, hat die Fachwelt bis zur vorliegenden Erfindung den hier beanspruchten Weg nicht gefunden.

Aus der AT-PS 2 71 082 und FR-PS 15 23 606 ist es bekannt, bei der gemeinsamen Verwendung einer Sulfonamidverbindung und einem Pyrimidinderivat als aktive Wirkstoffe im Trinkwasser für die Tiere die Sulfoamidverbindung als Salz oder im Gemisch mit einer salzbildenden Base einzusetzen und beide Wirkstoffe in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie hydroxylsubstituierten Kohlenwasserstoffen gelöst dem Trinkwasser beizugeben. Das Konzentrat muß, damit eine Ausfällung einer oder beider aktiven Verbindungen verhindert wird, relativ stark alkalisch, bei pH-Werten zwischen 8,5 und 10,5 gehalten werden, und nach Zugabe zum Trinkwasser wird auch dieses alkalisch, was unerwünscht ist. Darüber hinaus nimmt es, wenn als Basen, wie dort vorgeschlagen, organische Amine benutzt werden, den unangenehm bitteren Geschmack an, der verhindert, daß die Tiere dieses wirkstoffhaltige Trinkwasser aufnehmen.

In der AT-PS 2 14 073 ist zwar allgemein eine Lösemöglichkeit für zahlreiche Wirkstoffe, u. a. auch Sulfonamide, in cyclischen Formaldehydacetalen des Glyzerins beschrieben. Aber daraus kann der Fachmann nichts für das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Problem, der gemeinsamen Lösemöglichkeit von einerseits sauer reagierendem und andererseits basischem Wirkstoff entnehmen.

Bestimmte Eigenschaften einiger djr erfindungsgemäß zur Verwendung kommenden Lösungsmittel sind darüber hinaus aus einem Artikel in Pharm. Ind. I96^r>,

S. 783 bekannt, aber dort findet sich kein Hinweis darauf, daß z. B. Polyethylenglykole geeignet sind, sauer reagierende Sulfonamide in freier Form zusammen mit basisch reagierenden Pyrimidinderivaten in freier Form stabil in Lösung zu halten.

Ferner ist aus der DE-AS 10 83 985 bekannt, daß man Polyethylenglykole in der erfindungsgemäß zur Verwendung kommenden Art zur Gewinnung von Suspensionen von Steroide, Antibiotika oder Sulfonamide enthaltenden Arzneimitteln einsetzen kann.

Entgegen der dem Stand der Technik zu entnehmenden Lehre ist es erfindungsgemäß gelungen, zwei aktive Wirkstoffe, deren Wirkungsweise und Gebrauchseigenschaften durch gegenseitige Reaktion (Säure-Base-Neutralisation) an sich beeinträchtigt werden, in freier Form miteinander kombiniert zu einer klaren, stabilen, geschmacklich neutralen und pH-neutralen wasserlöslichen Zusammensetzung mit Polyethylenglykol bzw. Polypropylenglykol bzw. Tetrahydrofurfurylethylenglykoläther bzw. Glycerinformal zu formulieren, was aus dem Stand der Technik nicht zu entnehmen war und diesem sogar expressis verbis entgegenstand.

Es besteht deshalb ein großes Bedürfnis für eine wasserlösliche, Sulfadimidin und Pyrimethamin enthaltende Zusammensetzung, welche nichttoxisch und physiologisch einwandfrei, stabil und über längere Zeit lagerfähig sowie mit Trinkwasser in allen Mengenverhältnissen frei mischbar ist. Die beim Auflösen einer derartigen Zusammensetzung in Wasser erhaltene Lösung sollte klar sein, selbst bei Schwankungen des pH innerhalb der für Trinkwasser üblichen Grenzen frei von irgendwelchen Niederschlagen bleiben und mindestens 24 Stunden stabil sein. Weiterhin sollte die Zusammensetzung wc-hlschmeckeni daß heißt frei von irgend einem unangenehmen Geschmack oder Geruch sein, so daß sie von Tieren in jedem Gesundheitszustand aufgenommen wird.

Die genannten Lösungsmittel sollten sowohl mit Sulfadimidin als auch Pyrimethamin verträglich sein und diese auflösen; darüber hinaus sollten sie nichttoxisch und physiologisch einwandfrei, mit Wasser frei mischbar und frei von irgendeinem unangenehmen Geschmack oder Geruch sein. Darüber hinaus sollte das Lösungsvermögen des Lösungsmittels derart sein, daß das Verhältnis von aktiver Verbindung zu Lösungsmittel vorteilhafterweise 1:30, vorzugsweise jedoch 1:15 nicht überschreitet.

Als geeignete Lösungsmittel können die folgenden genannt werden:

Propylenglykol,

Tetraglykol (Tetrahydrofurfuryläthylenglykoläther),

Polyäthylenglykol (z. B. P.E.G. 200, 300, 400, 1500, 1540 oder 4000),

Glycerinformal (Methylidenglycerin).

Wie oben angegeben, können die genannten Lösungsmittel als solche oder in Mischungen eingesetzt werden. Darüber hinaus kennen die Lösungsmittel bestimmte Menge an Wasser enthalten.

Das Verhältnis von Sulfadimidin zu Pyrimethamin schwankt im Gewichtsverhältnisbereich von Pyrimethamin ZD Sulfadimidin zwischen 1 : 20 bis 1 : 4.

Durch Einhalten der oben angegebenen Konzentrationen und Verhältnisse wird sichergestellt, daß es zur Erzielung wirksamer Konzentrationen an Wirkstoffen ausreicht, etwa 5 bis 10 ml der neuen Zusammensetzung I I.iter Trinkwasser zuzusetzen.

Die günstigen Konzentrationen an Wirkstoff sind:

a) Sulfadimidin:

0,01 bis 0,2 Gewichtsteile, vorzugsweise
0,02 bis 0,06 Gewichtsteile auf 100 Gewichtsteile ^r' Wasser

b) Pyrimethamin:

0,001 bis 0,05 Gewichtsteile, verzugsweise
0,002 bis 0,01 Gewichtsteile auf 100 Gewichtsteile ίο Wasser.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann gegebenenfalls weitere übliche Hilfs- und Trägerstoffe enthalten, z. B. Antioxydationsmittel, oberflächenaktive Stoffe, Farbstoffe oder andere Hilfsstoffe. Die zusätzlichen Stoffe sollten mit den anderen Bestandteilen verträglich, nichttoxisch und physiologisch unbedenklich, in Wasser löslich und ohne nachteiligen Einfluß auf die Stabilität der Zusammensetzung oder der wäßrigen

jo Lösung sein.

Verwendet werden im allgemeinen flüssige Konzentrate. Falls jedoch beispielsweise Carbowachs, ein hochviskoser wachsartiger Feststoff, als Lösungsmittel Verwendung findet, dann verfestigt sich die Zusammen-

2> Setzung zu einer festen Masse.

Die erfindungsgemäßen verwendeten Zusammensetzungen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die aktiven Wirkstoffe werden in dem Lösungsmittel vorzugsweise unter Erhitzen und unter

to Rühren gelöst. Gegebenenfalls wird die so erhaltene Lösung filtriert, um unerwünschte Verunreinigungen abzutrennen. Das erhaltene flüssige Konzentrat kann b-' Be;.!. . ciemTrin; sser gelöst werden.

Bei Verwendung von festen Polyäthylenglykolen als

r> Lösungsmittel wird die erhaltene Zusammensetzung vorzugsweise nach dem Abkühlen granuliert, um die spätere Auflösung in Wasser zu erleichtern.

Die vorliegende Erfindung soll im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert werden.

Beispiel 1

600 g Sulfadimidin und 60 g Pyrimethamin wurden mit 9000 ml einer Lösung von 90% Polyäthylenglykol

4-, 300 und 10% Wasser vermischt. Das Gemisch wurde auf 50 bis 60⁰C erwärmt und 30 Minuten lang gerührt. Es bildete sich dabei eine farblose Lösung. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde die Lösung filtriert und das Volumen wurde mit 90%igem

-,o Polyäthylenglykol 300 auf 10 Liter gebracht. Die Lösung wies eine Konzentration von 6% (Gewicht/Volumen) an Sulfadimidin und von 0,6% (Gewicht/Volumen) an Pyrimethamin auf und besaß ein spezifisches Gewicht von 1,13. Die Lösung ließ sich mit Wasser in beliebigen Verhältnissen mischen, wobei eine stabile klare neutrale Lösung erhalten wurde. Für praktische Zwecke werden 5 ml dieser Lösung auf I Liter Trinkwasser verwendet. Dabei wird eine stabile Lösung erhalten, aus der innerhalb von 24 Stunden keine Niederschläge ausfal-

w) len.

Wirksamkeit bei Coccidiose

Die erhaltene Lösung wurde an Küken verfüttert, welche im Alter von 3 Wochen mit 100 000 versporten ι,·-, Oocysten der Art E. Tenella infiziert worden waren. Gleichzeitig wurde eine Kontrollgruppe beobachtet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Tabelle

Gruppe

Sterblich- Gewicht Gewicht Cocysten-

keit nach nach Zahl in

Wochen 4 Wochen Faeces

Nicht infizierte Kontrollgruppe	0%	105,4 g
Infizierte Kontrollgruppe	10%	1063 g
ohne Behandlung
Infizierte Gruppe mit	0%	106,5 g
Behandlung

253,6 g
225,0 g

264,2 g

0 30

Die Ergebnisse zeigen deutlich, da3 die Lösung der erfindungsgemäßfcn Zusammensetzung für die Behandlung der infizierten Küken äußerst wirksam ist

Beispiel 2

60 g Sulfadimidin, 5 g Pyrimethamin, 80 ml Polyäthylenglykol 200 und 20 ml Propylenglykol wurden zusammengemischt und unter Rühren auf 70⁰C erwärmt. Nach etwa 20 Minuten wurde eine klare Lösung erhalten, welche auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert wurde. Es wurde eine klare farblose Lösung erhalten, die auf Flaschen abgefüllt wurde. Die so hergestellte Lösung ist lagerfähig und kann in Trinkwasser unterschiedlicher Art mit einem pH von 5,5 bis 8,5 in beliebigen Anteilen gelöst werden, wobei sich stets eine stabile klare Lösung bildet.

Beispiel 3

50 g Sulfadimidin und 10 g Pyrimethamin wurden mit 1000 ml Polyäthylenglykol 200 vermischt. Das Gemisch wurde unter Rühren mit einem Hochgeschwindigkeitsrührer 10 Minuten lang auf 50°C erwärmt. Es wurde eine klare farblose Lösung erhalten, welche nach dem Filtrieren auf Flaschen abgefüllt wurde. Diese Lösung läßt sich mit Wasser in beliebigen Verhältnissen

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20 mischen, ohne daß irgendwelche Verbindungen ausfallen. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung ist etwa neutral.

Beispiel 4

30 g Sulfadimidin, 3 g Pyrimethamin und 750 g Polyäthylenglykol 4000 wurden bei 70 bis 80⁰C zusammengeschmolzen und mit einem Hochgeschwindigkeitsrührer 30 Minuten lang gerührt. Es wurde eine klare Schmelze erhalten, welche beim Abkühlen zu einer festen Lösung erstarrte. Die feste Masse wurde in einer geeigneten Mühle oder einer Granuliervorrichtung zerkleinert, um ein Granulat zu erhalten.

60 g dieser Zusammensetzung wurden mit 1 Liter Trinkwasser vermischt, wobei eine klare, stabile, geruchlose, farblose und geschmacklose Lösung erhalten wurde.

j(i Im wesentlichen wie in den vorstehenden Beispielen 1 bis 4 beschrieben, wurden weitere Zusammensetzungen aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

a) 400 g Sulfadimidin

50 g Pyrimethamin
8000 ml Glycerinformal

b) 100 g Sulfadimidin

50 g Pyrimethamin
2000 ml Tetrahydrofurfuryläthylenglykoläther.

Claims

Patentanspruch:

Verwendung von Sulfadimidin zusammen mit Pyrimethamin in einem Gewichtsverhältnis zwischen 20 :1 und 4 :1 und Propylenglykol, Tetrahydrofurfuryläthylenglykoläther, Polyäthylenglykol oder Glyzerinformal einzeln oder in Mischung enthält, wobei das Verhältnis von aktiven Verbindungen zu Lösungsmittel weniger als 1 :30 beträgt bei der Behandlung von bakteriell- oder coccidioseinfiziertem Geflügel mit medikiertem Trinkwasser.