[go: up one dir, main page]

DE2017256A1 - l-Carbamoyl-3-pheny!pyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

l-Carbamoyl-3-pheny!pyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number
DE2017256A1
DE2017256A1 DE19702017256 DE2017256A DE2017256A1 DE 2017256 A1 DE2017256 A1 DE 2017256A1 DE 19702017256 DE19702017256 DE 19702017256 DE 2017256 A DE2017256 A DE 2017256A DE 2017256 A1 DE2017256 A1 DE 2017256A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrrolidine
lower alkyl
trifluoromethylphenyl
active ingredient
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19702017256
Other languages
English (en)
Inventor
Grover Cleveland Richmond Va. Helsley (V.St.A.). C07d
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AH Robins Co Inc
Original Assignee
AH Robins Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AH Robins Co Inc filed Critical AH Robins Co Inc
Publication of DE2017256A1 publication Critical patent/DE2017256A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN 2017 256 DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT
MÖNCHEN ' HAMBURG
TlLIFON. SS147i 8000 MONCHEN 15, If) ?>-"^' '0
TELEGRAMME. KARPATENT NUSSBAUMSTRASSE lV '"""^ " hvi
¥. H Too/To 7/Sch
A.H. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia (V.St.A.)
i-Carbamoyl-3-pheny!pyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische Verbindungen, die allgemein als 3~Phenylpyrrolidine bezeichnet werden können. Die Erfindung betrifft insbesondere 1-(N-niederes Alkyl-carbamoyl)-3-phenylpyrrolidine. und 1-(N,H-di-niederes Alkyl-carbamoyl)-3-phenyl-.pyrrolidine.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel
(ι)
C=O
mV
in der
009841/1953
R Wasserstoff oder niederes Alkyl,
2 ·
R niederes Alkyl,
R niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder ein Halogen mit einem Atomgewicht unter 80, und ·
η eine positive ganze Zahl von 0 bis 2 ist, darstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer Wirkung auf das zentrale nervensystem von Viert. Die Verbindungen sind insbesondere als Muskelrelaxantien und als Anticonvulsiva wirksam. Diese Wirkung zeigt sich bei Versuchen mit diesen Verbindungen bei Katzen mit dem Flexor-Reflex-Verfahren nach M.N. Carroll und anderen (Arch.Int.Pharmacodyn., Bd. 13o, 3-4, Seite 28o, 1961), wobei den Sieren eine intravenöse Dosis von 5-100 mg/kgj vorzugsweise jedoch von 5-5ο mg/kg verabfolgt wird, und bei VerSuchen mit dem suprämaximalen Elektroschock-Verfahren nach J.E.P. Toman.und anderen (J. Neurophysiol., Bd. 9, Seite 47, 1946) bei Verabfolgung einer intravenösen Dosis von 25-2oo mg/kg, vorzugsweise jedoch 25"-1-25 mg/kg. Die in den Beispielen 1, 3 und 4 beschriebenen Verbindungen, d.h.*
1_Methylcarbamoyl-3-(3-trifluormethylphenyl)pyrrolidin,
1-Äthylcarbamoyl-^-(3-trifluormethylphenyl)pyrrolidin und
1 -Dirne thylcarbamoyl-3-· (3-trif luormethylphenyl) pyrrolidin, .-..'"
009841/1950
sind die "bevorzugten Verbindungen.
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung neuer 1-(U-niederes Alkyl-carbamoyl)-3-pheny!pyrrolidine und 1-(N,N-di-niederes Alkyl-carbamoyl)-3-phenylpyrrolidine, die als Muskelrelaxantien und Anticonvulsiva wirksam' sind. Weitere Aufgaben der Erfindung sind die Herstellung der neuen Verbindungen und pharmazeutischen Zubereitungen, die solche Verbindungen enthalten.
In der Definition der Symbole in der angegebenen allgemeinen Formel I und bei der sonstigen Beschreibung der Erfindung haben die Begriffe folgende Bedeutungen:
"niederes Alkyl" umfaßt gerade und verzweigte Gruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methylj Äthyl, Propyl, tert. Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl.
"Niederes Alkoxy", hat die formel -0- niederes Alkyl.
" "Phenyl" umfaßt die unsubstituierte Phenylgruppe, sowie durch eine oder mehrere 'Gruppen substituierte ' Pheny!gruppen. Die Substituenten können selbst nicht reaktiv sein oder sich unter den Reaktionsbedingungen in irgendeiner anderen Art an'der Reaktion beteiligen. Beispiele solcher !Substituenten sind niederes Alkyl, Trifluoraethyl, niederes Alkoxy oder.ein Halogen mit eine." Atomgewicht unter 8o.. Substituierte rhenylgruppen haben vorzugsweise nicht mehr als 1-3 Substituenten der genannten Art; diese Substituenten können sich in verschiedenen dafür verfügbaren Stellungen des Phenylkerns
009841719S8 ' BADORIGiNAL
befinden. Wenn mehr als ein Substituent vorhanden ist, können sich die Substituenten in verschiedenen Kombinationsstellungen zueinander befinden und können gleich oder verschieden sein. Niedere Alkyl--und niedere Alkoxysubstituenten haben vorzugsweise jeder für sich 1-3% Kohlenstoffatome, die als gerade oder als verzweigte Ketten angeordnet sein können. .--..'
■ Die für das Verfahren gemäß der Erfindung benötigten Ausgangsstoffe sind entsprechend'substituierte 3-Phenyl-3-pyrrolidine, die nach dem in der US-Patentschrift 2 878 264 beschriebenen Verfahren hergestellt sein können. Danach werden 1-Benzyl-3-pyrrolidione in Äther mit Phenylmagnesiumhalogen umgesetzt. Eine Hydrolyse der Reaktionsmischung mit einer basischen wäßrigen Lösung, wie z.B. einer 5o$igen Natriumhydroxydlösung, ergibt das entsprechende i-Benzyl-S-phenyl-S-pyrroli-dinol. Die Benzylgruppe wird durch Hydrogenolyse entfernt.
Das folgende Schema veranschaulicht das erfindungsgemäße Verfahren und zeigt die verschiedenen Schritte, die für die Herstellung der neuen 1-(N-niederes Alky1-carbamoy1)-3-pheny!pyrrolidine und 1-(N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl)-3-pheny!pyrrolidine erforderlich sind.
Alle in dem Schema benutzten Symbole haben die zuvor angegebene Bedeutung.
00984 1/1958
OH
N
CH2-C6H5
(R3)
(Ii)
H+ EtOH
Pd/C H2
OH
f\ (III) pd/c H2 \/
'η
ΗΊ
'η
(V)
'η
R1NCO
R1R2NCOX
(VI)
C=O
1 2
NR R
(R3)
R , R , R und η haben die zuvor angegebene Bedeutung. X ist ein Halogen, vorzugsweise Chlor. "
009841/195 8
" Wie aus dem Schema ersichtlich ist, kann ein 1-, Benzyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol (II) direkt in ein 3-Phenylpyrrolidin (V) umgewandelt werden, indem man in einer Paar-Hydriervorrichtung die Verbindung in einem sauren
Medium reduziert. Das 1-Benzyl-3-phenyl-3-pyrrolidino.l ., ' wird in absolutem Alkohol gelöst, der eine Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, und· einen Edeimetallkatalysator enthält; diese Lösung wird unter einem Druck von 1-3 atü Wasserstoff bei einer temperatur von etwa 2o-7o°C geschüttelt. Palladium-auf-Holzkohle (5-2o$ig), in einer fe Menge von etwa 3-1 ο Gew.^, bezogen auf das i-Benzyl-3- " phenyl-3-pyrrolidinol, ist der bevorzugte Katalysator. Die 3-Pheny!pyrrolidine (V) werden aus der abgekühlten Reaktionsmischung isoliert und durch Destillieren oder Umwandlung in ein Säureadditionssalz gereinigt.
Wenn die Mineralsäure aus-der Reaktionsmischung weggelassen wird, werden 1-Benzyl-3~phenyl-3-pyrrolidino-Ie katalytisch zu 3-Phenyl-3-pyrrolidinolen (III) debenzyliert. Eine Dehydrierung und Reduktion zu 3-Phenylpyrrolidinen (V) wird durch Hydrogenolyse in einem sau-
zuvpr
ren Medium unter ähnlichen Bedingungen, wie sie beschrieben sind, erzielt, .
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist in dem Schema gezeigt. Danach kann ein 3-Phenyl-3-pyrrolidinol(lll) (Zwischenprodukt) durch Kochen unter Rückfluß in einer konzentrierten Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, während etwa To bis 2o Stunden zu 3-Phenyl-3-pyrrolinen (IV) dehydriert werden. Die 3—Phenyl-3-pyrroline könen dann in einer Paar-Hydriervorrichtung nach der zuvor beschriebenen Verfahrensweise zu 3-Phenylpyrrolidinen der Formel· (V) katalytisch reduziert werden.
0 0984 1 /1958
Ausgangsstoffe, wie z.B. 3-(halogensubstituierte-Phenyl)pyrrolidine, können vorzugsweise durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid eines entsprechend substituierten a-Phenylsuccinimids nach den Verfahren von Welstead und anderen (J.Hed.Chem., Bd. 1o, Seite 1oJ5, 1967) hergestellt werden. Die oc-halogensubstituierten Phenylsuccinimide können nach Synthese verfahr en, ;vie sie von CA. Hiller und anderen (J.A.C.S., Bd. 73, Seiten 4895 und 561 ο, 1951) beschrieben sind, erhalten werden.
Die neuen 1-(N-niederes Alkylcarbamoyl)-3-phenyl- -
di— · N
pyrrolidine und 1-(N,N-niederes Alkyl-carbamoyl)-3-pheny!pyrrolidine können aus den 3-Phenylpyrrolidin-Zwischenprodukten, die wie zuvor beschrieben, erhalten sind, durch Umsetzung mit niederen Alkylisocyanaten und N,N-diniederen Alkylcarbamoy!halogeniden hergestellt werden.
Die Reaktionen werden üblicherweise bei oder nahe · bei Zimmertemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Äthanol oder Chloroform, durchgeführt . Wenn ein 3-Pheny!pyrrolidin, mit einem di-substituierten Carbamoylhalogenid umgesetzt wird, wird im allgemeinen ein Säurebindemittei, wie z.B. Ratrium- oder Kaliumcarbonat, verwendet. Die so erhaltenen 1-Carbamoyl-3-pheny!pyrrolidine werden üblicherweise aus der Reaktionsnischung durch Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Das zurückbleibende Öl wird durch Destillieren oder durch Kristallisierung aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem gereinigt.
Andere neue Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Behandlung von 3-Phenylpyrrolidinen mit Phosgen erhalten werden. Die Reaktion wird unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B.
009841/1958
BAD ORIGINAL
Toluol oder Benzol, in der Gegenwart eines Säureacceptors, wie z.B. Triathylamin, durchgeführt. Die dabei erhaltenen 1-Chlorcarbamoyl-3-pheny!pyrrolidine werden mit Aminen, wie z.B. Methylamin, Äthylamin oder Dimethylamin, umgesetzt, wobei neue Verbindungen der allgemeinen^Formel I erhalten werden. Die Reaktion"wird üblicherweise in einer Lösungsmittelmischung, wie einer Mischung von Methylenchlorid und Äther oder Benzol, bei Zimmer- bis Rückflußtemperatur in Gegenwart eines Säureacceptors, wie z.B. Pyridin, durchgeführt. Die Verbindungen werden isoliert und durch Kristallisierung aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Säulenchromatographie gereinigt.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von beispielhaften Arbeitsweisen und von Beispielen näher beschrieben.
Arbeitsweise I
3-Phenylpyrrolidinoxalat
Eine Mischung von 62,6 g (o,25 Hol) 1-Benzyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol, Too ml konzentrierter Salzsäure und 2oo ml absolutem Äthanol mit einem Zusatz von 1 obigem Palladiua-auf-Holzkohlekatalysator wurde in einer Wasserstoff atmosphäre bei 7o°C geschüttelt, bis 2 Äquivalente Wasserstoff aufgenommen worden waren (6 Stunden). Die Aufschwemnung wurde abgekühlt, filtriert und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde mit 5o^iger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Benzol ausgezogen. Die Benzolauszüge wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das Öl wurde bei verringertem Druck destilliert, und die bei
009841/1958 BAD ORIGINAL
- 9 - . ■-. -■.■■'.-■■■.■ ν
126-128°0/2o mm siedende Fraktion wurde aufgefangen. Das erhaltene farblose dünnflüssige Öl wog 17,5 g (Ausbeute 48$). Das Öl wurde in Isopropanol gelöst und in das Oxalatsalzumgewandelt» Schmelzpunkt: 135,5-1380C.
Analyse: C12H15NO4 C 6 H E;
berechnet t 6o,74 6 ,37 5,91
gefunden \ 6o,73 ,28 5,81
Unter Anwendung des für die Arbeitsweise I beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Ausgangsstoffe hergestellt: -
3-(4-Methox^henyl) pyrrolidin
1-Benzy 1-3-(4-raethoxyphenyl.)-3-pyrrolidinol, gelöst in konzentrierter Salzsäure und absolutem Äthanol wurde katalytisch debenzyliert, dehydriert und zu 3-(4-MethOxyphenyl)pyrrolidin eingeengt.
3-(3-Fluorphenyl)pyrrolidin
1-Benzy 1-3-(3-fluorphenyl)-3-pyrrolidinolwürde katalytisch debenzyliert, dehydriert und in einer Paar-Hydriervorrichtung zu 3- (3-51luorpheny 1) pyrrolidin reduziert.
3-(2,4-Dime thy!phenyl)pyrrolidin . : j -
Ί-Benzy1-3-(3,4-dimethylphenyl)-3-pyrrolidinol wurde katalytisch debenzyliert, dehydriert und in einer Paar-Hydriervorrichtung zu 3-(2,4-DimethyIphenyl)pyrrolidin reduziert. ■ .-'■'. - ' ·
00 98 41/1958
- 1ο -
Arbeitsweise II·
3-(3-Trifluormethy!phenyl)-3~pyrrolidinol
Eine Lösung von 16,1 g (o,o5 Mol) 1-Benzyl-5-(3-trifluormethylphenyl)-3-pyrrolidinol in 2oo ml Äthanol nit einem Zusatz von 5 g 1o$igem Palladium-auf-Holzkohlekatalysator wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei 7o°0 geschüttelt, "bis ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden war. Die Aufschwemmung wurde abgekühlt, . filtriert und eingeengt. Das beim Stehen Kristalle· bildende, zurückgebliebene Öl wurde aus einer Mischung von Benzol und Isooctan umkristallisiert. Die weiße Verbindung wog 8,1 g (Ausbeute ,7o$) und schmolz bei 84,5 -
87 C. f! ,ti TJl WA
V/Λ Λ Ul-] Q-C ^r ■"V 		σ H 23 N-
Analyse: V
berechnet		 57,14 5, ο? 6,o6
gefunden 57,o5 5, 6,19
Arbeitsweise III
3-(3-Q}rifluormethyIphenyl)-pyrrolidinhydrochlorid
Eine Lösung-von 11,5 g (o,o5 Hol) 3-(3-2rifluormethylphenyl)-3-pyrrolidinol in 2oo ml 6n-Salzsäure .mit· einem Zusatz von 4 g 1 obigem Palladium-auf-Holzkohlekatalysator wurde in einer V/asserstoffatmosphäre bei 7o C geschüttelt, bis ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden war. Die Aufschwemmung wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 5o^iger Natriumhydroxyd-.
009841/1958
lösung basisch gemacht * Das sich abscheidende Öl wurde mit Äther ausgezogen, die Äther-auszüge wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, ü"ber Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das zurückgebliebene dünnflüssige Öl wog 7,1 g (Ausbeute 65#1.-.' Das Öl wurde in das salzsäure Salz umgewandelt und schmolz nach Ümkriställisierung aus einer Hischung von Isöpropanol und Isopropylather bei 111-1130G.
Analyse: ■ Il Ij j· C / v-;5,2i: ::; VJl N
berechnet 52,49 ^ 9 - - 5 ,57
gefunden 52y34 ,54^
Arbeitsweise IV ;
3- (3-Trif luormethylpheny l)-3-pyrr-olinliy drochlorid
Eine Lösung von Jo g 5-(3-Trifluormethylpheny1)-3-py rr olidinol in 5 ο ml konzentrierter Salz säur e \vürde 16 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die sieh beim Abkühlen abscheidende kristallinef Verbindung wurde, durch Filtrieren abgetrennt, getrocknet und aus einer Kischung. von Isopropy lather und Isopropanol umlcristaliisiert. Die weiße Verbindung wog 14,1 g (Ausbeute: 51>) und schmolz bei 214-2160OV - ; \ λ v ; ^ V
Analyse; C11H11ClF5Ii' ; .G ; ; H - .■;.;: Il
berechnet : ;; 52,92 ; 4,44: 5,61 gefunden 53,o4 4,46; 5,62
.:--.-' BADORlGiNAL
009841/1058
- Ϊ2 -
■" Beispiel 1 1 -Methylcarbamoyl-3-(3*-trif luormethy !phenyl) pyrroli-
Zu einer Lösung von 2,ο g (ο,οΐ Mol),3-(3-Triflüormethylpheny1pyrrolidin in 75 ml trockenem Benzol, wurde unter Rühren langsam eine Lösung von o,6 g (o,o1 Mol) Methylisocyanat in 25 ml trockenem Benzol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Zimmertemperaturgerührt, und das Lösungsmittel wurde "bei verringertem Druck abgedampft. Das beim Verreiben mit einer Mischung von Isoöctan und Isopropyläther Kristalle bildende Öl wurde aus dem gleichen Lösungsmittelsystem umkristallisiert. Die Verbindung wog 1,9 g (Ausbeute 71$) und
schmolz bei • 89-91 C. 57 C VJl H 1 N
Analyse C13H15P3N2O 57 ,35 Ul ,55 1 o,29
berechnet ,3o ,56 o,21
gefunden
. Beispiel 2
1-ÄthyIcarbamoy1-3-(3-trifluornethy!phenyl)pyrrolidin . - " -
Zu einer lösung von 1,o g (o,oo47 Mol) 3-(3-Trifluormethylpheny1)pyrrolidin in 125 ml trockenem Benzol wurde unter Rühren langsam eine Lösung von o,33 g (o,oo47 Mol) Äthylisocyanat in 25 ml trockenem Benzol zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmer-temperatur eine Stunde lang
0 0 9841/1958
gerührt, und das Lösungsmittel wurde "bei verringertem Druck abgedampft. Das "beim Abkühlen Kristalle bildende Öl wurde aus einer Mischung von Isooctan und Isopropyläther umkristallisiert.
Es wurde 0,6 g (Ausbeute 45$) einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 96-96,50C erhalten.
Analyse: • C14H17il3N2° 58 C 5 H 9 N
berechnet . 58 ,73 6 ,99 9 ,78
• gefunden ,93 ,13 ,81
Beispiel 3
1-(n-Butylcarbamoyl)-3-(3-trifluori!iethy !phenyl )-pyrrolidin
Zu einer Lösung von 2,ο g (o,o9 Mol) 3-(3~Trifluormethylphenyl)pyrrolidin in 75 ml trockenem Benzol wurde unter Rühren langsam eine Lösung von 1,o g (o,o1 Mol) n-Butylisocyanat in 25 ml trockenem Benzol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abgedampft. Das zurückgebliebene Öl wurde in Benzol gelöst und nach-einander mit 3n-Salzsäure, 1 obigem Natriumcarbonat und V/asser gewaschen. Die Benzolfraktion wurde über Magnesiumsulfat getrocknet·, · und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die Verbindung wog 2,4 g (Ausbeute 83$).
Analyse: C ^gH21 Ii^N2 0 CHN-
berechnet 61,14 6,73 8,91 gefunden 61,44 6,96 8,65
009841/1958
Beispiel 4 ·
1-Dimethylcarbamoy1-5-(5-trifluormethy!phenyl)-pyrrolidin »
Eine Mischung von 6,5 g (oto3 Mol) 3-(3-Trifluormethylphenyl)pyrrolidin, 3,3 S (o,o32 Mol) Dimethylcarbamoylchlorid, 12 g Kaliumcarbonat und 1oo ml trockenem Benzol wurde 16 Stunden "bei Zimmertemperatur gerührt, eine Stunde unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und. filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, das 'zurückgebliebene Öl wurde bei verringertem Druck destilliert, und es wurde eine bei 118-12o°C/o,o3 mm siedende Fraktion aufgefangen. Das farblose Öl wog 4,8 g (Ausbeute 56?&).
Analyse: °14H17F3Ir20 58 O H 99 9 N
berechnet 58 ,74 5, 96 9 ,79
gefunden ,65 5, ,73
■ Beispiel 5
.1-Isopropylcarbamoy1-3-(3-trifluormethy!phenyl)-pyrrolidin
Zu einer Lösung von 3,ο g (o,o14 Mol) 3-(3-Trifluorme thylphenyl)pyrrolidin in 75 ml trockenem Benzol wurde unter Rühren langsam eine Lösung von 1,3 g (o,o15 Mol) Isopropylisocyanat in 25 ml trockenem Be'zol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abgedampft. Das beim Verreiben mit Isooctan Kristal-
00984^1/1958
le bildende zurückgebliebene Öl wurde aus einer Mischung von Isooctan uiid Benzol umkristallisiert. Die weiße Verbindung wog 3,2 g (Ausbeute 77$) und schmolz bei 112-
1150C. C15H19P3N2O C 99 H 38 ■,..;-β 33
Analyse: berechnet 59, 81 6, 33 9, 28
gefunden 59, 6, 9,
Beispiel 6
"' 1 -Propylcarbamoy 1-3- (3-trifluorme thy !phenyl) pyrrolidin ; . ■". , . \ - ',■' ;;
Zu einer Lösung von 5,o g (o,o23 Hol) 3-(3*-Trifluormethylphenyl)pyrrolidin in 75 ml trockenem Benzol Mairde unter Rühren längsam eine Lösung von 2,ο g (o,o23 Mol) Propylisocyanat in 25 ml trockenem Benzol zugegeben. Die Reaktiönsmischung v/urde eine Stunde bei Ziiniiierteniperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das zurückgebliebene Öl v/urde aus einer Kischung von Isooctan und Isopropyläther umkristallisiert,/ wobei 5,3 g (Ausbeute 95/o) einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 76,5-78,50C erhalten Avurden.
Analyse: C15H19N2OP3 C H 53 9 N
berechnet 59,99 6, 5o 9 ,27
gefunden 6o,21' 6, ,27
liach den in den Beispielen 1 bis 6 beschriebenen Verfahrensweisen wurden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Bestandteilen hergestellt:
009841/1958
BAD ORIGINAL
1-Äthylcarbamoy1-3-pheny!pyrrolidin aus 3-Pheny!pyrrolidin und Äthylisocyanat.
1 -Äthylcarbamoy 1-3'-(4—methoxyphenyl)pyrrolidin aus 3-(4-Methoxyphenyl)pyrrolidin und Äthylisocyanat.
1-Äthylcarbamoy1-3-(214-dimethylphenyl)pyrrolidin aus ■■""," -
3-(2,4-Dimethylphenyl)pyrrolidin und .Äthylisocyanat.
1 -PentylcarTpamoyl-^- (3-fluorpheny 1) pyrrolidin aus 3-(3--Fluörphenyl)pyrrolidin und Pentylisocyanat.
1 -Dime thy lcarTaamoy 1-3- (2,4-dime thy lphenyl) pyrrolidin
3-(2,4-Dimethylphenyl)pyrrolidin und Dimethylcarb-
amoylchlorid. ^
1-Methylcarbamoy1-3-(4-chlorphenyl)pyrrolidin aus 3-(4-Chlorpheny1)pyrrolidin und Methylisocyanat.
T-Dimethylcarbamoy1-3-pheny!pyrrolidin aus 3-Phenylpyrrolidin undDimethylcarbamoylchlorid.
1-Diäthyl-carbamoy1-3-pheny!pyrrolidin aus 3-Pheny!pyrrolidin und Diä.thylcarbamoylchlorid.
1-Äthylearbamoy1—3-(3-chlorpheny1)pyrrolidin aus 3-(3-Chlorphenyl)pyrrolidin und Äthylisocyanat.
1-Methylcarbamoy1-3-(4-bromphenyl)pyrrolidin aus /3-(4-Bromphenyr)pyrrolidin und Methylisocyanat.
0 09841/1958
Zubereitungen und Verabfolgunp;
Pharmazeutische Zubereitungen, die wenigstens ^ der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit' einer pharmazeutischen Trägersubstanz oder einem Hilfsstoff enthalten, können nach bekannten technischen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen können in einer für perorale oder parenterale Verabfolgung geeigneten Form vorliegen, d.h. sie können in Form von Kapseln, Tabletten, * Dragees oder Suspensionen Anwendung finden oder, mit anderen Worten, sie können fest oder■flüssig sein, wobei solche Zubereitungen herkömmliche pharmazeutische Trägersubstanzen oder Hilfsstoffe enthalten. Geeignete Hilfsstoffe für die Herstellung von Tabletten.sind laktose, Kartoffel- und Maisstärke» Talkum, Gelatine, Stearin- und Kieselsäure, Magnesiumstearat und,Polyvinylpyrrolidon.
Trägersubstanzen oder Hilfsstoffe für parenterale Verabfolgung können für parenterale Verabfolgung, geeignete. Flüssigkeiten, wie z.B. V/asser, oder ein für parenterale Verabfolgung geeignetes Öl» z.B. Erdnußöl, in Ampullen sein.
Die Zubereitungen werden vorteilhaft als Doseneinheiten formuliert, wobei jede Einheit eine festliegende Menge Wirkstoff enthält. Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen sind Beispiele für die bevorzugten Formen von Doseneinheiten»
Obgleich schon sehr geringe Mengen der erfindüngsgemäßen Wirkstoffe in Fällen von leichter Therapie öder bei
009841/1958
der Behandlung von Personen mit einem relativ niedrigen Körpergewicht wirksam sind, enthalten Doseneinheiten gewöhnlich 5 mg oder mehr, vorzugsweise jedoch, 25, 5o oder 1oo mg, gegebenenfalls auch noch mehr, was von der Dringlichkeit der Behandlung und dem gewünschten Behandlungsergebnis abhängig ist. 5 bis 5o mg scheinen-die Optimaldosierung darzustellen, während allgemein Dosierungen in dem Bereich von 1 bis 5oo mg je Doseneinheit zweckmäßig sind. Es ist lediglieh erforderlich, daß der Wirkstoffanteil eine wirksame Menge darstellt, d.h. daß eine geeignete wirksame Dosis, entsprechend der verwendeten Dosierungsform erhalten wird. Es können verschiedene Dosierungsformen etwa gleichzeitig verabfolgt, werden.
Im folgenden werden Beispiel für Zubereitungen entsprechend der vorliegenden Erfindung gegeben:
1. Kapseln
Es werden Kapseln mit 5, 25 und 5ο mg Wirkstoff je Kapsel hergestellt. Mit steigenden Mengen an Wirkstoff kann die laktosemenge verringert werden.
■ Typische Mischung zum Abfüllen mg je Kapsel in- Kapseln : . -
Wirkstoff ν. 5,o -
Laktose \Vi ' . 296,7 Stärke ^-.. 12.9,o
Magnesiumstearat 4,3
Gesamtgewicht· 435,ο mg
0 09841/1958
2. Tabletten
Eine typische Tablettenzusämmerisetzung mit einem Wirkstoffgehalt von 5,ο mg Oe Tablette wird im folgenden beschrieben. Diese .Formulierung kann auch für Tabletten mit höherem Wirkstoffgehalt verwendet werden, indem man die Mengen von Dicalciumphosphat entsprechend- verändert.
Bestandteile — mg je Tablette
(1) Wirkstoff ' : 5,o ./: "
(2) Maisstärke 13,6 - "
(3) Maisstärke als Paste : 3y4
(4) Laktose 79,2
(5) Dicalciumphosphat 68,ο '
(6) Calciumstearat ο,9
Gesamtgewicht 17o,1 mg
Die Bestandteile 1, 2, 4, und 5 werden gleichmäßig vermischt» Der Beständteil 3 wird /mit V/asseri-äl-s eine» 1o$ige Paste zubereitet. Die Mischung; wird mit der Paste zu e inern Granulat verarbeitet und das Granulat wird durch ein Sieb (Kr. S) geführt. Das feuchte Granulat wird getrocknet und durch ein Sieb (Kr.:12) geführt. Das trokkene Granulat wird mit Calciumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt. ■;" ;
Weitere· Formulierungen für fabletten enthalten vorzugsweise höhere Wirkstoffdosierungen wie z. B. .
'BAD'ORIGINAL·
00 9841/1958
- 2ο -
Tabletten zu 5o mg
•Bestandteile
Wirkstoff Laktose MiIostärke ,Mais stärke Calciumstearat
Gesamtgewicht
mg je Tablette
5o,o " ·
. 9o,o
2o,o
38,o
2,0
2oo,o mg
Wirkstoff, Laktose, Maisstärke und Milostärke werden gleichmäßig vermischt. Die Mischung wird mit Wasser zu einem Granulat verarbeitet. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb (Nr'. 8) geführt und über Nacht bei einer Temperatur von 6o-71,11°C (14ο-16ο°Ρ) getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb (Nr. 1o) geführt und mit der vorgeschriebenen Menge Calciumstearat vermischt. Dieses Gemisch wird zu Tabletten verpreßt.
3. 2ffSige Lösung für Injektionen
Wirkstoff
'Konservierungsmittel, z.B. Chlorbutanol
Wasser für Injektionen
Kenge· je ecm 2o mg
o,5$ Gew./Vol. ad 1ooo mg
009841/1958
Man stellt die Lösung her, klärt durch Filtrieren, füllt sie in Ampullen, verschließt diese und sterilisiert die Ampullen dann im Autoklaven.
0 0 9841/1958

Claims (12)

  1. Patentansprüche·
    , 1/. 1-Carbamoyl-3-pheny!pyrrolidine der allgemeinen
    Formel
    ΓΛ—^
    C=O t
    NR1R2
    in der
    1
    R Wasserstoff oder niederes Alkyl,
    R niederes Alkyl>
    R niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder ein Halogen mit· einem Atomgewicht unter·8o, und
    η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, darstellen. . . ·
  2. 2. 1-Methylcarbamoy1-3-(3-trifluormethylphenyl)pyrro lidin. · ·
  3. 3. 1-Äthylcarbamoy1-3-(3-trifluormethy!phenyl)pyrrolidin.
  4. 4. 1-DimethylcarlDamoyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-pyrrolidin.
    009841/1958
  5. 5. 1-(n-Butylcarbamoy1)-3-(3-trifluormethylphenyl) pyrrolidin. .
  6. 6. 1-Propylcarbamoy1-3-(3-trifluormethylphenyl)pyr rolidin.
  7. 7. 1-Isopropylcarbamoy1-3-(5- trifluormetliy lphenyl) pyrrolidin.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von i-Garbamoyl-3-phenylpyrrolidinen der allgemeinen Formel ~ . .
    C=O
    KR1R2
    in der
    R V/asser stoff oder niederes Alkyl,
    R niederes Alkyl,
    R'' niederes Alley I, niederes Alkoxy, 2rif luorme thy I oder ein Halogen mit einem Atomgewicht unter 8o, und
    η eine positive ganze Zahl von O bis 2 ist,
    darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-I'henylpyrrolidin der allgemeinen formel
    BAD ORIGINAL
    0098A1/1958
    -,24 ■-.."
    3 · ■ ■
    in der R -und η die angegebene Bedeutung haben, mit nie-
    1 -
    deren Alky!isocyanaten der Formel R NGO und mit N,N-di- .
    - 12
    niederen Alkylhalogeniden mit der Formel R R HCOX, wobei
    1 P
    R und R die angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom darstellt, umsetzt.
  9. 9. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch (a) eine wirksame Menge von etwa 1 bis 5oo mg einer Verbindung der allgemeinen Formel
    ■". C=O
    ■ . ι.
    . - M1R2
    .in der
    Wasserstoff oder niederes Alkyl,
    2
    R niederes AlleyI,
    R niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Srifluormethyl oder ein Halogenid mit einem Atomgev/icht unter 8o, und
    η eine positive ganze Zahl von 0 bis 2 ist,
    009841/1958 BAD original
    darstellen, sowie (b) eine für pharmazeutische Zwecke geeignete Trägersubstanz.
  10. 10. Zubereitung nach Anspruch. 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 1-Äthylcarbamoyl-3-(3-trifluormethylphenyl)pyrrolidin ist.
  11. 11. Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 1-Methylcarbamoyl-3-(3--triflüormethylphenyl) pyrrolidin ist.
  12. 12. Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 1-.(N,N-Dimethylcarbamoyl)-3-(3-triflüormethy!phenyl)pyrrolidin ist.
    009841/1958
DE19702017256 1969-04-11 1970-04-10 l-Carbamoyl-3-pheny!pyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung Pending DE2017256A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81549669A 1969-04-11 1969-04-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2017256A1 true DE2017256A1 (de) 1970-10-08

Family

ID=25217975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19702017256 Pending DE2017256A1 (de) 1969-04-11 1970-04-10 l-Carbamoyl-3-pheny!pyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung

Country Status (13)

Country Link
US (1) US3644398A (de)
JP (1) JPS4830055B1 (de)
AT (1) AT293419B (de)
BE (1) BE748393A (de)
CH (1) CH550787A (de)
DE (1) DE2017256A1 (de)
DK (1) DK133375B (de)
ES (1) ES378316A1 (de)
FR (1) FR2042323B1 (de)
GB (1) GB1304392A (de)
NL (1) NL7004609A (de)
NO (1) NO133494C (de)
SE (1) SE348194B (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2541855A1 (de) * 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
US4374991A (en) 1976-12-17 1983-02-22 Rohm And Haas Company 2,6-Dimethylpiperidinyl-N-carbobutoxymethyl urea
US4357471A (en) 1976-12-17 1982-11-02 Rohm And Haas Company Azaspiro compounds
US4400512A (en) * 1976-12-17 1983-08-23 Rohm And Haas Company Azaspiro compounds
US4241071A (en) * 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
US4405630A (en) * 1980-12-29 1983-09-20 Rohm And Haas Company Arthropod repellent compositions and methods
DE3328643A1 (de) * 1983-08-09 1985-02-21 Gödecke AG, 1000 Berlin 3-aryl-3-pyrrolin-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der bekaempfung von herz- und gefaesskrankheiten
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
CA2143143A1 (en) * 1994-03-08 1995-09-09 Toshihiko Tanaka 3-phenylpyrrolidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB1304392A (de) 1973-01-24
US3644398A (en) 1972-02-22
NL7004609A (de) 1970-10-13
DK133375B (da) 1976-05-10
FR2042323A1 (de) 1971-02-12
BE748393A (fr) 1970-09-16
ES378316A1 (es) 1972-06-01
JPS4830055B1 (de) 1973-09-17
CH550787A (de) 1974-06-28
FR2042323B1 (de) 1973-04-06
SE348194B (de) 1972-08-28
NO133494C (de) 1976-05-12
DK133375C (de) 1976-10-04
AT293419B (de) 1971-10-11
NO133494B (de) 1976-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1964516C3 (de) 1-Substituierte 3-Propionyl-anilinopyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2017255A1 (de) 1-substituierte-3-Pheny!pyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung
EP0136658B1 (de) 1-Benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinone und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE1964511A1 (de) 1-substituierte-3-Phenoxypyrrolidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2445584B2 (de) L- bzw. DL-2-Methyl-3- (3', 4'-dihydroxyphenyl)-alanin-ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2708236A1 (de) 3-aryl-2-oxazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0163260B1 (de) Neue substituierte Pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DD150457A5 (de) Verfahren zur herstellung der(r,r)optisch isomeren verbindungen von labetalol
DE69408078T2 (de) Phenylalkanolamin Derivate mit NMDA Rezeptor antagonistischer Wirkung
DE2818672A1 (de) Alpha-(1-r-3-azetidinyl)-alpha- phenyl-alpha-substituierte-acetamide oder -acetonitrile, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung zur behandlung von herzarrhythmien
DE2017256A1 (de) l-Carbamoyl-3-pheny!pyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung
DE69414264T2 (de) 1-arylcycloalkyl sulfide, sulfoxide und sulfone zur behandlung von depression, angst und morbus parkinson
DE1964515A1 (de) 1-Substituierte-4-Phenoxypiperidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3027169A1 (de) 3-methylenazetidin-verbindungen und pharmazeutische zubereitungen, welche diese verbindungen enthalten
DE2156499A1 (de) N-substituierte 2-Carboxy-l-azacyclische Verbindungen
DE2548053A1 (de) Azazyklische verbindungen
DE2708110A1 (de) Pyrrolbenzoxaaza-alkane
EP0301428A2 (de) Benzyldiaminopyrimidin-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE1931027A1 (de) 1-Substituierte-3-Aroylpyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung
DE2757766A1 (de) 1-substituierte-3-aminoaethoxypyrrolidine, ihre herstellung und verwendung als blutdrucksenkendes mittel
EP0439796B1 (de) Indolylpropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie die Verbindungen enthaltende Zubereitungen
EP0280290B1 (de) Mittel mit antidepressiver Wirkung
DE2143590A1 (de) 1-Nitrosopyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung
DE1695638A1 (de) 5-[(Aryldehydropiperidyl- und Aryldehydropyrrolidyl)-niederes alkyl]-2-oxazolidinone,sowie deren Herstellung
EP0266563B1 (de) Verwendung von 1-Benzyl-amino-alkyl-pyrrolidinonen als Antidepressiva

Legal Events

Date Code Title Description
OHN Withdrawal