DE202011111037U1

DE202011111037U1 - Vorrichtung zur Behandlung von Zahnfleischerkrankung

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Publication number: DE202011111037U1
Application number: DE202011111037.4U
Authority: DE
Original assignee: Dexcel Pharma Technologies Ltd
Current assignee: Dexcel Pharma Technologies Ltd
Priority date: 2010-10-25
Filing date: 2011-10-25
Publication date: 2018-08-19
Anticipated expiration: 2021-10-26
Also published as: DK2455064T3; US20160158148A1; US8865198B2; US20150024021A1; EP2455064B1; IL215782A0; PT2455064T; US9889090B2; US20120100199A1; ES2842430T3; US9278064B2; IL215782A; EP2455064A1

Abstract

Orale Verabreichungsvorrichtung zur Verwendung bei der Behandlung einer Zahnfleischerkrankung, die eine Zahnfleischtasche eines Patienten beeinträchtigt, wobei die orale Verabreichungsvorrichtung eine feste Einheitsform mit kontrollierter Freisetzung ist, die geeignet ist, in eine Zahnfleischtasche eines Patienten eingesetzt zu werden, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines aktiven Inhaltsstoffs ausgewählt unter:i) wenigstens einem entzündungshemmenden Mittel,ii) wenigstens einem antibakteriellen Mittel, undiii) der Kombination aus wenigstens einem entzündungshemmenden Mittel und wenigstens einem antibakteriellen Mittel,und wobei die Vorrichtung mit einer Häufigkeit von ungefähr einmal alle vier Tage bis ungefähr einmal alle sechs Wochen in die Zahnfleischtasche eingefügt wird.

Description

BEREICH DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung des Zahnfleisches unter Verwendung einer oralen Verabreichungsvorrichtung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Lokale Verabreichungssysteme (LDS) von antibakteriellen Agenzien haben eine förderliche Auswirkung auf die Verringerung von Taschen und Entzündungen bei Patienten, die an chronischer Periodontitis leiden. Ein Beispiel eines derartigen Systems ist der Periochip®. Der PerioChip® (Chlorhexidingluconat) ist ein kleiner rechtwinkliger Chip, der in periodontale Taschen eingefügt wird. Jeder PerioChip enthält 2,5 mg Chlorhexidingluconat in einer biologisch abbaubaren Matrix aus hydrolysierter Gelatine (vernetzt mit Glutaraldehyd). PerioChip enthält außerdem Glycerin und gereinigtes Wasser. Zur Behandlung wird empfohlen, jede Tasche mit einer verbliebenen Taschentiefe ≥ 5 mm einmal alle drei Monate zu füllen.
Es wurden auch absorbierbare Periodontalimplantate beschrieben, die einen Hydroxypropylcellulose-Polymer verwenden. Suzuki, Y., et. al., ( U.S. Pat. Nr. 4,569,837 ) offenbart die Verwendung von wasserlöslichen polymeren Substanzen (wie beispielsweise Methylcellulose, Gelatine, usw.) als Polymermatrix für ein periodontales Implantat. Lading, P. ( US Patent Nr. 5,143,934 ) beschreibt die Aufnahme von Metronidazol in ein Gel, das sich in der periodontalen Tasche halb als Flüssigkristallformulierung verfestigt. Das Antibiotikum wird über die Dauer ungefähr eines Tages freigegeben, während sich das Gel in der Sulkusflüssigkeit auflöst.
Eine biologisch abbaubare Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung wurde durch Freidman, M. et al., ( U.S. Pat. Nr. 5,023,769 ) beschrieben, die fähig ist, eine pharmakologische Zusammensetzung über einen bestimmten Zeitraum freizusetzen, der ausreicht, eine Zahnfleischinfektion zu behandeln. Das pharmakologische Mittel (Chlorhexidin-Antiseptikum) umfasst eine polymere Matrix, die einen Weichmacher und das aktive Mittel enthält, wobei die polymere Matrix ein quervernetztes, wasserunlösliches Protein umfasst, das aus einem wasserlöslichen Protein gebildet wurde.
Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen weisen unterschiedliche Wirksamkeiten beim Verringern der bakteriellen Belastung der Zahnfleischtasche und beim Verringern der Taschentiefe und des Anheftungsniveaus des Zahnfleisches auf. Keine der vorstehend aufgeführten Zusammensetzungen ist besonders wirksam bei der Anregung von Wachstum des Alveolarknochens oder beim Stoppen der Resorption des Alveolarknochens.
Einer der bekannten Arzneistoffe, die fähig sind, die Alveolarknochenresorption zu verringern ist FBP (FBP). FBP ist ein nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAID), das auch schmerzlindernde und fiebersenkende Eigenschaften aufweist. FBP verhindert die Prostaglandinsynthese durch Inhibieren der Zyklooxygenase, ein Enzym, das die Bildung von Prostaglandinvorstufen aus Arachidonsäure katalysiert. Wechter, W. J. (European patent Nr. 137,668 B1) schlägt die Verwendung von FBP zur Behandlung von Knochenresorption und dem Induzieren von Knochenwachstum vor.
Williams et al (J. Perio. Res. 19:633-637, 1984; 22:403-407, 1987; 23:166-169, 1988) und Jeffcoat et al (J. Perio. Res. 21:624-633, 1986) zeigen, dass Vorrichtungen und die topische Anwendung von FBP an Beagle-Hunden für eine Dauer von 6-12 Monaten den Verlust von Alveolarknochen bei natürlich auftretender Periodontitis verringert. Offenbacher et al (J. Perio. Res. 22:473-481,1987) zeigen, dass über eine Vorrichtung an Macaca mulatta Affen mit experimentell erzeugter Erkrankung des Zahnfleisches verabreichtes FBP zu einer signifikanten Inhibition des Anheftens, des Blutens beim Testen und der Zahnfleischröte führt. Chung et al (J. Perio. Res. 32:172-175,1997) testeten mit Arzneistoffen (FBP und andere) beladene und biologisch abbaubar Membranen zur gezielten Wiederherstellung von Knochen (GBR). Die beladene Membran war wirksam an Knochengewebe und bei der Bildung neuer Knochen bei Rattenkalotte mit Knochendefekten verglichen mit einer unbeladenen Membran. Die erfolgreichen Ergebnisse von Tiermodellen, die mit FBF behandelt wurden, führten zu der Schlussfolgerung, dass klinische Studien an Patienten mit mittleren bis schweren Erkrankungen des Zahnfleisches durchgeführt werden können.
Jeffcoat et al (J. Perio. Res. 23:381-385, 1988) waren die Ersten, die klinische Effekte von FBP auf den Fortschritt der Erkrankung des Zahnfleisches zeigten. Durch Standardröntgenaufnahmen und verringerte radiopharmazeutische Aufnahme wurde gezeigt, dass seine Behandlung mit FBP (100 mg/Tag) für zwei Monate zu einer Zunahme des Knochenstoffwechsels führte. Eine 24 Monate dauernde Studie unter Verwendung von FBP durch Williams et al (J. Dental Res. 70:468,1991) hat herausgefunden, dass die orale Verabreichung von FBP in der behandelten Patientengruppe zu einer Verringerung des Knochenverlusts führte. Dies zeigte, dass eine Behandlung mit FBP ein signifikanter Inhibitor von Verlust von Alveolarknochen sein kann. Heasman et al (J. Clin. Periodontol, 20:457-464, 1993) prüften die Wirkung von topisch verabreichten FBP (Zahnpasta, 1% w/w) zweimal täglich für 12 Monate an Patienten mit Erkrankung des Zahnfleisches. Die mit FBP behandelte Gruppe zeigte eine statistisch signifikante Zunahme an Knochenzuwachs. Dies weist darauf hin, dass die topische Verabreichung von FBP eine positive Auswirkung auf Knochenzunahme beim Menschen haben kann.
Dimani, N. C. ( U.S. Patent Nr. 5,447,725 ) schlägt eine Verabreichungsvorrichtung vor, die bei Kontakt mit dem parodontalen Gewebe aushärtet, nachdem ein Lösungsmittel ausgewaschen wurde, das FBP oder andere Arzneistoffe in der Zahnfleischtasche freigibt. Das Material wird als Gel aus einer Spritze in die Zahnfleischtasche eingeführt und härtet in situ. Das Spritzen einer genauen Dosis eines Gels in eine Körperhöhle wie eine Zahnfleischtasche, wobei eine bekannte Dosis des Arzneistoffs darin aushärten sol list in der Durchführung sehr schwierig und auch schwierig zu steuern.
Friedman et al ( U.S. Patent Nr. 5,023,082 ) offenbaren biologisch abbaubare flüssige Zusammensetzungen mit verzögerter Freigabe, die fähig sind, die verzögerte Freigabe eines pharmazeutischen Mittels wie beispielsweise eines entzündungshemmenden Mittels zu erreichen. Die flüssige Vorläuferzusammensetzung kann sich nach der Verabreichung in feste Implantatvorrichtungen wandeln, die zur Behandlung von Erkrankungen des Zahnfleisches verwendet werden können, die eine verzögerte Freisetzung des Arzneistoffs benötigen.
Friedman et al (U.S. Patent Nr. 5,160,737) offenbaren eine Zusammensetzung aus einem flüssigen Methacrylsäure-Copolymer, die ein Mittel zur Steuerung der Freisetzung und ein pharmazeutisches Mittel enthält. Die Zusammensetzung bildet nach dem Trocknen einen festen Film und ist fähig, eine verzögerte Freisetzung des pharmazeutischen Mittels zu erzielen, so dass es bei der Behandlung oder Verhinderung von dentalen oder dermatologischen Zuständen verwendet werden kann.
Lerner et al ( U.S. Patent Nr. 6,197,331 ) offenbart eine feste Zusammensetzung mit gesteuerter Freigabe für die Mundhöhle oder ein „pharmazeutisches orales Pflaster“, das an harten dentalen Oberflächen wie beispielsweise Zähnen oder einem Gebiss haftet und ein aktives pharmazeutisches Mittel in die Mundhöhle abgibt. Die Freisetzung des Mittels erfolgt über einen bestimmten Zeitraum und einer vorbestimmten Konzentration. Der Wirkort des Mittels ist lokal oder an der Vorrichtung.
Uhrich et al ( U.S. Patent Nr. 6,685,928 ) offenbaren Verfahren zur Verbesserung der Heilung durch verbesserte Regenerierung von Gewebe (z.B. hartes oder weiches Gewebe) durch in Kontakt bringen des Gewebes oder des umgebenden Gewebes mit einem entzündungshemmenden Mittel in einem Träger umfassend aromatische Polyanhydride. Diese Verfahren können in vielerlei dentaler und orthopädischer Anwendungen verwendet werden.
Die WO 2004/084873 offenbart ein orales Verabreichungssystem zur Behandlung von Erkrankungen des Zahnfleisches, das in einer festen Einheitsdosierungsform zur Verabreichung an einen Patienten vorliegt und umfasst: (i) ein biologisch abbaubares oder bioerodierbares pharmazeutisch verträgliches Polymer; (ii) eine therapeutisch wirksame Menge von wenigstens einem antibakteriellen Mittel; und (iii) eine therapeutisch wirksame Menge von wenigstens einem entzündungshemmenden Mittel, wobei das relative Gewichtsverhältnis zwischen dem antibakteriellen Mittel und dem entzündungshemmenden Mittel von ungefähr 7:1 bis ungefähr 1:5 reicht. Das System kann ferner wenigstens eines von einem quervernetzenden Mittel, einem Weichmacher, einem Feuchthaltemittel, einem Suspensionsmittel, einem Netzmittel und einem Dispersionsmittel umfassen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es wurde überraschend gefunden, dass die orale Verabreichungsvorrichtung, wie sie im Stand der Technik offenbart ist, in einer signifikant höheren Abfolge verabreicht werden kann, als es vorher bekannt gewesen ist, was zu verbesserten therapeutischen Ergebnissen führt.
Daher stellt die vorliegende Erfindung eine orale Verabreichungsvorrichtung zur Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung des Zahnfleisches bereit, die auf eine Zahnfleischtasche eines Patienten wirkt,
wobei die orale Verabreichungsvorrichtung eine feste Einheitsform mit kontrollierter Freisetzung ist, die geeignet ist, in eine Zahnfleischtasche eines Patienten eingesetzt zu werden, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines aktiven Inhaltsstoffs ausgewählt unter:

i) wenigstens einem entzündungshemmenden Mittel,
ii) wenigstens einem antibakteriellen Mittel, und
iii) der Kombination aus wenigstens einem entzündungshemmenden Mittel und wenigstens einem antibakteriellen Mittel, und wobei die Vorrichtung mit einer Häufigkeit von ungefähr einmal alle vier Tage bis ungefähr einmal alle sechs Wochen in die Zahnfleischtasche eingefügt wird.

Gemäß einer Ausführungsform umfasst die orale Verabreichungsvorrichtung ferner ein biologisch abbaubares, pharmazeutisch verträgliches und wasserunlösliches Polymer in Form einer Matrix, wobei der aktive Inhaltsstoff innerhalb der Matrix dispergiert oder gelöst vorliegt.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist das biologisch abbaubare, pharmazeutisch verträgliche und wasserunlösliche Polymer mittels enzymatischem Abbau, physischem Zerfall oder einer Kombination aus beidem abbaubar.
Gemäß einer Ausführungsform umfasst das wasserunlösliche Polymer ein wasserlösliches Polymer, das mittels Zugabe eines quervernetzenden Mittels in einer Menge wasserunlöslich gemacht wurde, die ausreicht, das Polymer wasserunlöslich zu machen, während die Freigabe des entzündungshemmenden Mittels oder des antibakteriellen Mittels aus der Verabreichungsvorrichtung ermöglicht wird.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform umfasst die orale Verabreichungsvorrichtung wahlweise einen Weichmacher.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform umfasst die orale Verabreichungsvorrichtung wahlweise wenigstens eines von einem Netzmittel, einem Feuchthaltemittel, einem Suspensionsmittel und einem Dispersionsmittel.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform umfasst die orale Verabreichungsvorrichtung wahlweise ein enzymatisch biologisch abbaubares, pharmazeutisch verträgliches und wasserlösliches Polymer, der innerhalb der Matrix gelöst oder dispergiert vorliegt.
Gemäß einer Ausführungsform wird die orale Verabreichungsvorrichtung in einer Häufigkeit eingesetzt von einmal alle 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 oder 46 Tage.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird die orale Verabreichungsvorrichtung in einer Häufigkeit von alle 7-14 Tage eingesetzt.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird die orale Verabreichungsvorrichtung in einer Häufigkeit von alle 14 Tage bis zu einer Dauer von drei Monaten oder bis zur Heilung eingesetzt, je nachdem, was früher eintritt, wobei Heilung definiert wird als Tiefe der Zahnfleischtasche (PPD) von weniger als 5 mm.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird die Häufigkeit des Einsetzens mit der Verringerung der PPD ebenfalls verringert.
In dieser Beschreibung haben die folgenden Begriffe die folgende Bedeutung:

„feste Einheitsdosierungsform“ bedeutet nicht eine Flüssigkeit und beinhaltet halb-fest, Paste, Salbe und Gel.
„gesteuerte Freisetzung“ bedeutet nicht eine unmittelbare Freisetzungvon dem gesamten aktiven Inhaltsstoff und beinhaltet eine verzögerte Freisetzung, aufgeschobene Freisetzung und verlängerte Freisetzung.

Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfolgt die physische Auflösung mittels Hydrieren und Anschwellen des wasserunlöslichen Polymers. Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist das biologisch abbaubare, wasserunlösliche Polymer mittels Hydrolyse nicht abbaubar. Gemäß einer weiteren Ausführungsform liegt das wasserunlösliche Polymer in einer Konzentration von ungefähr 20% bis ungefähr 70% vor.
Eine Ausführungsform der Verabreichungsvorrichtung, die besonders vorteilhaft wäre, hätte eine genaue Dosis des Arzneistoffs vorbestimmt, wäre leicht einzufügen, würde in der Zahnfleischtasche ohne Klebstoffe halten ohne herauszufallen, würde eine verzögerte Freisetzung des entzündungshemmenden Mittels über mehrere Tage gewährleisten und baut sich biologisch ab, so dass es keine Notwendigkeit für ein Entfernen der Vorrichtung nach Abschluss der Behandlungsdauer gibt. Ein einfaches Einfügen und die Steuerung der Dosis kann durch Ausbilden der Verabreichungsvorrichtung als fester, dünner Film erfolgen, der leicht in einen Höhle wie beispielsweise eine Zahnfleischtasche ohne Hilfe einer Pinzette gleiten kann. Das Anheften der Dosierungsform an der Innenseite der Tasche wird durch das Aufweichen und Anschwellen der Arzneistoffverabreichungsvorrichtung erreicht, wodurch sie an der Innenseite der Tasche festhält.
Die Vorläuferlösungen der Arzneistoffverabreichungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung werden verwendet, um Arzneistoffverabreichungsvorrichtungen zu bilden, die polymere Feststoffe sind, die am besten als Film, Pellet, Körnchen, Zylinder oder als jegliche andere vorteilhafte Form für den angestrebten Zweck ausgebildet werden. Die Vorrichtungen ermöglichen es, den Arzneistoff lokal an sein Ziel zu bringen. Die Vorrichtungen können als Implantate für die verlängerte Abgabe des Arzneistoffs verwendet werden. Die Vorrichtungen können ebenso als Einlegestück bzw. Insert für Körperspalten sowie als Arzneistoffverabreichungsvorrichtung im Körper allgemein und, gemäß einer Ausführungsform, in der Mundhöhle eingesetzt werden. Bevorzugt können die Vorrichtungen als Einlegestück in periodontalen Spalten oder Taschen, oder als Implantat bei Periodontaloperationen verwendet werden.
Eine Arzneistoffverabreichungsvorrichtung zum Implantieren in den Körper oder zum Einfügen in eine Spalte des Körpers ist vorzugsweise eine, die den Arzneistoff gezielt zu dem gewünschten Organ führen kann, den Arzneistoff lokal verabreichen kann und sich im Körper in harmlose Restprodukte auflösen kann, so dass die Vorrichtung nicht entfernt werden muss, sobald sie ihre nützliche Funktion erfüllt hat. Bevorzugte Vorrichtungen würden das Problem mit der Steuerung der Dosis überwinden. Sowohl die in situ gebildeten als auch die vorgebildeten Polymere dieser Art sind langsam biologisch abbaubar und für Verabreichungsvorrichtungen nützlich, die den aktiven Inhaltsstoff über einen Zeitraum von ein bis zwei Wochen freisetzen. Sie bauen sich zu Aminosäuren ab, die biokompatibel und nicht giftig sind. Polyaminosäuren und Proteine haben sich als nützliche Basis für Arzneistoffverabreichungsvorrichtungen herausgestellt, da ihre Abbauprodukte harmlose Aminosäuren sind since their degradation products are harmless amino acids und ihr Abbau leicht in vielen Teilen des Körpers erfolgen kann.
Nützliche Polymere als Arzneistoffverabreichung beinhalten quervernetztes wasserlösliches Protein, Cellulose oder Cellulosederivat, Stärke oder Stärkederivat, Glycerinmonostearat, Carbomer, PVP (Polyvinylpyrrolidon), Gummi, Akaziengummi, Guargummi, Polyvinylalkohol, Polyhydroxyethyl-metacrylat, Polyhydroxymethyl-metacrylat Polyacrylsäure, Polyacrylamid und Polyethylenglykole, Enzyme und Fibrinogen. Beispielsweise Proteine, die von Bindegewebe abstammen wie beispielsweise Kollagen und Gelatine, sowie Proteine der Albuminklasse, die aus Milch, Serum oder aus Gemüsequellen abstammen, wobei Gelatine und hydrolysierte Gelatine am meisten bevorzugt werden. Gemäß einer Ausführungsform kann die hydrolysierte Gelatine ein Molekulargewicht in dem Bereich von 1-20 K Dalton aufweisen. Proteine neigen jedoch dazu, wasserlöslich zu sein. In löslicher Form sind Proteine weniger nützlich für eine verzögerte Freisetzung eines Arzneistoffs, da ihre Löslichkeit zu einem zu schnellen Entfernen aus dem Körper führt. Es ist daher vorteilhaft das Protein wasserunlöslich zu machen, während seine Fähigkeit zum biologischen Abbau durch normale enzymatische Prozesse erhalten bleibt und es die Freisetzung des entzündungshemmenden Mittels aus der Verabreichungsvorrichtung ermöglicht. Diese Unlöslichkeit des Proteins kann mittels Herstellung von unlöslichen Salzen des Proteins, unlöslichen Komplexen des Proteins oder bevorzugt durch quervernetzen des Proteins erfolgen. Gemäß einer Ausführungsform wird ein wasserlösliches Polymer durch ein Aushärteverfahren in Gegenwart eines Vernetzungsmittel quervernetzt, wobei das Aushärteverfahren ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hitze, Feuchtigkeit, Druck, Strahlung und den Dämpfen eines Vernetzungsmittels. Da Proteine allgemein Lysin- und Argininreste mit aminoreaktiven Gruppen sowie Serine, Threonine und Tyrosine mit Hydroxylseitenketten enthalten, ist ein bevorzugtes und weit verbreitetes Verfahren zum Vernetzen von Proteinen die Nutzung von Aldehyden oder Dialdehyden. Formaldehyd, Carbodiimid und mehr bevorzugt Glutaraldehyd sind im Stand der Technik als Mittel zum Vernetzen von Proteinen bekannt. Das vernetzte Protein wird unlöslich, behält aber seine Fähigkeit, durch Proteasen im Körper abgebaut zu werden. Die Stärke oder Menge des Vernetzens kann durch das Verhältnis des Vernetzungsmittels zu den Proteinseitengruppen gesteuert werden, mit denen es reagiert. Je starker ein Protein quervernetzt ist, desto unlöslicher wird es und desto langsamer wird es durch Proteaseenzyme biologisch abgebaut. Beispielsweise entspricht die bevorzugte Menge an Glutaraldehyd zum Vernetzen von hydrolysierter Gelatine der Menge, die stöchiometrisch zu den Aminoseitenketten in dem Protein ist.
Während bei bestimmten Anwendungen (beispielsweise das Einführen eines Arzneistoffdepots in den Körper an Stellen, wo kein Spalte zur Verfügung steht) das Einführen von flüssigen Formulierungen leichter ist als das einer festen Verabreichungsform, ist allgemein eine zuvor gebildete feste Dosierungsform leichter zu Handhaben und in eine offene Spalte einzuführen, und sie erlaubt eine bessere Steuerung der Arzneistoffdosis. Die Aufnahme des Arzneistoffs in die Verabreichungsvorrichtung muss gleichmäßig erfolgen, um so die Steuerung über das Dosierungsniveau beizubehalten. Wird quervernetztes Protein als Verabreichungsvorrichtung der Wahl aufgrund seiner Darreichungsform, seines Abbaus und der nicht giftigen Produkteigenschaften gewählt, wird man mit dem Problem des Einfügens eines wasserunlöslichen Arzneistoffs in eine derartige Vorrichtung konfrontiert. Während es viele Verfahren zum Bilden von homogenen Gemischen gibt, kann der Arzneistoff damit nicht vollständig in der Matrix aufgenommen werden. Wenn alle die Bestandteile in einer Lösung gelöst sind, ist das Gemisch der Bestandteile bei einer Verfestigung deutlich inniger und die Steuerung der Arzneistoffgabe aus dem vernetzten Protein wird deutlich verbessert.
Viele Arzneistoffe die in wässrigen Lösungen überhaupt nicht löslich sind, sind es in Alkohollösungen. Nützliche Alkohole für die wässrigen Lösungen der der Proteine sind bevorzugt Ethanol, Isopropanol und n-Propanol, wobei Ethanol am meisten bevorzugt ist. Proteine mit geringem molekularen Gewicht und einem relative hohen Anteil an hydrophoben Seitengruppen präzipitieren nicht aus wässrigen Lösungen, wenn ein bestimmter Anteil Alkohol zugefügt wird. Ein bevorzugtes Protein in Bezug auf seine Eigenschaften ist hydrolysierte Gelatine mit einem mittleren Molekulargewicht von weniger als 20,000 und bevorzugt weniger als 13,000 aber mehr als 1000. Dieses Protein ist in Lösungen stabil, die über 50% Ethanol enthalten, was die Aufnahme von wässrigen Lösungen aus wasserunlöslichen Arzneistoffen ermöglicht, die in dem Alkohol löslich sind.
Eine feste Vorrichtung zum Einführen in eine Körperspalte muss fest genug sein, gegen einen bestimmten Druck eingefügt zu werden, der durch die Reibungskräfte der Vorrichtung erzeugt wird, wenn sie eingeführt wird, gleichzeitig muss sie ausreichend biegsam sein, um nicht zu brechen und um an die Konturen der Spalte angepasst zu werden. Gemäß einer Ausführungsform werden der Formulierung Weichmacher hinzugefügt, um die gewünschte Flexibilität zu erhalten. Bei vernetzten Proteinen und/oder wasserunlöslichen Polymerformulierungen sind mögliche Weichmacher Glycolderivative, Phthalate, Zitratderivative, Benzoate, Butyl- oder Glycolester von Fettsäuren, raffinierte Mineralöle, Kampfer, Ölsäure, Castoröl, Maisöl und Zuckeralkohole. Die Art und die Menge des Weichmachers steuert die Flexibilität beziehungsweise Biegsamkeit der Zusammensetzung. Bevorzugte Weichmacher für die Vorrichtung die vernetztes Protein enthält sind Sorbitol und Glycerin, wobei Glycerin am meisten als Weichmacher bevorzugt wird. Ein bevorzugter Weichmacher für eine Vorrichtung umfassend ein wasserunlösliches Polymer ist Citronensäuretriethylester. Die bevorzugte Menge des Weichmachers liegt zwischen 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7% und 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 oder 25% (w/w der Arzneistoffverabreichungszusammensetzung), und am meisten bevorzugt 6-16%.
Eine Vielzahl an pharmakologischen Mitteln kann in die Vorläuferlösungen aufgenommen werden und somit in die hier beschriebenen Arzneistoffverabreichungsvorrichtungen. Gemäß einer Ausführungsform kann mehr als ein pharmakologisches Mittel in eine Arzneistoffverabreichungsvorrichtung aufgenommen werden, sowohl wenn sie zur selben therapeutischen Kategorie gehören (beispielsweise zwei oder mehr entzündungshemmende Arzneistoffe) oder wenn sie zu unterschiedlichen therapeutischen Kategorien gehören, mit Ausnahme eines antibakteriellen Mittels (beispielsweise ein oder mehrere antimykotische Arzneistoffe, oder ein oder mehrere entzündungshemmende Arzneistoff und ein oder mehrere antineoplastische Arzneistoffe). Gemäß einer Ausführungsform ist das entzündungshemmende Mittel hydrophob oder wasserunlöslich. Die Menge des in die Arzneistofflieferzusammensetzung einzufügenden Arzneistoffs hängt von der gewünschten therapeutischen Verwendung ab und kann durch den Fachmann bestimmt werden. Der Arzneistoff kann in der Arzneistofflieferzusammensetzung in einer Menge von 0.1 bis 50% (w/w), bevorzugt 15 -45% (w/w) vorliegen.
Beispiele von antibakteriellen Mitteln beinhalten Sulfonamide, Phenole, quartäre Ammoniumsalze, Chlorhexidin (CHX) und Salze davon, Antibiotika wie beispielsweise Penicilline, Cephalosporine, Tetracycline, Doxycycline, Chloramphenicol und Erythromycin. Ein bevorzugtes antibakterielles Mittel ist CHX Digluconat.
Ein besonders bevorzugtes entzündungshemmendes pharmakologisches Mittel für diese Verabreichungsvorrichtung ist eines, das fähig ist, das Zahnfleischgewebe zu heilen oder eines, das eine Knochenresorption verlangsamen kann oder Knochenwachstum induzieren kann. Beispiele derartiger Arzneistoffe sind Knochenwachstumsfaktoren, Bisphosphonate und FBP. Verabreichungsvorrichtungen mit diesen Arzneistoffen können chirurgisch in den Körper in die Nähe der Stelle eingebracht werden, an der ihre Wirkung gebraucht wird. Der Arzneistoff wird über eine längere Zeitdauer abgegeben während die Verabreichungsvorrichtung in harmlose Produkte abgebaut wird. Alternativ kann die Verabreichungsvorrichtung in Körperhöhlen in der Nähe der Wirkstelle wie beispielsweise eine Zahnfleischtasche eingefügt werden. Eine Ausführungsform dieser Erfindung betrifft die Aufnahme von FBP in die Verabreichungsvorrichtung und ihr Einfügen entweder in eine Zahnfleischtasche zum Stoppen einer Alveolarknochenresorption und zum Einleiten eines erneuten Knochenwachstums oder ihre Implantierung unter dem Zahnfleisch im Zuge einer Periodontaloperation. Eine weitere bevorzugte Verwendung der Arzneistoffverabreichungsvorrichtung ist als Zusatzbehandlung einer Periodontaloperation, bei der sie in die Zahnfleischtaschen sowohl vor als auch nach der Operation eingefügt wird.
Weitere Ausführungsformen der Erfindung sind die Aufnahme der Arzneistoffe, die eine Entzündung in einer Körperstelle behandeln, an der die Entzündung behandelt werden muss. Die Arzneistoffverabreichungsvorrichtung kann in Körperspalten eingefügt werden, die bereits vorhanden sind oder sie kann chirurgisch implantiert werden. Beispiele von Arzneistoffen, deren wirksame Menge uzr Verwendung in der Verabreichungsvorrichtung der Erfindung bestimt werden kann, beinhalten entzündungshemmende Mittel einschließlich steroidale entzündungshemmende Mittel wie beispielsweise Dexamethason, Budesonid, Beclometason, und Hydrokortison.
Entzündungshemmende Mittel sind eine bekannte Klasse von pharmazeutischen Mitteln, die die Entzündung durch Wirken auf Körpermechanismen verringern (Stedman's Medical Dictionary 26 ed., Williams und Wilkins, (1995); Physicians Desk Reference 51 ed., Medical Economics, (1997)).
Entzündungshemmende Mittel, die in den Verfahren der Erfindung nützlich sind, beinhalten nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDS). NSAIDS inhibieren für gewöhnlich die Fähigkeit des Körpers Prostaglandine zu synthetisieren. Prostaglandine sind eine Familie von hormonähnlichen Chemikalien, von denen einige als Antwort auf Zellverletzungen gebildet werden. Besondere NSAIDS, die für die Verabreichung an Menschen zugelassen sind beinhalten Naproxen-Natrium, Diclofenac, Sulindac, Doxaprozin, Diflunisal, Aspirin, Piroxicam, Indomethocin, Etodolac, Ibuprofen, Fenoprofen, Ketoprofen, Mefenamnsäure, Nabumeton, Tolmetin-Natrium und Ketorolac-Tromethamin.
Andere entzündungshemmende Mittel, die für die Verfahren der Erfindung nützlich sind, beinhalten Salicylate wie beispielsweise Salicylsäure, Acetyl Salicyl Säure, Cholin-Salicyl, Magnesiumsalicyl, Natriumsalicyl, Olsalazin und Salsalat.
Andere entzündungshemmende Mittel, die für die Verfahren der Erfindung nützlich sind, beinhalten Cyclooxygenase- (COX) Inhibitoren. COX katalysiert die Umwandlung von Arachidonat in Prostaglandin H2 (PGH2); ein COX Inhibitor verhindert diese Reaktion. COX ist auch als Prostaglandin H Synthase oder PGH Synthase bekannt. Zwei Cox Gene, Cox-1 und Cox-2, wurden in verschiedenen Arten isoliert. COX-2 wird in den meisten Geweben stark reguliert und für gewöhnlich nur unter besonderen Umständen induziert wie beispielsweise bei Entzündungen, Rheuma und Osteoarthrose, Nierenerkrankungen und Osteoporose. Es wird angenommen, dass COX-1 konstitutiv exprimiert wird, um so die Thrombozyten und Nierenfunktion und die integrale Homöostase aufrecht zu erhalten. Typische COX Inhibitoren, die in den Verfahren der Erfindung verwendet werden können beinhalten Etodolac, Celebrex, Meloxicam, Piroxicam, Nimesulid, Nabumeton und Rofecoxib.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung beinhalten entzündungshemmende Mittel, die in einer Polymermatrix zur Verabreichung in den Verfahren der Erfindung aufgenommen werden kann: 3-Amino-4-Hydroxybutansäure, Aceclofenac, Acemetacin, Acetaminosalol, Alclofenac, Alminoprofen, α-Bisabolol, Paranylin, Amfenac, Bromfenac, Benoxaprofen, Benzpiperylon, Bermoprofen, Bromosaligenin, Bucloxisäure, Bufexamac, Bumadizon, Butibufen, Carprofen, Cinmetacin, Clidanac, Clopirac, Diclofenac, Diclofenac Natrium, Diflunisal, Ditazol, Mefenaminsäure, ε-Acetamidocapronsäure, Bendazac, Etodolac, Etofenamat, Felbinac, Fenbufen, Fenclozinsäure, Fendosal, Fenoprofen, Fentiazac, Fepradinol, Flufenaminsäure, Flunoxaprofen, Flurbiprofen, Gentisnsäure, Glucametacin, Glycol-Salicylat, Ibufenac, Ibuprofen, Ibuproxam, Indometacin, Indoprofen, Isofezolac, Isoxepac, Isoxicam, Ketoprofen, Ketorolac, Lomoxicam, Lonazola, Lonazolac, Loxoprofen, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Meloxicam, Mesalamin, Metiazininsäure, Mofebutazon, Mofezolac, Naproxen, Nifluminsäure, Olsalazin, Oxaceprol, Oxametacin, Oxaprozin, Oxicam, Oxyphenbutazon, Paranylin, Parsalmid, Perisoxal, Phenylsalicylat, Pirazolac, Piroxicam, Pirprofen, Pranoprofen, Proprionnsäuren, Protizininsäure, Salacetamid, Salicylsäure, Salicylamid O-Essigsäure, Salicylschwefelsäure, Salsalat, Sulfasalazin, Sulindac, Suprofen, Suxibuzon, Talniflumat, Tenoxicam, Terofenamat, Tiaprofensäure, Tiaramid, Tinoridin, Tolfenaminsäure, Tolmetin, Tropesin, Xenbucin, Ximoprofen, Zaltoprofen, Zileuton und Zomepirac.
Für jedes hier mit Markennamen aufgeführte entzündungshemmende Mittel gilt, dass entweder das Markennamenprodukt oder der aktive Inhaltsstoff, der die entzündungshemmende Aktivität des Produkts aufweist, verwendet werden kann.
Gemäß einer Ausführungsform liegen das entzündungshemmende Mittel und das wasserunlösliche Polymer in einem relativen Gewichtsverhältnis vor, das von ungefähr 2:1 bis ungefähr 1:3 reicht. Gemäß einer weiteren Ausführungsform liegen die Plastizierhilfe beziehungsweise der Weichmacher und das Polymer in einem relativen Gewichtsverhältnis vor, das von ungefähr 1:10 bis ungefähr 1:2 reicht.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Aufnahme des vorstehend aufgeführten NSAID Arzneistoffs oder Morphin, Codein oder ein anderes Schmerzmittel zur Linderung von Schmerzen an einer bestimmten Stelle des Körpers. Das Einfügen der Arzneistoffverabreichungsvorrichtung ermöglicht das Verabreichen wirksamer Spiegel des Arzneistoffs über einen längeren Zeitraum an einer bestimmten Wirkstelle.
Weitere Ausführungsformen der Erfindung sind die Aufnahme eines antineoplastischen Mittels einschließlich Methotrexat, 5- Fluoruracil, Tamoxifen, Chlorambucil, Melphalan, Mercaptopurin, Etoposid und Doxorubicin. Eine chirurgische Implantierung der Vorrichtung nahe des Tumors führt zu einer hohen Konzentration des Chemotherapeutikums an der Tumorstelle.
Beim Einbringen von Arzneistoffen in die Vorläuferlösung kann es vorteilhaft sein, Netzmittel zu verwenden, um ein Löslichmachen der Bestandteile zu verbessern und um die Lösungen zu stabilisieren. Das Netzmittel kann in einer Menge verwendet werden, die von 0 bis ungefähr 20% der Verabreichungsvorrichtung reicht. Netzmittel, die beim Formulieren der Vorläuferlösungen dieser Erfindung verwendet werden können beinhalten Polysorbat 80 (Tween 80), anionisches emulgierendes Wachs (Crodex A) und Natriumlaurylsulfat. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird kein Netzmittel verwendet.
Diese Vorläuferlösung kann in verschiedene Arzneistoffverabreichungsvorrichtungen ausgebildet werden, die polymere Feststoffe sind, die als Filme, Pellets, Körnchen, Zylinder oder jegliche andere für den Zweck benötigte Form ausgebildet werden können. Die bevorzugte Form ist die eines dünnen Films. Um diese dünnen Filme zu bilden wird das Vorläufergemisch in flache Schalen gegossen und bei Raumtemperatur getrocknet. Gemäß einer Ausführungsform weist der Film eine Länge von ungefähr 3 bis ungefähr 6 mm auf und eine Breite von ungefähr 1 bis ungefähr 5 mm, sowie eine Dicke von ungefähr 0,01 bis ungefähr 1,0 mm auf.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfasst ein wasserlösliches Protein, das in Lösungen mit mehr als 50% Wasser/Alkohol ist, d.h. hydrolysierte Gelatine mit durchschnittlichem Molekulargewicht von weniger als 20.000, bevorzugt weniger als 13.000 aber mehr als 1.000. Der verwendete Alkohol ist Ethanol und das Ethanol-Wasser-Verhältnis liegt zwischen 0,1 bis 1,0.
Die erste bevorzugte Zusammensetzung der Vorläuferlösung besteht aus hydrolysierter Gelatine zu 6,8 Teilen, FBP zu 2,0 Teilen, Glycerin zu 1,2 Teilen, Glutaraldehydlösung (25% in Wasser) zu 2,2 Teilen, Polysorbat 80 zu 0,2 Teilen, Wasser zu 72,0 Teilen und Ethanol zu 15,6 Teilen. Diese Formulierung, wenn sie in einen dünnen Film mit einer Dicke von 0,35 mm getrocknet ist, ergibt eine Arzneistoffverabreichungsvorrichtung mit der folgenden Zusammensetzung:

vernetzte hydrolysierte Gelatine 68,4%

FBP 18,9%

Glycerin 10,9%

Polysorbat 80 1,8%
Die zweite bevorzugte Zusammensetzung der Vorläuferlösung besteht aus hydrolysierter Gelatine zu 8.1 Teilen, FBP zu 3.8 Teilen, Glycerin zu 1.4 Teilen, Glutaraldehydlösung (25% in Wasser) zu 1,5 Teilen, Polysorbat 80 zu 0,3 Teilen, Wasser zu 69,0 Teilen und Ethanol zu 15,9 Teilen. Diese Formulierung, wenn sie in einen dünnen Film mit einer Dicke von 0,35 mm getrocknet ist, ergibt eine Arzneistoffverabreichungsvorrichtung mit der folgenden Zusammensetzung:

vernetzte hydrolysierte Gelatine 54,2%

FBP 31,0%

Glycerin 12,9%

Polysorbat 80 1,9%
Die dritte bevorzugte Zusammensetzung der Vorläuferlösung besteht aus hydrolysierter Gelatine zu 11,0 Teilen, FBP zu 4,9 Teilen, Glycerin zu 2,0 Teilen, Glutaraldehydlösung (25% in Wasser) zu 3,7 Teilen, Polysorbat 80 zu 0,2 Teilen, Wasser zu 59,3 Teilen und Ethanol zu 19,0 Teilen. Diese Formulierung, wenn sie in einen dünnen Film mit einer Dicke von 0,35 mm getrocknet ist, ergibt eine Arzneistoffverabreichungsvorrichtung mit der folgenden Zusammensetzung:

vernetzte hydrolysierte Gelatine 62,7%

FBP 25,7%

Glycerin 10,3%

Polysorbat 80 1,3%
Die Dünnfilme der Arzneistoffverabreichungsvorrichtung können in jede gewünschte Form geschnitten werden. Zur Verwendung in einer Zahnfleischtasche können die Filme auf eine Größe von ungefähr 4 x 5 x 0.35 mm, da sich diese Größe besonders für ein Einfügen in eine Zahnfleischtasche eignet. Die Dünnfilmausführungsformen der Erfindung können in jede gewünschte Größe geschnitten werden, um sie in einem Körper zu implantieren oder einzufügen.
Verabreichungsvorrichtungen, die steroidale oder NSAID-Arzneistoffe enthalten, können direkt an oder in der Nähe von Stellen eingefügt werden, an denen Entzündungsprozesse stattfinden. Verabreichungsvorrichtungen, die FBP oder andere NSAIDs oder andere Knochenwachstumsfaktoren enthalten, können direkt an oder in der Nähe von Stellen eingefügt werden, an denen ein Knochenwachstum benötigt wird. Verabreichungsvorrichtungen, die Antibiotika, antimikrobielle Wirkstoffe oder antimykotische Wirkstoffe enthalten, können direkt an oder in der Nähe von Stellen eingefügt werden, an der die Wirkung dieser Arzneistoffe benötigt werden, und Verabreichungsvorrichtungen, die anti-neoplastische Mittel enthalten, können direkt an oder in der Nähe eines Tumors eingefügt werden.
Der gesamte Inhalt der in dieser Beschreibung aufgeführten Veröffentlichungen wird durch Bezug aufgenommen.
Figurenliste
Um die Erfindung besser zu verstehen und um zu sehen, wie sie ausgeführt werden kann, werden im Folgenden Ausführungsformen mit Bezug auf die anhängigen Zeichnungen beschrieben, jedoch nur in nicht beschränkender Weise und als Beispiele, wobei:

Die 1 & 2 Graphen sind, die das Verhältnis zwischen PPD in mm als Funktion der Zeit nach einem Einfügen einer festen oralen Verabreichungsvorrichtung (chip) zeigen. 1 zeigt Ergebnisse, die aus der Verwendung des FBP Chips entstanden sind, und 2 zeigt Ergebnisse, die aus der Verwendung des CHX Chips entstanden sind.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG VON AUSFÜHRUNGSFORMEN
Das Ziel der vorliegenden randomisierte, doppelblinden, parallelen und zweiarmigen klinischen Studie war, die Sicherheit und Wirksamkeit von mehreren Anwendungen eines CHX Chips und eines FBP Chips in Subjekten mit chronischer Periodontitis zu prüfen. Die Chips (= feste orale Verabreichungsvorrichtung) wurden wie in US 5,023,769 und in WO 2004/084873 offenbart hergestellt.
60 Subjekte wurden zu der Studie zugelassen und zufällig in CHX und FBP Gruppen geteilt. Anweisungen in Bezug auf orale Hygiene wurden gegeben und der Mundbereich skaliert; es erfolgten ferner Basismessungen von PPD und Bluten beim Sondieren (BOP).
Beispiel 1
Die Wirksamkeit des FBP Chips wurde mit zwei unterschiedlichen klinischen Protokollen untersucht und ein Rückgang von PPD wurde in mm gemessen. In der ersten klinischen Studie wurde der FBP Chip alle sechs Wochen in die Zahnfleischtasche eingefügt. In der zweiten klinischen Studie wurde der FBP Chip jede Woche im ersten Monat und jede zweite Woche im zweiten Monat in die Zahnfleischtasche eingefügt.
Die Ergebnisse sind in 1 gezeigt. Daraus geht hervor, dass das alle sechs Wochen Protokoll zu einer PPD Verringerung um 1,86 mm nach sechs Monaten führte, und das alle ein bis zwei Wochen Protokoll zu einer Verringerung um 2,33 mm nach nur zwei Monaten führte. Es wird also deutlich, dass die erhöhte Einfügefrequenz zu überragenden Ergebnissen führte.
Beispiel 2
Die Wirksamkeit des CHX Chips wurde in drei unterschiedlichen klinischen Protokollen getestet und die PPD Verringerung wurde in mm gemessen. In der ersten klinischen Studie wurde CHX alle drei Monate in die Zahnfleischtasche eingefügt. In der zweiten klinischen Studie wurde der CHX Chip alle sechs Wochen in die Zahnfleischtasche eingefügt. In der dritten klinischen Studie wurde der CHX Chip jede Woche im ersten Monat und jede zweite Woche im zweiten Monat in die Zahnfleischtasche eingefügt.
Die Ergebnisse sind in 2 gezeigt. Daraus geht hervor, dass das CHX Chip alle drei Monate Protokoll zu einer PPD Verringerung um 0,95 mm nach neun Monaten führte, das alle sechs Wochen Protokoll führte zu einer a PPD Verringerung um 1,62 mm nach sechs Monaten, und das CHX Chip alle ein bis zwei Wochen Protokoll führte zu einer PPD Verringerung um 2,08 mm nach nur zwei Monaten.
Schlussfolgerung: eine erhöhte Frequenz bei dem Einsetzen des Chips mit entweder CHX oder FBP in Zahnfleischtaschen führt zu einer wesentlichen Verbesserung des Zahnfleischzustandes in den Stellen mit Zahnfleischtaschen nach kürzerer Zeit.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

US 4569837 [0003]
US 5143934 [0003]
US 5023769 [0004, 0059]
US 5447725 [0009]
US 5023082 [0010]
US 6197331 [0012]
US 6685928 [0013]
WO 2004/084873 [0014, 0059]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Stedman's Medical Dictionary 26 ed., Williams und Wilkins, (1995); Physicians Desk Reference 51 ed., Medical Economics, (1997) [0040]

Claims

Orale Verabreichungsvorrichtung zur Verwendung bei der Behandlung einer Zahnfleischerkrankung, die eine Zahnfleischtasche eines Patienten beeinträchtigt, wobei die orale Verabreichungsvorrichtung eine feste Einheitsform mit kontrollierter Freisetzung ist, die geeignet ist, in eine Zahnfleischtasche eines Patienten eingesetzt zu werden, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines aktiven Inhaltsstoffs ausgewählt unter: i) wenigstens einem entzündungshemmenden Mittel, ii) wenigstens einem antibakteriellen Mittel, und iii) der Kombination aus wenigstens einem entzündungshemmenden Mittel und wenigstens einem antibakteriellen Mittel, und wobei die Vorrichtung mit einer Häufigkeit von ungefähr einmal alle vier Tage bis ungefähr einmal alle sechs Wochen in die Zahnfleischtasche eingefügt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 1, ferner ein biologisch abbaubares, pharmazeutisch verträgliches und wasserunlösliches Polymer in der Form einer Matrix umfassend, wobei der aktive Inhaltsstoff innerhalb der Matrix dispergiert oder gelöst vorliegt.
Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei das biologisch abbaubare, pharmazeutisch verträgliche und wasserunlösliche Polymer mittels enzymatischem Abbau, physischem Zerfall oder einer Kombination aus beidem abbaubar ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das wasserunlösliche Polymer ein wasserlösliches Polymer umfasst, das mittels Zugabe eines quervernetzenden Mittels in einer Menge wasserunlöslich gemacht wurde, die ausreicht, das Polymer wasserunlöslich zu machen, während die Freigabe des entzündungshemmenden Mittels oder des antibakteriellen Mittels aus der Verabreichungsvorrichtung ermöglicht wird.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die orale Verabreichungsvorrichtung wahlweise einen Weichmacher umfasst.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die orale Verabreichungsvorrichtung wahlweise wenigstens eines von einem Netzmittel, einem Feuchthaltemittel, einem Suspensionsmittel und einem Dispersionsmittel umfasst.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die orale Verabreichungsvorrichtung wahlweise einen enzymatisch biologisch abbaubaren, pharmazeutisch verträglichen und wasserlöslichen Polymer umfasst, der innerhalb der Matrix gelöst oder dispergiert vorliegt.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die orale Verabreichungsvorrichtung in einer Häufigkeit eingesetzt wird von einmal alle 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 oder 46 Tage.
Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei die orale Verabreichungsvorrichtung in einer Häufigkeit von alle 7-14 Tage eingesetzt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei die orale Verabreichungsvorrichtung in einer Häufigkeit von alle 14 Tage bis zu einer Dauer von drei Monaten oder bis zur Heilung eingesetzt wird, je nachdem, was früher eintritt.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 10, wobei das wasserunlösliche Polymer ausgewählt ist aus quervernetztem wasserlöslichen Protein, Cellulose oder Cellulosederivat, Stärke oder Stärkederivat, Glycerinmonostearat, Carbomer, PVP (Polyvinylpyrrolidon), Gummi, Akaziengummi, Guargummi, Polyvinylalkohol, Polyhydroxyethyl-metacrylat, Polyhydroxymethyl-metacrylat Polyacrylsäure, Polyacrylamid und Polyethylenglykolen.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das entzündungshemmende Mittel ein nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAID) ist.
Vorrichtung nach Anspruch 12, wobei das nichtsteroidale Antirheumatikum ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-Amino-4-Hydroxybutansäure, Aceclofenac, Acemetacin, Acetaminosalol, Alclofenac, Alminoprofen, α-Bisabolol, Paranylin, Amfenac, Bromfenac, Benoxaprofen, Benzpiperylon, Bermoprofen, Bromosaligenin, Bucloxisäure, Bufexamac, Bumadizon, Butibufen, Carprofen, Cinmetacin, Clidanac, Clopirac, Diclofenac, Diclofenac Natrium, Diflunisal, Ditazol, Mefenaminsäure, ε-Acetamidocapronsäure, Bendazac, Etodolac, Etofenamat, Felbinac, Fenbufen, Fenclozinsäure, Fendosal, Fenoprofen, Fentiazac, Fepradinol, Flufenaminsäure, Flunoxaprofen, Flurbiprofen, Gentisnsäure, Glucametacin, Glycol-Salicylat, Ibufenac, Ibuprofen, Ibuproxam, Indometacin, Indoprofen, Isofezolac, Isoxepac, Isoxicam, Ketoprofen, Ketorolac, Lomoxicam, Lonazola, Lonazolac, Loxoprofen, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Meloxicam, Mesalamin, Metiazininsäure, Mofebutazon, Mofezolac, Naproxen, Nifluminsäure, Olsalazin, Oxaceprol, Oxametacin, Oxaprozin, Oxicam, Oxyphenbutazon, Paranylin, Parsalmid, Perisoxal, Phenylsalicylat, Pirazolac, Piroxicam, Pirprofen, Pranoprofen, Proprionnsäuren, Protizininsäure, Salacetamid, Salicylsäure, Salicylamid O-Essigsäure, Salicylschwefelsäure, Salsalat, Sulfasalazin, Sulindac, Suprofen, Suxibuzon, Talniflumat, Tenoxicam, Terofenamat, Tiaprofensäure, Tiaramid, Tinoridin, Tolfenaminsäure, Tolmetin, Tropesin, Xenbucin, Ximoprofen, Zaltoprofen, Zileuton und Zomepirac.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das antibakterielle Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sulfonamiden, Phenole, quartäre Ammoniumsalze, Chlorhexidin und Salzen davon, Antibiotika wie beispielsweise Penicilline, Cephalosporine, Tetracycline, Doxycycline, Chloramphenicol und Erythromycin.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 in der Form eines Films, eines Pelletts, eines Körnchens oder eines Zylinders.