DE2039663A1

DE2039663A1 - Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl-thieno-[3,2-d]-pyrimidine

Info

Publication number: DE2039663A1
Application number: DE19702039663
Authority: DE
Inventors: Roland Dipl-Chem Dr Maier; Robert Dipl-Chem Dr Sauter
Original assignee: Karl Twomae Dr GmbH
Current assignee: Karl Twomae Dr GmbH
Priority date: 1970-08-10
Filing date: 1970-08-10
Publication date: 1972-02-17

Description

Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl-thieno[3,2]pyrimidine Die Erfindung betrifft neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl-thieno-6,2-d7pyrimidine der allgemeinen Formel I, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, deren quaternäre Ammoniumsalze und Verfahren zur Herstellung.
In den Verbindungen der Formel I bedeutet R die freie hminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die hllylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Hydroxylgruppen, die gegebenenfalls am Stickstoffatom noch durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatoppen substituiert sein kann, eine geradkettige oder verzweigte Dlhydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkotyalkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, die Cyclohexylaminogruppe, eine freie oder dialkylierte Aminoalkylaminogruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine N-Acetylalkylendiaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Anilinogruppe, die im aromatischen Teil durch ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, ein gecättigter 5- bis 6-gliedriger,ein Stickstoffatom enthaltender, monocyclischer, heterocyclischer Ring, der über sein Stickstoffatom an den Pyrimidinring gebunden ist und der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und/oder durch einen niederen Alkylrest, den Hydroxyäthylrest, den Formylrest oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine Hydrazinogruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere Alkylrest oder eine Hydroxyalkylgruppe substituiert sein kann.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich wie folgt herstellen: a) Durch Umsetzung eines 2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl-thieno/3,2-d?-pyrimidins der allgemeinen Formel II, in der X ein Halogenatom oder eine freie oder durch niedere Alkylreste substituierte Mercaptogruppe bedeutet, mit einem liln der allgemeinen Formel III, R-H III in der R wie eingangs erwähnt definiert ist.
Die Umsetzung erfolgt vorteilhafterweise in einem Lösungs-oder Suspensionsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungs- oder Suspensionsmittels. Als Lösungs-und Suspensionsmittel dienen vorzugsweise Dimethylsulfoxid, Dioxan, Methylpyrrolidon, aber auch Ketone.
Der Austausch einer Mercapto- oder Alkylmercaptogruppe erfolgt im allgemeinen bei höheren Temperaturen als der Austausch eines Halogenatoms. So werden z.B. Chloratome im allgemeinen bereits bei Temperaturen ueber 60°C, Alkylmercapto gruppen dagegen mit genügend großer Geschwindigkeit ast bei Temperaturen tiber 10000 ausgetauscht.
b) Durch Umsetzung eines 2-Methyl-thieno[3,2-d]pyrimidins der allgemeinen Formel IV, in der R' die eingangs fUr R erwahnten Bedeutungen mit Ausnahme der einer freien Aminogruppe besitzen kann, mit 5-Nitrofurfurol.
Soll aber eine Verbindung der Formel I erhalten werden, in der R die freie Aminogruppe bedeutet, so muß man von einer Verbindung der Formel IV ausgehen, in der R' eine acylierte oder durch andere Schutzgruppen geschützte Aminogruppe ist.
Nach erfolgter Umsetzung werden dann diese Schutzgruppen z.B.
durch saure Hydrolyse nachträglich wieder abgespalten4 Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit 5-Nitrofurfurol erfolgt in Gegenwart eines kondensierend wirkenden Mittels, wie zum Beispiel in Gegenwart von Schwefelsäure, wasserfreiem Zinkchlorid oder von organischen Säureanhydriden, wie Essigsäureanhydrid.
Gegebenenfalls kann auch ein Lösungsmittel verwendet werden.
Die Umsetzung erfolgt bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 1000 und 15000.
c) Durch Nitrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R" die eingangs fur R erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der einer freien Amino- oder Hydroxyalkylaminogruppe aufweist. Soll der Rest R im Endprodukt der Formel I eine freie Aminogruppe oder eine Hydroxyalkylaminogruppe bedeuten, so ist von solchen Verbindungen der Formel V auszugehen, in welchen der Rest R'l eine durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe versehene Aminogruppe oder eine auf solche Weise geschützt Hydroxyalkylaminogruppe darstellt. Als Schutzgruppen eignen sich besonders niedere aliphatische Acylreste oder der Toluolsulfonylrest. Nach erfolgter Umsetzung werden dann diese Schutzgruppen z.B. durch saure Hydrolyse nachträglich wieder abgespalten.
Die Nitrierung erfolgt mittels eines nitrierend wirkenden Agens, z.B. mittels Salpetersäure, Salpetersäure-Schwefelsäure-Gemische, Salpetersäure-Acetanhydrid-Gemische bei Temperaturen vorzugsweise zwischen -20 und +3000.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II lassen sich aus dem von W. Ried et al. in Ann. 713 (1968), Seiten 143 - 148, beschriebenen 2-Methyl-4-hydroxy-thieno[3,2-d]-pyrimidin herstellen. Diese Verbindung wird z.B. mittels eines Pho sphoroxyhalogenid s in ein 2-Methyl-4-halogen-thieno[3,2-d]-pyrimidin (die 4-Chlor-Verbindung schmilzt bei 83 - 84°C) überführt, welches anschließend mit 5-Nitro-2-furaldehyd (siehe Beispiel A) in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie z.B. von ororganischen Säureanhydriden oder Zinkchlorid, zu dem entsprechenden 2" t5-Nitro-2-£uryl)-vinyl7-4-halogen-thieno/5,2-d7pyrimidin umgesetzt wird. Das so hergestellte 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-chlor-thieno[3,2-d]pyrimidin schmilzt bei 265°C. Andererseits läßt sich die Verbindung der Formel II auch aus dem 2-/- ( 5-Nitro-2-furyl ) -viny1?-4-oxi-thieno/3 , 2-d7pynmidin durch Einwirkung von Phosphoroxihalogenid herstellen (siehe Beispiel 3).
Die hierfür notwendige 4-Oxi-Verbindung läßt sich in analoger Weise aus dem 2-Methyl-4-hydroxy-thieno[3,2-d]pyrimidin durch Kondensation mit 5-Nitro-2-furaldehyd gewinnen. Die 4-Halogen-Verbindung der Formel II kann z.B. mittels Thioharnstoff in die entsprechende 4-Mercapto-Verbindung und diese z.B. mittels eines Alkylhalogenids in die entsprechende 4-Alkylmercapto-Verbindung der Formel II übergeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV lassen sich z.B.- aus dem von W. Ried et al. in Ann. 713 (1968), Seiten 143 - 148 beschriebenen 2-Methyl-4-hydroxy-thienoa , pyrimidin herstellen. Diese Verbindung wird zum Beispiel mittels eines Phosphoroxyhalogenids in ein 2-Methyl-4-halogen-thieno[3,2-d]pyrimidin (die 4-Chlor-Verbindung achmilst bei 83 - 84°C) übergeführt, welches anschließend mit einem Amin der Formel R'H, in der R' wie oben erwähnt definiert ist, umgesetzt wird. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, wie z.B.
in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder eines mindestens einmolaren Überschusses des Amins der Formel R'H. Auf diese Weise wurde a.B. das 2-Methyl-4-morpholino-thieno[3,2-d]-pyrimidin (F.: 123 - 125°C) hergestellt.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel V wird zunächst das literaturbekannte Furylacrylnitril mit einem beliebigen Alkohol R2H in Gegenwart von Salzsäure zu einem 3-(2-Furyl)-acrylsäureiminoester der allgemeinen Formel VI umgesetzt. Der entsprechende Iminoäthylester (R2 = C2H5) siedet bei 73°C/0,13 Torr. Der Iminoester der Formel VI wird anschliessend mit einem 3-Amino-thiophen-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel VII, in der R2 wie oben erwähnt definiert ist, zur Reaktion gebracht, wobei das 2-[2-(2-Furyl)-vinyl]-4-oxi-thieno[3,2-d]pyrimidin vom F. 267 C entsteht. Diese Verbindung wird z.B. mit einem Phosphoroxihalogenid in das 2-[2-(2-Furyl)-vinyl]-4-halogen-thieno-[3,2-d]pyrimidin (das 2-[2-(2-Furyl)-vinyl]-4-chlor-thieno[3,2-d]-pyrimidin schmilzt bei 115 - 116°C) übergeführt und die so erhaltene 4-Halogen-Verbindung anschließend mit einem Amin der Formel R'H,in der R' wie oben erwähnt definiert ist, zu einer Verbindung der Formel V umgesetzt. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines halogenuasserstoffbindenden Mittels, wie z.B. einer tertiären organischen Base. Zur Bindung des frei werdenden Halogenwasserstoffs kann man aber auch einen mindestens einmolaren Uberschuß des Amins der Formel R'H verwenden. Auf diese Weise wurde z .3. das 2-[2-(2-Furyl)-vinyl]-4-morpholino-thieno[3 ,2-d7-pyrimidin (F.: 131 - 1330C) hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigens/chaften auf, insbesondere wirken sie antibakteriell gegen grampositive und gramnegative Keime und gegen Tri chomonaden Im Reihenverdünnungstest zeigen z.B. die folgenden Verbindungen 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-hydroxyäthyl-amino)-thieno-[3,2-d]pyrimidin, 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(methylamino-thieno[3,2-d]pyrimidin, 2-/E itro-2-furyl)-vinyl7-4-(2-methoxyäthylamino)-thieno-/3, 2-d?pyrimi din, 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-hydroxyäthyl-N-methylamino)-thieno[3,2-d]pyrimidin, 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-amino-thieno[3,2-d]pyrimidin, 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-dimethylaminoäthyl-amino)-thieno[3,2-d]pyrimidin, 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(4-methylpiperazino)-thieno-[3,2-d]pyrimidin, 2-/-( 5-Nitro-2-furyl)-vinyi?-4- (3-dimethylaminopropyl-amino )-thieno[3,2-d]pyrimidin, 2-/2-(5-Nitrow uryl)-vinyS7-4-(2-acetylaminoäthyl-amino)-thieno[3,2-d]pyrimidin, 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-aminoäthyl-amino)-thieno-[3,2-d]pyrimidin, 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(3-acetylaminopropyl-amino)-thieno[3,2-d]pyrimidin, 2-/-( 5-Nitro-2-furyl)-viny1?-4-( 2-hydroxypropyl-amino )-thieno-2-d]pyrimidin eine totale Wachstumshemmung beispielsweise gegen Staphylococcus aureus SG 511 bei einer Konzentration zwischen 0,1 und 0,6 yoml, gegen E. Coli zwischen 0,5 und 5 y/ml.
Außerdem zeigen diese Verbindungen eine totale Wachstumshemmung gegen Trichomonas vaginalis noch bei einer Konzentration zwischen 0,01 und 0,05 r/ml und gegen Trichomonas foetus zwischen 0,02 und 0,1 γ/ml. Die Substanzen zeigen auch eine ausgezeichnete Hemmwirkung gegen Pilze, z.B. gegen Candida albicans und gegen Grichophyton mentagrophytes noch-in Konzentrationen zwischen 5 und 20 γ/ml.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung naher erläutern: Beispiele für die Herstellung der Ausgangsprodukte: Beispiel A 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-chlor-thieno[3,2-d]pyrimidin, 550 mg (3mMol) 2-Methyl-4-chlor-thieno[3,2-d]pyrimidin werden mit 422 mg (3 mMol) 5-Nitro-2-furaldehyd und 408 mg (3 mMol) frisch geschmolzenem Zinkchlorid im Mörser verrieben und 2 Stunden auf 1500C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird mit Wasser versetzt und mit Chloroform mehrmals ausgeschüttelt. Das Chloroform wird eingedampft und der Rückstand aus Methyläthylketon mkri8tallisiert .
P.: 2650C Beispiel B 2- 5-Nitro-2-furyl)-vinyl7-4-chlor-thieno/5,2-d7Pe-imidin 78,1 g (0,27 Mol) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-oxi-thieno-/3,2-d/pyrimidin und 1,2 1 Phosphoroxichlorid werden 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dabei entsteht eine klare Lösung. Das überschüssige Phosphoroxichlorid wird i.V. abdestilliert und der Rückstand in Eiswasser zersetzt. Nach dem Abnutschen und Trocknen wird die Substanz aus Methyläthylketon umkristallisiert.
F.: 2650C Ausbeute: 54 g (65 % der Theorie) Analyse: C12H6ClN3O3S (307,73) 3er.: C 46,85 H 1,97 N 13,66 Gef.: 46,60 1,99 13,65 Beispiele zur Herstellung der Endprpdukte: Beispiel 1 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin Zu einer Suspension von 3,19 g (0,01 Mol) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-methylmercapto-thieno[3,2-d]pyrimidin in 30 ml Dimethyl-0 sulfoxid wird bei 120°C unter Rühren eine Lösung von 0,87 g (0,01 Mol3 Morpholin in 10 ml Dimethylsulfoxid zugetropft.
Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 12000 gerührt, wobei Methylmercaptan entweicht und allmählich klare Lösung eintritt.
Nach dem Abkühlen wird auf Eiswasser gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abgenutscht, mit Wasser mehrmals gewaschen und aus Methyläthylketon umkristallisiert.
F.: 2700C Ausbeute: 1,5 g (45 % der Theorie) Analyse: C16H14N4O4S (358,39) Ber.: C 53,61 H 3,94 N 15,63 Gef.: 53,70 4,02 15,58 Beispiel 2 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-äthanolamino-thieno[3,2-d]pyrimidin Zu einer Lösung von 3,07 g (0,01 Mol) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-chlor-thieno[3,2-d]pyrimidin in 50 ml Dimethylsulfoxid wird bei 800C eine Lösung von 1,2 g (0,02 Mol) ethanolamin in 5 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren getropft. Die Reaktionstemperatur wird danach auf 1200 C gesteigert und die Reaktionsmischung 1,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten.
Nach dem Abkühlen gießt man in Eiswasser, nutscht die ausgefallene Substanz ab, wäscht mit Wasser mehrmals nach und kristallisiert ausÄthanol um.
F.: 245°C Ausbeute: 1,5 g (45 % der Theorie) Analyse: C14H12N404S (332,35) Ber.: C 50,60 H 3,64 N 16,84 Gef.: 50,60 3,86 16,75 Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen ausgehend von 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-chlor-thieno[3,2-d]pyrimidin hergestellt: a) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-amino-thieno[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit Ammoniak; F.: 278°C (Dimethylformamid/Wasser).
b) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-methylamino-thieno[3,2-d] pyrimidin durch Umsetzung mit Methylamin; F.: 23600 (Äthanol).
c) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-butylamino-thieno[3,2-d]pyri midin durch Umsetzung mit n-Butylamin; F.: 1610C (Isopropanol/Wasser).
d) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-amylamino-thieno[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit n-Amylamin F.: 148°C (ÄthanoVWasser).
e) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-isopropylamino-thieno[3,2-d]-pyrimidin durch Umsetzung mit Isopropylamin; F.: 20300 (Isopropanol).
f) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-allylamino-thieno[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit Allylamin; F.: 222 - 2230C (Dioxan).
g) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-dimethylamino-thieno[3, pyrimidin durch Umsetzung mit Dimethylamin; F.: 252°C (Äthanol).
h) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-diäthylamino-thieno[3,2-d] pyrimidin durch Umsetzung mit Diäthylamin; P.: 1720C (Äthanol).
i) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2,3-dihydroxy-propylamino)-thieno[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit 1-Amino-2,3-propandiol; F.: 104°C (Äthylacetat).
k) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-hydrobutyl-aminothieno[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit 4-Amino-1-butanol; F.: 17900 (Isopropanol).
1) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-[2-hydroxyäthyl-N-methylamino]-thieno/31 2-d?pyrimidin durch Umsetzung mit 2-Methylamino-äthanol; F.: 2000C (Äthylacetat).
m) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-[(3-hydroxypropyl)-methylamino]-thieno[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit 3-Methylamino-propanol; P.: 148 - 1500C (Methyläthylketon).
n) 2-/2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl7-4-(2-hydroxypropyl-amino)-thieno[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit 1-Amino-2-propanol; F.: 229 - 2300C (Methyl-äthylketon).
o) 2-/-(5-Nitro-2-furyl)-vinyV-4-(2-hydroxy-3-diäthy1-aminopropylamino)-thieno[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit 2-Hydroxy-3-diäthylamino-propylamin; F.: 13200 (Isopropanol).
p) 2-/r-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl7-4-(2-methoxy-äthyl-amino)-thieno[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit 2-Methoxy- äthylamin; F.: 1960C (Isopropanol).
q) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(3-methoxy-propyl-amino)-thieno[3,2-d]pyrimidin durch Umseitzung mit 3-Methoxy-propylamin; F.: 173°C (Äthanol).
r) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-[bis-(2-hydroxy-äthyl)-amino]-thieno[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin; P.: 20600 (Äthanol).
s) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-cyclohexylamino-thieno[3,2-d]-pyrimidin durch Umsetzung mit Cyclohexylamin; P.: 2570C (Dimethylformamid/Wasser).
t) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(4-hydroxy-piperidino)-thieno [3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit 4-Hydroxy-piperidin; F.: 26600 Zers. (Dimethylformamid).
u) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(4-methyl-piperazino)-thieno-[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit 4-Methyl-piperazin; F.: 2263C (Dioxan).
v) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazno]-thieno[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin; F.: 245 - 24600 (I)imethylformamid)e w) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-piperazino-thieno[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit Piperazin; F.: 23100 Zers. (Dioxan).
x) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(4-formyl-piperazino)-thieno[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit 4-Formylpiperazin; F.: 27300 Zers. (Dimethylsulfoxid).
y) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-[(2-dimethyl-amino)-äthylamino]-thieno/3,2-pyrimidi n durch Umsetzung mit 2-Dimethylamino-äthylamin; F.: 170 - 171°C (Aceton).
z) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(3-dimethylamino-propylamino)-thieno[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit 3-Dimethylamino-propylamin; F.: 13800 (Isopropanol).
aa) 2-/2-(5-Nitro-2-furvi)-vinvV-4-(4-fluor-anilino)-thieno-[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit 4-Fluoranilin; F.: 230°C (Äthanol).
bb) 2-/-(5-Nitro-2-furyl)-vinvl?-4-(3-hydroxyanilino)-thieno-/3 ,2-d/pyrimidin durch Umsetzung mit 3-Hydroxyanilin; F.: 120 - 130°C.
cc) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-hydrazino-thieno[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat; F.: 251°C Zers.
dd) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2,2-dimethyl-hydrazino)-thieno[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit 2,2-Dimethylhydrazin; .s 2350C Zers.
ee) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-[2-(2-hydroxyäthyl)-hydrazino]-thieno[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit 2-(2-Hydroxyäthyl)-hydrazin; F.: 2450C (Dioxan).
ff) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-acetylamino-äthylamino)-thieno[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit Monoacetyl-äthylendiamin; F.: 179°C (Isopropanol).
gg) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(3-acetylamino-propylamino)-thieno[3,2-d]pyrimidin durch Umsetzung mit Monoacetyl-propylendiamin; F.: 211°C (Isopropanol).
Beispiel 3 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin 0,47 g (2 mMol) 2-Methyl-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin werden mit 0,28 g (2 mMol) 5-Nitrofurfurol in 5 ml Acetanhydrid 3 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach dem Erkalten werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, ge;trocknet und aus Methyläthylketon umkristallisiert.
Ausbeute: 200 mg (28 % der Theorie) F.: 27000 Analyse: C16H14N4O4S (358,39) Ber.: C 53,61 H 3,94 N 15,63 Gef.: 53,72 3,99 15,60 In analoger Weise wurden durch Umsetzung mit 5-Nitrofurfurol die folgenden Verbindungen erhalten: a) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-hydroxyäthyl-amino)-thieno-[3,2-d]pyrimidin F.: 2450C (Äthanol).
b) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-methylamino-thieno[3,2-d]pyrimidin F.s 2360C (Äthanol).
c) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-methoxyäthyl-amino)-thieno /3, 2-d?pyrimidin F.: 196°C (Isopropanol).
d) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-[(2-hydroxyäthyl)-N-methyl amino7-thi eno/ , 2-d7pyrimidin F.: 200°C (Äthylacetat).
e) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-lamino-thieno[3,2-d]pyrimidin F.: 278°C (Dimethylformamid/Wasser).
f) 2-/-(5-Nitro-2-furyl)-viny1?-4-/t2-dimethylamino)-äthyl amino]-thieno[3,2-d]pyrimidin F.: 170 - 17100 (Aceton).
g) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(4-methyl-piperazino)-thieno [3,2-d]pyrimidin P.: 22600 (Dioxan).
h) 2-/2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl7-4-(2-hydroxy-propylamino)-thieno[3,2-d]pyrimidin F.: 229 - 2300C (Methyläthylketon).
i) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(3-dimethyl-amino-propyl amino)-thieno[3,2-d]pyrimidin F.: 13800 (Isopropanol).
k) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-acetylamino-äthylamino)-thieno[3,2-d]pyrimidin F.: 179°C (Isopropanol).
1) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-amino-äthylamino)-thieno-[3,2-d]pyrimidin-Hydrochlorid F.:>340°C (Äthanol).
m) 2-/2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl7-4-(3-acetylamino-propylamino)-thieno/3, 2-d2pyrimidin F.: 21100 (Isopropanol).
Beispiel 4 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidin 130 mg (0,57 mMol) 2-[2-(2-Furyl)-vinyl]-4-morpholino-thieno[3,2-d]-pyrimidin werden unter Ruhren in 4 ml Acetanhydrid gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,01 ml Salpetersäure (D-1,50) getropft und 30 Minuten mit dem Magnetrührer gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, einige Male mit Acetanhydrid gewaschen und bei Raumtemperatur unter starkem Rühren in 3 ml konz. Schwefelsäure gegeben. Danach wird noch einige Zeit weitergerührt und die dunkle Lösung auf Eiswasser gegossen. Mit konz. Ammoniak wird der pH auf 6 eingestellt. Der dabei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und auf Ton getrocknet.
F.: 2700C (Methyläthylketon) Ausbeute: 53,6 mg (26 % der Theorie) Analyse: C16H14N4O4S (358,39) Ber.: C 53,61 H 3,94 N 15,63 Be£.: 53,72 3,96 15,57 In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: a) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-hydroxyäthylamino)-thieno /3 ,2-d2pyrimidin F.: 2450C (Äthanol).
b) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-methylamino-thieno[3,2-d]pyrimidin F.: 236°C (Äthanol).
c) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-methoxyäthyl-amino)-thieno-/3, 2-d2pyrimidin F.: 196°C (Isopropanol).
d) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-[(2-hydroxyäthyl)-N-methylamino]-thieno[3,2-d]pyrimidin F.:200°C (Äthylacetat).
e) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-amino-thieno[3,2-d]pyrimidin F.: 278°C (Dimethylformamid/Wasser).
f) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-[(2-dimethyl-amino)-äthylamino]-thieno[3,2-d]pyrimidin F.: 170 - 1710C (Aceton).
g) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(4-methyl-piperazino)-thieno [3,2-d]pyrimidin F.: 226°C (Dioxan).
h) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-hydroxy-propylamino)-thieno[3,2-d]pyrimidin F.: 229 - 2300C (Methyläthylketon).
i) 2-/-(5-Nitro-2-furyl)-viny1?-4 (3-dimethyl-amino-propylamino)-thieno[3,2-d]pyrimidin F.: 138°C (Isopropanol).
k) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-acetylamino-äthylamino) thieno/3 ,2-d?pyrimidin F.: 17900 (Isopropanol).
1) %10) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(3-amino-äthylamino)-thieno-[3,2-d]pyrimidin-Hydrochlorid F.: >340°C (Äthanol).
m)2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(3-acetylamino-propylamino)-thieno/9,2-d7pyrimidin F.: 211°C (Isopropanol).
Beispiel 5 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-aminoäthyl-amino)-thieno-[3,2-d]pyrimidin-Hydrochlorid 5 g (0,0134 Mol) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-acetylamino äthylamino)-thieno[3,2-d]pyrimidin werden mit 100 ml konzentrierter Salzsäure insgesamt 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallene Substanz ab und kristallisiert aus 50%igem wässrigem Äthanol um.
F.:>340°C Ausbeute: 3 g (55 % der Theorie) Analyse: C14H15N5O3S . 2 HCl (404,29) Ber.: c 41,59 H 3,74 N 17,33 Gef.: 42,00 3,87 17,52 Auf analoge Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt: 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(3-amino-propylamino)-thieno-[3,2-d]pyrimidin-Hydrochlorid aus 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(3-acetylamino-propylamino)-thieno/3,2-d?pyrimidin und konzentrierter Salzsäure.
P.:> 340°O (aus 40%igem wässrigem Äthanol).
Beispiel 6 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(3-trimethyl-ammonium-äthylamin) thieno[3,2-d]pyrimidin-Jodid 2,5 g (0,0069 Mol) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-dimethylamino-äthylmino)-thieno[3,2-d]pyrimidin werden in 50 ml Methanol gelöst und mit überschüssigem Methyljodid (5 ml) im offenen Kolben so lange erhitzt, bis das Methyljodid entfernt ist. Die Substanz, die schon in der Hitze ausfällt, wird nach dem Abkuhlen abgesaugt und nach dem Trocknen aus Methanol umkristallisiert.
F.: 2560C Ausbeute: 2 g (57 % der Theorie) Analyse: C17H20JN503S (501,36) 3er.: C 40,73 H 4,02 N 13,97 Gef.: 40,50 4,22 13,99 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen antibakteriell, antiprotozootisch und/oder anthelmintisch wirkenden Verbindungen in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 10 bis 400 mg, vorzugsweise 20 bis 200 mg.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen: Beispiel I Tabletten mit 50 mg 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-hydrioxyäthyl-N-methyl-amino)-thieno[3,2-d]pyrimidin Zussmmensetzung: 1 Tablette enthält 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-hydroxyäthyl-N-methyl-amino)-thieno[3,2-d]pyrimidin 50,0 mg Milchzucker 80,0 mg Kartoffelstärke , 52,0 mg Polyvinylpyrrolidon 6,0 mg Cellulose mikrokristallin 30,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg Herstellunsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Kartoffel stärke gemischt und mit einer 12,5%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidocns durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 400 C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpresst.
Tablettengewicht: 220,0 mg Stempel: 9 mm Beispiel II Dragees mit 50 mg 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-hydroxyäthyl-N-methyl-amino)-thieno[3,2-d]pyrimidin Die gemäß Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im Wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragéegewicht: 300,0 mg Beispiel III Oblaten-Eanseln mit 100 mz 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-hydroxyäthyl-N-methyl-amino ) -thieno/3 g 2-d?nyrimidin Zusammensetzung: 1 Oblaten-Kapsel enthält 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-hydroxyäthyl-N-methyl-amino)-thieno[3,2-d]pyrimidin 100 mg Mais stärke 25 mg 125 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz wird mit der Maisstärke intensiv gemischt und in Oblaten-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Kapselfüllung: 125,0 mg

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1) Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidine der allgemeinen Formel I, in der der Rest R die freie Aminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Mono alkylamino gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Allylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Hydroxylgruppen, die gegebenenfalls am Stickstoffatom noch durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine geradkettige oder verzweigte Dihydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatow men, eine Alkoxyalkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, die Cyclohexylaminogruppe, eine freie oder dialkylierte Aminoalkylaminogruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine N-Acetylalkylendiaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Anilinogruppe, die im aromatischen Teil durch ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, ein gesättigter 5- bis 6-gliedriger, ein Stickstoffatom enthaltender, monocyclischer, heterocyclischer Ring, der über sein Stickstoffatom an den Pyrimidinring gebunden ist und der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und/oder durch einen niederen Alkylrest den Hydroxyäthylrest, den Formylrest oder eine Eydroxylgruppe substituiert sein kann, eine Hydrazinogruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere Alkylreste oder eine Hydroxyalkylgruppe substituiert sein kann, bedeutet, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und deren quaternäre Ammoniumsalze.

2) 2-/-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl?-4-(2-hydroxyäthyl-amino)-thieno-/3,2-d?pyrimidin und seine Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.

3) 2-/r-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl7-4-methylamino-thieno/s,2-d7-pyrimidin und seine Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.

4) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-methoxyäthyl-amino)-thieno /3,2-d?pyrimidin und seine Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.

5) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-hydroxyäthyl-N-methylamino]-thieno[3 ,2-d7pyrimidin und seine Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.

6) 2-[2-(5-Nitro-2furyl)-vinyl]-4-amino-thieno[3,2-d]pyrimidin und seine Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.

7) 2-/Z-(5-Nitro-2-fury1)-viny17-4-/T2-dimethylamino)-äthyl-amino?-thieno/,2-d?pyrimidin und seine Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.

8) 2-/2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl7-4-(4-methyl-piperazino)-thieno-[3,2-d]pyrimidin und seine Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.

9) 2-/-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl?-4-(2-hydroxy-propylamino) thieno[3,2-d]pyrimidin und seine Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.

10) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(3-dimethyl-amino-propylami no)-thieno/g ,2-d7pyrimidin und seine Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze, 11) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(2-acetylamino-äthylamino)-thieno/7 ,2-d7pyrimidin und seine Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.

12) 2-/-(5-Nitro-2-furyl)-viny1?-4-(2-amino-äthylaminb)-thieno-6 ,2-d7pyrimidin und seine Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.

13) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-4-(3-acethylamino-propylamino)-thieno[3,2-d]pyrimidin und seine Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.

14) Verfahren zur Herstellung neuer 2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl thieno/3,2-d?pyrimidine der allgemeinen Formel 1, in der der Rest R die freie Aminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Allylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Hydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Hydroxylgruppen, die gegebenenfalls am Stickstoffatom noch durch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, eine geradkettige oder verzweigte Dihydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohl3nstoffatomen, eine Alkoxyalkylaminogruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, die Cyclohexylaminogruppe, eine freie oder dialkylierte Aminoalkylaminogruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine N-Acetylalkylendiaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Anilinogruppe, die im aromatischen Teil durch ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, ein gesättigter 5- bis 6-gliedriger, ein Stickstoffatom enthaltender, monocyclischer, heterocyclischer Ring, der über sein Stickstoffatom an den Pyrimidinring gebunden ist und der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen und/oder durch einen niederen Alkylrest, den Hydroxyäthylrest, den Formylrest oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, eine Hydrazinogruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere Alkylreste oder eine Hydroxyalkylgruppe substituiert sein kann, bedeutet, und von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren und von ihren guaternären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein 2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl-thieno/5,2-d7pyrimidin der allgemeinen Formel II, in der X ein Halogenatom oder eine freie oder durch niedere Alkylreste substituierte Mercaptogruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R wie eingangs erwähnt definiert ist, umgesetzt wird oder daß b) ein 2-Methyl-thieno/3,2d/pyrimidin der allgemeinen Formel IV, in der R' die durch eine Schutzgruppe geschützte freie Aminogruppe oder die für R angegebenen Gruppen mit Ausnahme der freien Aminogruppe bedeutet, mit 5-Nitro-2-furaldehyd in Gegenwart eines Kondensationsmittels umgesetzt und, falls R' die durch eine Schutzgruppe geschützte freie Aminogruppe ist, diese Schutzgruppe gegebenenfalls nachträglich wieder abgespalten wird, oder daß c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R" die durch eine Schutzgruppe geschützte freie Aminogruppe oder Hydroxyalkylaminogruppe oder die für R angegebenen Gruppen mit Ausnahme der freien Aminogruppe oder Hydroxyalkylaminogruppe bedeutet, nitriert und, falls R" die durch eine Schutzgruppe geschützte freie Amino- oder Hydroxyalkyl aminogruppe bedeutet, diese Schutzgruppe gegebenenfalls nachträglich wieder abgespalten und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung anschließend in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder in ihre quaternäre Ammoniumsalze überführt wird.

15) Verfahren gemäß Anspruch 14a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungs- bzw. Suspensionsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungs-bzw. Suspensionsmittels durchgeführt wird.

16) Verfahren gemäß Anspruch 14b, dadurch gekennzeichnet, daß als Kondensationsmittel Schwefelsäure, organische Säureanhydride oder wasserfreies Zinkchlorid verwendet wird.

17) Verfahren gemäß Anspruch 14b und 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 100 und 1500C erfolgt.

18) Verfahren gemäß Anspruch 14c, dadurch gekennzeichnet, daß als nitrierend wirkendes Agens Salpetersäure, Salpetersäure-Schwefelsäure-Gemische oder Salpetersäure-Anhydrid-Gemische bei Temperaturen zwischen -20 und +30°C verwendet werden.

19) Pharmazeutische Anwendungsformen, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrerer Wirkstoffe der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 neben den üblichen Träger- und Hilfsstoffen.

20) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Anwendungeformen gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den üblichen Träger- und Hilfsstoffen zu den Anwendungsformen verarbeitet werden.