DE2019773A1 - Mittel zur Aktivierung der Fibrinolyse des Blutes - Google Patents
Mittel zur Aktivierung der Fibrinolyse des BlutesInfo
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Description
1. Alberto GIOTTI, Pirenze / Italien
2. Federigo SICUTERI, Pirenze / Italien
Mittel zur Aktivierung der Pibrinolyse des Blutes
Bekanntlich können Krankheiten des Herzens und der Gliedmaßen, insbesondere Angina pectoris und Claudicatio intermittens
erfolgreich durch Mittel mit einer spezifischen vasodilatierenden Wirkung (den sog. Vasodilatatoren und
insbesondere den Coronar-Dilatatoren) oder durch Mittel,
die auf diese Art der Gefäße keine spezifische Wirkung
ausüben, behandelt werden. In beiden Fällen ist jedoch der Wirkungsmechanismus noch nicht vollständig geklärt.
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Bei gefäßaktiven Mitteln geht die Diskussion um die Möglichkeit, daß eine vasodilatierende Wirkung die Blutzufuhr
in die Gewebe verbessert» während man für die nichtvasodilatierenden
Mittel einräumt, daß die Wirkung in den Geweben selbst erfolgt, wobei der Stoffwechsel und
der Sauerstoffbedarf in bestimmter Weise modifiziert wird. Derartige Beobachtungen sind von F. Sicuteri und A. Giotti
in "Perspectives in the field of antianginal non coronary ~
dilating agents" in "Circulatory drugs" North Holland
Publ. Co. Amsterdam 1969*beschrieben worden.
Bei der Behandlung von ischämischen Krankheiten der Gefäße
und der Eingeweide hat sich auch die Pyrotherapie als besonders geeignet erwiesen. Der Mechanises ist zunächst
auf eine Vasodilatation zurückgeführt worden., .die die
Hyperpyrexie begleitet. Auf der anderen Seite wurde festgestellt, daß auch bei nlcht-Fieber-erzeugenden Dosierungen
klinische Reaktionen erhalten werden, sowohl wie leukozytische und enzymatisch^ Verschiebungen wid insbesondere
ein Anstieg der Fibrinolyse und. der Betaglucoronidase«,
Letztere stellt ein Enzym dar, welches hauptsächlich einen lysomonialen Ursprung besitzt (vergl, A* Bev-asano, M.
Panciullacci, P. Sicuteri "Effect of the endotoxins in
sub-febrific dosages on some plasmatic, enzymatic levels
(betaglucoronidase, acid phosphatase) and on the diuresis
of the man" in Boll.Soc.Ital.Sper. 43, l4O5, 1967).
Ein nicht-dilatierender Wirkstoff mit einer günstigen
Wirkung auf die Angina pectoris (F, Sicuterl, G. Pranehi,
A. Giotti, A. Guidotti in "On the antianginal action of a
non coronary dilating sulphurated aminoaeid™ in Clinica
Terap. 49, 205, 1969 und in "Taurin als ein therapeutisches
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Mittel bei Gefäßbeschwerden (angina pectoris und claudicatio
intermittens)" in Clinical Medicine, im Druck befindlich
bei M(yocardinfarkten (P. De Rango, P. Del Corso
"Elektrocardiographic modifications induced by the taurine
in the coronary cardiodiseases" in Rec. Progr, Med. 44, 19, 1968) sowie auf die Claudicatio intermittens von
U. Becattini "Perspectives of a novel drug in the therapy
of the vasculopathies: the taurine" in Sett. Med. 55»
1355» 1967) ist eine sulphonierte Aminosäure und insbesondere
die 2-Amino-äthansulfonsäure (Taurin-Verbindung) i
sind von J.G. Jaeobsen und LH. Smith in "Biochemistry
and physiology of Taurina and Taurina derivatives" (Physiol. Rev. .48./te4, 1968) und von A. Guidotti und A. Giotti in
"Taurine and cardiovascular system" (Rec. Progr. in Medicina, in Veröffentlichung) beschrieben worden oder daß ein indirekter
kompetitiver Mechanismus auf die StoffWechselwirkungen
des Adrenalins besteht.
Da die fibrinolytisch wirkenden Mittel (Pyrogene, orale
Antidiabetika, Nicotinsäure) eine bestimmte Wirksamkeit
auf ischämische Krankheiten ausüben und da sich hierüber
in der Literatur keine Informationen finden, wurde es |
versucht, die möglichen Wirkungen des Taurins auf die'
fibrinolytische Homöostasis zu untersuchen, wobei gemäß
der Erfindung überraschenderweise gefunden wurde, daß dieses Mittel eine intensive fibrinolytische Wirkung
entfaltet.
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h -
Auch die Salz-Derivate des Taurins entfalten eine starke1
fibrinolytische- Wirksamkeit. Die Salze des Tä'urins mit
anorganischen, und organischen Basen,- die Na+, K-, Ca++,
Mg++ Ionen ergeben sowie mit Diäthylamin,, Morpholin und
der gleiches,, haben sich bis Jetzt als geeignet erwiesen.
Es konnte insbesOndere experimentell bestätigt werden,
daß obgleich die 2-Ämino-sulfoneäure (Taurin) beim hematischen
Spiegel nicht aktiv ist, wo sie tatsächlich bei
hohen Konzentrationen in vitro oder bald nach einer venösen Verabreichung die Fibrinolyse inhibiert, dasselbe
eine bestimmte Latenz nach einer Anfangsperiode einer hohen plasmatischen Konzentration an dem Zeitpunkt,
wenn die Passage in die Gewebe stattfindet und einen dauernden-und relevanten Anstieg der fibrinolytischen
Wirksamkeit bewirkt. Dieses Verhalten des Taurins und insbesondere die Aktvierung der Fibrinolyse, die dadurch
praktisch erhältlich ist, ermöglicht die Verwendung dieses Stoffes für fibrinolytische-thrombolytische Zwecke,
Es ist zu beachten, daß das Taurin eine sulfurierte Aminosäure darstellt, die in dem menschlichen Organismus
beiologisch vorhanden ist, und daß sie es nach peroraler oder venöser Verbareichung sehr gut vertragen wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Mittel zur Aktivierung der Fibrinolyse des Blutes, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß es neben einem pharmazeutisch üblichen Träger 2-Amino-äthansulfonsäure oder ein Salz dieser Säure
enthält.
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- 5 — . ■ ■
Die nachstehenden Ausführungen beziehen sich zunächst
auf das Täurin.
Wenn die Verabreichung des Taurins durch Phieböcyclyse
durchgeführt wird^ dann beträgt die bevorzugte Dosierung
2 g Taurin, verabreicht in aufeinanderfolgenden Fraktionen
von 10 mg/min.
Wenn die Verabreichung peroral erfolgt, dann beträgt die
bevorzugte Dosierung 2 g alle 8 Stunden, und zwar über
einen GesamtZeitraum von 24 Stunden,
Die Erfindung soll nun unter Beschreibung klinischer
Versuche näher erläutert werden. Die Versuche wurden mit einem Gesamtpatientengut von 18 Personen der medizinischen
Klinik der Universität Florenz durchgeführt. Das Krankengut enthielt 'sowohl angiopathische Personen sowie Patienten,
die von derzeitigen cardiozirkulatorischen Krankheiten
frei waren.
Die l8 Personen wurden in folgende drei Gruppen aufgeteilt?
Gruppe A; 8 Personen Gruppe B; 5 Personen
Gruppe C: 5 Personen
Am Morgen wurde von den Personen (8) der Gruppe A, die
seit 12 Stunden nüchtern waren und die seit 2 Stunden horizontal lagen, unter Vermeidung von Stasen, 2 Mengen
von jeweils 4 cnr citratisiertem venösem Blut von einer
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Oberflächenvene des Ellbogens entnommen. Den Personen wurde Taurin verabreicht, und zwar durch Phlebocyclyse
mit einer Dosierung von 100 mg/min, bis zu einer Gesamtdosis von 2 g. (Als Taurin wurde ein Produkt des Istituto
Parmochimico Falorni, Florenz verwendet.) Sodann wurden weitere Mengen von jeweils 4 cnr citratisiertes Blut am
Ende der Phlebocyclyse, nach 2 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden abgenommen. In den erhaltenen Blutproben wurde
die fibrinolytische Aktivität des gesamten Blutes, das verdünnt und mit Thrombin koaguliert worden war,
(vergl, G.R. Fearuley, "Fibrinolysis" in Edward Arnold
Pub. London 1965) bestimmt, wozu eine Modifikation der
Messung des Hemoglobins der roten Körperchen verwendet wurde, die in einer festen Inkubationszeit (vergl. z.B.
L. Andreotti und G. Nuzzani) von dem Koagulum befreit worden waren. Die Methode war dadurch verbessert, daß das
Koagulum des gesamten verdünnten und citratisierten Blutes in einer festen Inkubationszeit von 2 Stunden gemessen
wurde (XfBf * Astrupt Abet "Activator of bovin plasminogen,
.by the plasminogen activator in animal tissue" in Thrombos. Diathes Haemorrh. 4, 201, i960 und A.G. Dottori und 0.
Ponari "The fibrinolysis" in Ed. Min. Med. Torino 1964). Da das Verhältnis des Fibrinogens in dem Blut sehr gering
ist, ist das Blut praktisch nicht koagulierbar und es ist daher möglich, eine falsche Bewertung der Lyse zu erhalten.
Bei den untersuchten Personen war die Fibrinogenhämie immer dosiert gewesen. Die Fibrinogenhämie schien immer
einen solchen Wert zu·besitzen, daß eine normale Kogaulation
gewährleistet war, d.h. sie war größer als J54O mg/ 100 cnr Plasma.
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Die Verabreichung wurde bei den Personen (5) der Gruppe B
durchgeführt. Bei diesen Personen, die seit 12 Stunden nüchtern und seit 2 Stunden in liegender Stellung waren,
wurde am Morgen die fibrinolytische Aktivität des gesamten Blutes nach der oben beschriebenen Methode bestimmt. Daran
anschließend wurde Taurin mit einer Dosis von 2 g alle
8 Stunden peroral verabreicht. Nach 24 Stunden wurde bei
den gleichen Bedingungen wie bei der Bestimmung der spontanen fibrinolytischen Aktivität die fibrinolytische Aktivität erneut bei dem gesamten Blut bestimmt.
Bei den Personen der Gruppe C (5) wird die fibrinolytische Wirksamkeit bestimmt. Gleichzeitig wird bei einer
analogen· Blutprobe die Wirkung des Taurins in vitro bei
einer Dosis von 12,5 mg/cnr verdünntes Gesamtblut bestimmt.
Die Ergebnisse der,mit den Personen der Gruppen A und B
durchgeführten Versuche sind in den Figuren 1 und 2 zusammengefaßt. In diesen Diagrammen ist die erhaltene
Pibrinolyse gegen die Zeit aufgetragen, die von der Beendigung der Taurin-Verabreichung gemessen worden ist.
Die Dosierungen sind die für die Gruppen A und B angegebenen.
Bei der Gruppe A (8 Personen) verminderte sich die fibrinolytische Aktivität des gesamten Blutes bald nach der
Phlebocyclyse und fiel welter ab, bis zur zweiten Stunde
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von der Verabreichung der Substanz an. Bei der 6. Stunde stieg sie von einem grundlegenden Durchschnittswert von
4o,8 % zu einem Durchschnittswert von 79*>
% an und kehrte nach 24 Stunden auf den Grundwert zurück, (vergl.
Figur I)."
Bei den Personen (5) der Gruppe B, denen das Taurin auf
peroralem Wege verabreicht worden war, wurde nach 24
Stunden eine Zunahme der fibrinolytisehen Aktivität in
dem Blut festgestellt, die sich von einem Durchschnittswert
von 16 % zu einem Durchschnittswert von 6?,4 % erstreckte
(vergl. Figur 2).
In den Fällen, wo die fibrinolytische Aktivität des
Taurins in vitro gestet wurde (Gruppe C, 5 Personen)
wurde keine Aktivierung bemerkt. Vielmehr erstreckte
sich bei den gewählten Dosierungen ein Block der fibrinolytischen Aktivität des Gesamtblutes von einem Durchschnitt sgrundwert von 4o auf einen Durchschnittswert
von 11,6 ^.
Aus den obigen Ergebnissen kann geschlossen werden, daß das Taurin die Fibrlnolyse in zwei verschiedenen Richtungen
beeinflußt% Bei der venösen Infusion, bei welcher hohe Konzentrationen der sulfurierten Aminosäure im Blut
erreicht werden, liegt in den ersten Stunden nach der Infusion eine Inhibierung der fibrinolytisehen Aktivität
vor. Dieser Zeitpunkt steht im Einklang mit der Inhibierung des Plaminogen-Plasmin-Systems, welches durch die
Inkubierung von Taurin mit Gesamtblut in vitro erhalten wird.
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Nach der Anfangsperiode einer hohen plasmatischen Konzentration
ist zu dem Zeitpunkt, wenn das Taurin in
die Gewebe einzudringen beginnt, ein relevanter und ausgedehnter Anstieg der fibrinolytischen Aktivität festzustellen.
Dieses Verhalten der Fibrinolyse legt die Hypothese nahe, daß das Taurin die Fibrinolyse nicht
bei einem plasaatischen Spiegel beeinflußt, sondern bei einem Gewebespiegel, wodurch freie Kinase gebildet wird,
oder die Wirkung der Gewebeaktivatoren beschleunigt wird.
Wenn die Möglichkeit einer Einwirkung auf das Plasminogen-Plasmin,
beginnend von den Geweben her, eingeräumt wird, dann ist die Hypothese einer Mobilisierung der Gewebeaktivatoren
die wahrscheinlichste, da, wie vorstehend beschrieben wurde, die fibrinolytische Aktivität des
sulfurierten Amins zu gering ist, um den Beginn zu bewirken und über einen ziemlich langen Zeitraum anhält.
Die Einwirkung der Gewebeaktivatoren auf das Plasminogen-Plasmin-System
ist definiert langsamer als diejenige der
plasmajbisehen Aktivatoren, die durch Strepto-Kinase und
Urokinase stimuliert werden, welche die Wirkung der plasmatischen Aktivatoren sind, die sich auf einer Reaktion
im stöchiometrisehen Verhältnis aufbauen. Zu Gunsten
der Möglichkeit der Einwirkung des sulfurlerten Amins im Gewebespiegel kann auch die Tatsache bewertet werden,
daß das Taurin einen hohen Tropismus für diese Gewebe,
(vergl, J. Awapara "Amino^aclde pools" in J.T. Edition,
Elsevier Publ. Amsterdam 1962* pag. 158) besitzt, welche
die höchsten Aktivatorgehalte besitzen (vergl. O.K.
Albrechtsen "Pibrinolytic activity of human tissues" in Brit. Haemat. 3, 284, 1957).
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- ίο -
Von dieser Hypothese, die sich mit dem pharmakologisehen
Mechanismus befaßt, unabhängig ist die praktische Wichtigkeit der fibrinolytischen Kraft des Amins. Anders ausgedrückt
wird diese, im Organismus biologisch vorhandene, sulfurierte Aminosäure ausgezeichnet vertragen und ist
bei
dazu imstande, peroraler Verabreichung die Pibrinolyse mit einer derartigen Wirksamkeit zu aktivieren, daß ein Einsatz für therapeutische Zwecke möglich ist.
dazu imstande, peroraler Verabreichung die Pibrinolyse mit einer derartigen Wirksamkeit zu aktivieren, daß ein Einsatz für therapeutische Zwecke möglich ist.
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Claims (3)
- -.11, PatentansprücheMittel zur Aktivierung der Fibrinolyse des Blutes, dadurch gekennzeichnet, daß es neben einem pharmazeutisch üblichen Träger 2-Aminoäthansulfonsäure oder ein Salz dieser Verbindung enthält.
- 2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch g e k e η ηzeichnet, daß zur Salzbildung Basen verwendet werden, die Na+, K+, Ca++ und/oder Magnesium-Ionen freisetzen.
- 3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch g e k e η ηzeichnet, daß das Salz ein Salz des Taurins mit Diethylamin, Morpholin und dergleichen ist.1Q9836/1527Leerseiteνοργ
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