DE2015651A1

DE2015651A1 - omega-Guanidinosäurediamid-Derivate und deren Oniumsalze

Info

Publication number: DE2015651A1
Application number: DE19702015651
Authority: DE
Inventors: Sadao; Pujii Setsuro; Tokushima; Sakakibara Ryuji; Okada Katsushi; Naruto; Tokushima Hashimoto (Japan). P 11323
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1969-04-02
Filing date: 1970-04-02
Publication date: 1970-10-15
Also published as: US3799988A; FR2051495A1; FR2051495B1

Description

DR.-ING. DIPL-ING. G. RIEBLING 201 565 T PAT EMTA NWALT

T 234. ItV]WTk. JGÜ

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30. 3, 1970

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899 Lindau (Bodensee) Rennerle 10 Postfach 365

Taiho Pharmaceutical Company Limited

Oj -Guanidinosäurediamid-Derivate und deren Oniumsalze

XIXXXXXXXIIXXXXXXXX=MXXXXX=XI=XXIX=KXXXXXXXIXIXXXXMXXXXIXXIXXXaX

Diese Erfindung betrifft neue und nützliche tu-Guanidinosäurediamid-Derivate und deren Oniumsalze, die hohe phar makologische Aktivität aufweisen und ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Die ui-Guanidinosäurediamid-Derivate der Erfindung sind von der folgenden Formel:

) CONHRNHOC(CH₀) NHC m 2'm

NH

009842/19 72

(D

worin m eine ganze Zahl von 1-10 und R ein Alkylin von 1-12 Kohlenstoffatomen ist oder (CH₉) -

-<^CH2>n

wobei η gleich 0 oder eine ganze Zahl von 1-3 ist.

Die vorliegenden Diamid-Derivate mit der obigen Formel (I) und deren Oniumsalze weisen ausgezeichnete, pharmakologische Aktivität auf, insbesondere gegen Bradykinin und die Hemmung von Ödem und sind somit als entzündungshemmendes Mittel anwendbar.

Die repräsentativen Beispiele der A mid-Derivate der Erfindung sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben, in welcher die Schmelzpunkte jene der Essigsäuresalze der jeweiligeriVterfcindungen zeigen.

Tabelle 1

) CONHRNHOC(Ch ) NHC

NH_P

"NH

. 2CH COOH

Schmelzpunkt ( C)

-(CH ) -

215 - 218

009842/1972

1-2 ■' '-(CH_n)--- -(CH₀L- 101-115

■ . Δ Ό ί D

1-3 -(CH₀).- -(CH₀J₁₀- ~ 123-125

²¹² -,H_n-

1-4 -(CH₀)-- -H₀C- JT** ölige Substanz

Von diesen Verbindungen werden besonders, bevorzugt bis ( <£ -Guanidinokapronyl) Hexamethylendianiid (I - 2), bis ( & -Guanidinokapronyl) Dodecanlthylendiamid (I - 3), etc.

Die Diamid-Derivate der Erfindung können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden^ es wird jedoch bevorzugt, sie durch Reduzieren eines ^o -Nitroguanidinosäurediamid-Derivats der folgenden Formel (II) mit Wasserst off gas herzustellen, wobei die Reaktion in der folgenden Gleichung dargestellt ist:

NO₀NH ^^ NHNO₂

>CNH(CH₀) CONHRNHOC(CH₀) HNC^ ^2m 1

^NH (ID

NH

2 / ^NH2

CONHRNHOC(Ch₂) HNC <C

ΝΗ

worin R und rn dieselben sind wie oben angegeben. Djiiese Reaktion kann auf verschiedene Weise ausgeführt werden, z. B, durch Einführen von Wasserstoffgas in ein Lösungsmittel der Verbindung (II).

0098A2/1972

Bevorzugte Lösungsmittel für den Zweck sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, eine Mischung aus Methanol und Salzsäure, etc. und durch die Verwendung eines solchen Säure-Lösungsmittels können die vorliegenden Diamid-Derivate in der Form von Oniumsalzen erhalten werden, welche bessere Stabilität und Wasserlöslichkeit aufweisen als die Diamide selbst. Die Temperatur der Reduktion liegt in dem Bereich von Zimmertemperatur bis zu einem Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel, wird jedoch vorzugsweise bei einer mäßig erhöhten Temperatur von etwa 60-100 C ausgeführt. Um die Reaktion zu beschleunigen, werden herkömmliche reduzierende Katalysatoren, wie beispielsweise Palladiumschwarz, Palladiumholzkohle, etc. verwendet.

Die in der obigen Realction als Aus gangs material verwendete Verbindung (II) ist eine ölige oder kristalline neuartige in Wasser unlösliche Substanz und Beispiele davon sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben:

Tabelle 2

NO₂NH NHNO₀

"^CNH(CH₉) CONHRNHOC(Ch₂) CNH ^C

) CONHRNHOC(Ch₂)
NH NH

009842/ 1 972

No.	- 2 m"	R	Schmelzpunkt
II-l	: -^(CH2>5-	ο -(CH₂J₂-	230 - 231
II-2	-^(CH2^5-		170 - 174
II-3	_(CH₂)₅.	.-(CH₂J₁₂-	167 - 169
II-4	-^(CH ₂V	² /^CH2- -H₂C-A	157 - 162

NO₂NH

J^

NH

(ΠΙ)

NO NH

R'OCOCl ."^> CNH(CH₀) COOCOOR'

^ 2m

_6-

NH

tiv) 00 98 4 2/197 2

Die obige Verbindung (II) kann vorzugsweise durch die folgenden Verfahren (A) bis (C) hergestellt werden, unter Verwendung von £ -Nitroguanidines ä.ure (IH) als A us gangs material, obwohl sie auch durch andere Verfahren hergestellt werden kann.

Verfahren (A)

Die in diesem Verfahren vorkommenden Reaktionen sind wie folgt ™

dargestellt: .. - . '

NO NH

CNH(CH₀) COOCOOR '

NH " ^m

(IV)

NO NH NHNO₀

² \ /2

NH RNH ^CNH(CH ) CONHRNHOC(CH_O) .

—i—-L> mf ^{2m 2m} NH

(Π)

fc worin R und m dieselben sind wie oben angegeben und R' ein niedrigeres

Alkyl von 1-4 Kohlenstoffatomen ist.

Die als A us gangs material verwendeten ui -Nitroguanidinosäuren (III) sind bekannt und können leicht durch Nitrieren von to -Guanidinosäure mit rauchender Salpetersäure bei einer Temperatur von - 10 bis + 1OC hergestellt werden. Die rauchende Salpetersäure wird vorzugsweise in Mischung mit rauchender Schwefelsäure oder konzentrierter Salpeter- ^ säure oder beiden verwendet. In Schwefelsäure gelöstes Amoniumnitrat

kann auch als Nitriermittel verwendet werden. Alternativ kann die ω -Nitroguanidinesäure durch die Reaktion von (^ -Aminosäure mit

2-Methyl/Nitroisourea in Alkalylösung hergestellt werden. Dieses Verfahren ist bekannt und ausführlich in dem beiliegenden Beispiel 5 beschrieben. Durch die Einführung der Nitrogruppe in die co -Guanidinosäure wird die Guanidinogruppe in der erhaltenen to -Nitroguanidinosäure in den anschließenden chemischen Reaktionen stabil gemacht, um somit die Herstellung der α) -Nitroguanidinosäurediamid-Derivate (II)

009842/ 1 972

mit hoher Ausbeute und minimaler Erzeugung von Nebenprodukten zu ermöglichen.

Die Reaktion von - (A -Nitroguanidines äure (III) mit einem niedrigeren Alkylchlorkarbonat zur Erzeugung von gemischtem Anhydrid (IV). wird in der Anwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt, wie beispielsweise Ν, N-Dimethylformamid, Toluol, Chloroform, etcbei einer Temperatur von - 10 bis + 10 C, vorzugsweise - 5 bis Ö C.

Bevorzugte Alkylchlorkarbonate sind Äthylchlorkarbonat und Isobutylchlorkarbonat. Um die Reaktion zu beschleunigen, wird dem Reaktionssystem ein dehydrochlorierendes Mittel zugesetzt, wie beispielsweise Triäthylamin, Tri-n-Butylamin und dergl. tertiäre Basen. Das erhaltene gemischte Anhydrid (IV) wird dann der anschließenden Reaktion mit einem primären Diamin unterworfen, um ein ij-Nitroguanidines äured ι amid (II) herzustellen. Verschiedene |

Diamine können verwendet werden, jedoch primäre Amine mit 5 12 Kohlenstoffatomen werden bevorzugt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von - 10 bis +JO C₃ vorzugsweise - 5 bis 0 C ausgeführt. Das erhaltene W -Nitroguanidinosäureamid (IIj kann durch den Zusatz von Wasser leicht von der R eaktions mischung separiert werden.

Verfahren (B) .-

' ^![ ' "'■'* ■■'-'' _₈ _ 009842/197 2-

201565?

In diesem Verfahren sind die folgenden Reaktionen enthalten:

NO₂NH

CNH(CH₀) COOH y 2 m

^NH (in)

ONO NH
-NO₀ ^>CNH(CHJ COO-ΛΛ-NO

■?· NH

(V)

NO NH NHNO₀

+H₀NRNH_n J>CNH(CH_O) CONHRNHOC(CH₀) NHC^

JL NH^ ^{2m 2}

(ID

worin R und m dieselben sind wie oben angegeben.

Nach diesem Verfahren wird (J -Nitroguanidinesäure (III) mit p-Nitrophenol reagiert, um p-Nitrophenylester von OJ -Nitroguanidinosäure (V) herzustellen. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem trägen Lösungsmittel ausgeführt, wie beispielsweise N, N-Dimethylformamid in der Anwesenheit eines Entwässerungsmittels, wie beispielsweise Hexylzyanamid. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise Zimmertemperatur. Anstelle von p-Nitrophenol können di-p-

Nitrophenylsulfit, Tri-p-Nltrophenylphosphit, etc. verwendet werden und in diesem Fall wird die Reaktion in einem Lösungsmittel ausgeführt, wie beispielsweise Pyridin oder eine Mischung von Pyridin und Äthylazetat bei Zimmertemperatur oder mäßig erhöhter Tempera-

_ 9 . 00984.2/ 1 972

2.815651

tür von 5 α - 6'Q ° C,

Der erhaltene Ester (V)^: wird dann mit einem primären Diamin reagiert, um die gewünschte Verbindung (II) herzustellen« Diese Reaktion wird in der Anwesenheit von Lösungsmitteln ausgeführt, wie beispielsweise Chlor af or m_s Methylazetat, N, N-Dimethylformamid, etc. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise Zimmertemperatur, |

Yerfahren( C) .

Dieses Verfahren enthält die folgenden Schritte der Reaktion:

.) COOH

- (in)

NO₉NH

R ^u QH ^>€NH(CHJ COOR"

. ■ .· NO^NB -■-.■-■■"■■--■■

+NH„NH₉.H„O ^-CNH(CHΛ . CONHNH

^{ά l} '·■ NH ^m

^CNH(CH₉r

(νιο)

..:. HOJlB. ■■■..■..■... -+NH₉RNH₉ ^CNH(CH₉). CONHRNHOc(CH₉) NHC

., -_t NH .:■;. ^2m 2m

(Π)

. ; 0a98A 2/197 2

worin R und m dieselben sind wie oben angegeben und R"ein niedrigeres Alkyl von 1-4 Kohlenstoffatomen ist.

Die Veresterungsreaktion zur Herstellung von Ester (VI) wird durch herkömmliche Verfahren ausgeführt. Zum Beispiel wird CC -Nitroguanidinosäure (III) mit einem niedrigeren, mit Eis^wasser gekühlten Alkohol reagiert, während trockenes Salzsäuregas zugeführt wird. Die Reaktion kann auch durch Rückfließen eines niedrigeren Alkohols in der Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulf ons äure, etc. ausgeführt werden. Dem erhaltenen Ester (VI) wird eine überschüssige Menge von Hydrazin zugesetzt und die Mischung wird bei Zimmertemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur von 50-80 C stehenlassen, um W -Nitroguanidines äurehydrazid (VII) herzustellen. Das Hydrazid (VII) ist in Salzsäure, Essigsäure oder dergl. Säure gelöst und auf niedriger als 0 C gekühlt, worauf Natriumnitrit zugesetzt wird, wodurch Azid (VIII) erhalten werden kann. Das erhaltene Azid wird mit einem Diamin bei - 10 bis +5 C reagiert, um Cv -Nitroguanidinosäureamid-Derivat (II) herzustellen.

Zum besseren Verständnis der Erfindung sind im folgenden Beispiele der Herstellung der vorliegenden Diamin-Derivate und deren pharmakologischen Aktivitäten angegeben.

- 11 -

009842/1972

Beispiel 1

100 ml rauchende Salpetersäure wurde unter Rühren einer Lösung aus 60 ml rauchender Schwefelsäure und 40 ml eisgekühlter, kon- ^v zentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Während die Temperatur der erhaltenen Flüssigkeit auf unter 10 G gehalten wurde, wurden 65_a 7 g £ -Guanidin okapr ons äure schrittweise zugesetzt. Nach der Beendigung des Zusatzes wurde die Lösung 2 Stunden lang kontinuierlich in dem Eisbad weiter gerührt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde unter Rühren in 1 kg Eis geschüttet und die ausgefällten Kristalle wurden gefiltert und mit Wasser gewaschen. Durch Rekristallisation von heißem Wasser wurden 64, 8 g weiße, nadelähnliche Kristalle von t -Nitroguanidinokaprons äure mit

ο
einem Schmelzpunkt von 156,5 - 158 C erhalten. Die Ausbeute betrug 78, 2 %. Die Elementaranalyse ergab di'e folgenden Ergebnisse:

-C HN

Berechnet: (C₇H₁₄O₄N₄) 38,53% 6,47% 25,68%

Ermittelt: * 38,72% 6,24% 26,00·%

9, 6 g der somit erhaltenen t -Nitroguanidinokapr ons äure und 4, 5 g Triethylamin wurden in 50 ml N, N-Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurde tinter Rühren 4, 8 g Äthylchlorkarbonat bei 0 bis - 5 C

-_n 009842/ 1972

tropfenweise zugesetzt. Nach dem Zusetzen wurde die Mischung 15 Minuten lang weiter gerührt. Der erhaltenen Mischung wurde unter Rühren 4, 0 g 1,12-Dodecamethylendiamin, gelöst in 100 ml Chloroform,bei 0 bis - 5 C tropfenweise zugesetzt, wonach das Rühren 1 Stunde lang bei der Temperatur fortgesetzt wurde und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehenlassen, um die Kristalle auszufällen. Die ausgefällten Kristalle wurden gefiltert und mit Wasser gewaschen. Die Rekristallisation von N, N-Dimethylformamid ergab 9, 6 g.weisse Kristalle von l,12-bis-( £ -Nitroguanidinokapronyl) Dodecamethylendiamid. Die Ausbeute betrug 79,9 %. Dieses Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 167 - 169 C und seine Elementaranalyse ergab die folgenden Ergebnisse:

C HN

Berechnet:(C HNO) 51,98% 8,72% 23/31%

26 5" 10 6

Ermittelt: 51,'58 % 9,00% 23,14%

3 g des somit erhaltenen l,12-bis-( £. -Nitroguanidinokapronyl) Dodecamethylendiamid wurde in 50 ml Eisessigsäure gelöst und Palladiumschwarz wurde der Lösung zugesetzt. Dann wurde Wasserstoffgas bei 70-80 C 8 Stunden lang in die Mischung eingeführt und bei Zimmertemperatur 9 Stunden lang weiter dahindurch strömen lassen. Palladiumschwarz wurde dann durch Filtern entfernt und die

-13- 009842/1972

Mischung unter reduziertem Druck konzentriert. Die Rekristalli- ■ sation von Äthanol-Äther ergab 2, 9 g weiße, pulverige Kristalle - ■ von l_t 12-bis-( £ -Guanidinokapronyl) Dodecamet'hylendiamiddiazetat mit einem Schmelzpunkt von. 123 - 125 C. Die Ausbeute '■ betrug 91,.3 %."■-■■ · ' ■ ■ ·

Die Sakaguchi-Reaktion des Produktes war positiv und seine EIe- |

mentaranalyse ergab die folgenden Ergebnisse:

Berechnet: „ _Λ ·

(C₂₆H₅₄O₂N₈.2CH₃COOH) 57,12% 9,91% 17,76%

Ermittelt: \ . - , ._ . .. . . 56,79 % 10,11 % ■ 18,01 % -

Die pharmakologis ehe Aktivität der Verbindung wurde untersucht und die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

1, Gegenwirkung auf Bradykinin

a) Depressive Wirkung auf die Kontraktion eines glatt en-Muskels

Bei der Untersuchung des depressiven Effektes der Verbindung auf die Kontraktion des isolierten Uterus -Muskels von Ratten durch

-5 Bradykinin übte die Verbindung bei einer Konzentration von 10 Mol/lit, eine ausgeprägte depressive Wirkung aus.

• - '-141: 0098-42/1972

Die depressive Wirkung der Verbindung ist bei weitem stärker als die verschiedener Substanzen,bei welchen eine Antibradykininwirkung ermittelt worden ist.

b) Depressive Wirkung auf vaskuläre Permeabilität

Die depressive Wirkung der Verbindung auf die Beschleunigung vaskulärer Permeabilität in dem Fall der intrakutanen Verabreichung von Bradykinin an Kaninchen, Ratten, Mäuse, etc. wurde untersucht und eine ausgeprägte depressive Wirkung wurde bei einer Dosis von 10 mg/kg ausgeübt.

2. Depressive Wirkung auf Ödem

Die depressive Wirkung der Verbindung auf die Zunahme von Ödem im Verlauf der Zeit nach Verabreichung von Carrageenin durch die Ferse von Ratten wurde untersucht und durch die Verabreichung einer Dosis von 10 mg/kg wurde das Ödem ausgeprägt unterdrückt.

Beispiel 2

24,0 g fc -Nitroguanidinokapronsäure und 11,1 g Triäthylamin wurden in 120 ml N, N-Dimethylformamid gelöst. Der auf 0 bis

009842/1972

- 15 -

■ 201565T

- 5 G gekühlten Lösung wurden tropfenweise 11, 9 g Äthylchlor- _β karbonat unter Rühren zugesetzt, wonach die Mischung 15 Minuten lang weitergerührt wurde. Der erhaltenen Reaktionsmischung wurden bei 0 bis - 5 C tropfenweise 5,8 g 1, 6-Hexamethylendiamin; gelöst in einem gemischten Lösungsmittel aus 60 ml N, N-Dimethylformamid und 60 ml Chloroform langsam zugesetzt und bei der Temperatur eineStunde lang weitergerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehenlassen. Die Reakti'onsmischung wurde unter Rühren in Wasser geschüttet und die ausgefällten Kristalle wurden gefiltert. Die Rekristallisation von N, N-Dimethy!formamid ergab 16, 8 g weiße Kristalle von 1, 6-bis ( S -Nitroguanidinokapronyl) Hexamethylendiamid mit einem Schmelzpunkt von 170 174 C. Die Ausbeute betrug 65,1 % und die Elementar analyse ergab die folgenden Ergebnisse:

■ CHN

Berechnet: (C„ H. W_nOJ 46,50% 7,80% 27,11%

ZU 4U IU b

Ermittelt: ' 46,74% 8,01% 27,42%

5,2 g l,6-bis( & -Nitroguänidinokapronyl) HexamethylendiamM wurde in 100 ml Eisessigsäure gelöst und Palladiumschwarz wurde der Lösung zugesetzt. Wasserst off gas würde in die Mischung bei 70 - 80 C 15 Stunden lang eingeführt muLdann.wurde das Palladiumschwarz durch Filtern entfernt. Di.eⁱ Mischung wurde unter reduzier-

- 16 -

0 0 9-8A2/1B72

tem Druck konzentriert und durch Rekristallisation von Äthanol-Äther wurden 4,2 g weiße, pulverförmige Kristalle von I₃ 6 - bis ( ?" - Guanidin okapronyl) Hexamethylendiamiddiazetat mit einem Schmelzpunkt von 101-115 C erhalten. Die Ausbeute betrug 76 %. Die Verbindung zeigte eine positive Sakaguchi-Reaktion und die Elementar analyse ergab die folgenden Ergebnisse:

Berechnet:

.2CH₃COOH) 52,73% 9,22% 20,50%

Ermittelt: 52,41% 9,48% 20,73%

Die depressive Wirkung der Verbindung auf die Kontraktion des isolierten Uterusmuskels von Ratten durch Bradykinin wurde unter sucht und die Verbindung übte eine aus geprägte depressive Wirkung

_4
bei einer Konzentration von 10 Mol/lit. aus.

Beispiel 3

14,2 g t -Nitroguanidinokapronsäure und 5, 6 g Triethylamin wurden in 60 ml N, N-Dimethylformamid gelöst. Der auf 0 bis

- 5 C gekühlten Lösung wurden 6 g Athylchlorkarbonat tropfenweise unter Rühren zugesetzt, wonach das Rühren 15 Minuten lang fortgesetzt wurde. Der Mischung wurde 1,8 g Äthylendiamin, gelöst in 30 ml N, N-Dimethylformamid langsam tropfenweise

0098A2/1972

- 17 -

zugesetzt und nach 1-stündigem, weiteren Rühren bei der Temperatur wurde die Lösung über Nacht stehenlassen. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde unter Rühren in Wasser geschüttet und die ausgefällten Kristalle wurden gefiltert. Die Rekristallisation von N, N-Dimethy!formamid-Äther ergab 10 g weiße, pulverige Kristalle von bis f c -Nitroguanidinokapronyl) Äthylendiamid mit einem Schmelzpunkt von 230 - 231 ° C. Die Ausbeute betrug 76,2 ⁰Jo. Die Elementar- analyse ergab die folgenden Ergebnisse:

C H . N

Berechnet: (C₁₀H₃₂N₁₀O₆) _{41j73% 7j00% 30j43%}

Ermittelt: 42,00% 7,27% 30,68%

3,3 g bis ( £ -Nitroguanidinokapronyl) Äthylendiamid wurde in 200 ml Eisessigsäure suspendiert und der Suspension wurde Palladiumschwarz zugesetzt. Wasserstoffgas von 70 - 80 C wurde 20

Stunden lang in die Mischung eingeführt. Danach wurde das Palla- '

diumschwarz durch Filtern entfernt und die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Durch Rekristallisation von Methanol-Äther wurden 2,4 g weiße, pulverige Kristalle von bis ( L -Guanidinokapronyl) Äthylendiamindiazetat mit einem Schmelz punkt von 215 - 218 C erhalten. Die Ausbeute betrug 68,6 %. Die Sakaguchi-Reaktion der Verbindung war positiv und ihre Elementaranalyse ergab die folgenden Ergebnisse:

009842/1972 - ie -

Berechnet: CHN

(C₁₆H₃₄N₈O₃.2CH₃COOH) 48,96% 8,63% 22,84%

Ermittelt: 48,85% 8,75% 23,08%

Der depressive Effekt der Verbindung auf die Kontraktion des isolierten Uterusmuskels von Ratten durch Bradykinin wurde untersucht und eine ausgeprägte depressive Wirkung wurde bei einer Konzentra-

-3
tion von 10" Mol/lit. ausgeübt.

Beispiel 4

14,4 g £ -Nitroguanidinokapronsäure und 6, 7 g Triäthylamin wurden in 50 ml N, N-Dimethy!formamid gelöst. Der auf 0 bis - 5 C gekühlten Lösung wurde 7, 2 g Äthylchlorkarbonat tropfenweise unter Rühren zugesetzt, wonach 15 Minuten lang weiter gerührt wurde. Der Mischung wurde tropfenweise 4,1 g m-Xylylendiamin, gelöst in 25 ml N, N-Dimethylformamid langsam zugesetzt und nach 1-stündigem Rühren bei der Temperatur wurde die Mischung über Nacht stehenlassen. Die R eakt ions mischung wurde unter Rühren in Wasser geschüttet und die ausgefällten Kristalle wurden gefiltert und von Dimethylformamid rekristallisiert, wodurch 10,5 g 1,3 -bis ( h -Nitroguanidinokapronyl) Xylylendiamid mit einem

- 19 -

009842/1972

Schmelzpunkt von 157 - 162 C erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 66%. Die Elementaranalyse ergab die folgenden Ergebnisse:

CH N

Berechnet: (G^HggN^Og) ^ _M _% ^_{176 %} ^ _1Q

Ermittelt: ' ^; 49,55% 6,95% 26,29% ■

5,4 g l,3-bis( £ -Nitr ©guanidin ökapronyl)^;Xylylendiamid wurde ■ \

in 70 ml Eisessigsäure gelöst und Palladiumschwarz wurde zugesetzt. Die Mischung wurde dann durch Einführen von Wasserstoff-

gas bei 70 - 80 C 15 Stunden lang reduziert, dann wurde PaIIa-.

diumschwarz durch Filtern entfernt und die Mischung unter reduziertem Druck konzentriert. Die erhaltene, ölige Substanz wurde gründlich mit Äthanol-Äther gewaschen, wodurch eine leicht gelb- - ' liehe, transparente, klebrige und ölige Substanz 1,3-bis ( £ -Guäni- , dmokapronyl) Xylyleridiamid erhalten· wurde. . . - . ■ g

Diese Verbindung zeigte eine positive Sakaguehi-Reaktion.und übte ;

, -3

bei einer Konzentration von 10 "Mol/lit; eine ausgeprägte de- , pressive Wirkung auf die Kontraktion des isoliertenUterus muskels-. von Ratten durch Bradykinin aus, .

Beispiel 5- - . · , . .

- 20 -

0 0 9 R Λ 2 / 1 9 7 2

5,4g t -Aminokapronsäure wurde in einer Mischung von 40 ml Wasser und 20 ml 2 N-Natriumhydroxyd gelöst und unter Kühlung wurde 4, 8 g 2 - Methyl-1-Nitrois our ea langsam zugesetzt. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Mischung mit Salzsäure sauer gemacht, um Kristalle auszufällen. Die ausgefällten Kristalle wurden gefiltert und von heißem Wasser rekristallisiert, wodurch 3j 8 g weiße, nadelähnliche t -Nitroguanidinokapronsäure mit

einem Schmelzpunkt von 156-158 C erhalten wurde:

CHN Berechnet: (C H₄O₄N ): 38,53% 6,47% 25,68%

Ermittelt: 38,23% 6,42% 25,78%

h -Nitroguanidinokapronsäure wurde auch durch das folgende Verfahren hergestellt:

In 20 ml auf weniger als 10 C abgekühlte konzentrierte Schwefelsäure wurde 8, 7 g t -Guanidinokapronsäure gelöst. Der Lösung wurde 5, 2 g Amoniumnitrat unter Rühren zugesetzt und das Rühren wurde 2 Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung wurde danach in Eiswasser geschüttet, um Kristalle auszufällen. Die ausgefällten Kristalle wurden von heißem Wasser rekristallisiert, wodurch 6,5 g weiße, nadelähnliche t -Nitroguanidinokapi-onsäure mit einem Schmelzpunkt von 156-158 C erhalten wurde.

- 31 - 00 9 !U 2/ 1 97 2

Berechnet: (CH O N₄)

Ermittelt:

C H N

38,53 % 6,47 % 25,68 %

3 8₃ 59 % 6 ,- 5 2 % 25, 84 %

4,3 g der somit erhaltenen £ -Nitroguanidinokapronsäure und 3_Λ Γ g p-Nitrophenol wurden in 30 ml N, N-Dimethylformamid gelöst und unter Kühlung wurde 4, 4 g Dizyklohexylzyanamid zugesetzt und nach 3-stündigem Rühren wurde die ausgefällte Substanz durch Filtern entfernt. Dem Filtrat wurde Wasser zugesetzt, um die Kristalle auszufällen. Durch Rekristallisation von N, N-Dimethylformamid-Was S er wurden 2, 9 g gelber, pulveriger p-Nitrophenylester von L· -Nitroguanidinokapronsäure mit einem Schmelzpunkt .

von 111 -11.2,5 C erhalten.

desselben
Die Elementaranalyse/ergab die folgenden Ergebnisse:

Berechnete Ermittelt: ,

C HN

4ß,03 % 5,05 % 20/65 % 45,72% 5,17% 20,48%

8 g p-Nitrophenylester von £ -Nitroguanidinokapronsäure und 3 g 1,12-Dodecamethylendiamin wurden in 40 ml N, N-Dimethyl- ' formamid gelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur stehenlassen. Nach der Reaktion wurde Wasser zugesetzt, um die Kristalle auszufällen. Durch Rekristallisation der Kristalle'von N, N-Dimethylform-

00 9842/1972

amid-Wasser wurde 5,4 g weißes, pulveriges 1,12-bis ( t -Nitroguanidinokapronyl) Dodecamethylendiamid mit einem Schmelzpunkt von 167 - 169 C erhalten. Die Elementar analyse ergab die folgenden Ergebnisse:

CHN Berechnet: (C₀₀KL₀N_1nOJ 51,98 % 8,72 % 23,31 %

ΔΌ DZ IU O

Ermittelt: 52,01% 8,46% 23,37%

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde 1,12-bis ( t -Nitroguanidinokapronyl) Dodecamethylendiamid reduziert, wodurch 3,4 g weißes, pulverförmiges 1,12-bis ( ί -Guanidinokapronyl) Dodecamethylendiamiddiazetat mit einem Schmelzpunkt von 123-125 C erhalten wurde. Die Elementaranalyse ergab die folgenden Ergebnisse:

u ,· CH N

Berechnet:

C II O N .2CH COOH) 57,12% 9,91% 17,76%

26 54 Zo ο

Ermittelt: 56,83% 10,02% 17,49%

-5

Bei der Konzentration von 10" Mol/lit. übte die erhaltene Verbindung eine depressive Wirkung auf die Kontraktion des isolierten Uterusmuskels bei Ratten durch Bradykinin aus. Auch auf die Beschleunigung der vaskulären Permeabilität bei intrakutaner Ver-

009842/ 1 972

abreichung von Histarain an Meerschweinchen mit einer.Dosis von 10 mg/kg (intraperiotoneale Verabreichung) wurde eine bemerkenswerte depressive Wirlmng ausgeübt. -

Beispiel 6

In 80 ml N, N-Dimethylformamid wurden 24,3 g von auf dieselbe

Weise wie in Beispiel 5 erhaltenem L -Nitroguanidinokapron- |

säure p-Nitrophenylester und 1,8 gÄthylendiamin gelöst und die Iiösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehenlassen. Der erhaltenen Reaktionsmischung wurde danach Wasser zugesetzt, um Kristalle auszufällen. Die Rekristallisation der ausgefällten Kristalle von N, N-Dimethylformamid-Äther ergab 14, 2 g weißes, pulverförmiges bis ( t -Nitroguanidinokapronyl) Äthylendiamid mit einem Schmelzpunkt von 230 - 231 C. Die.Elementaranalyse desselben ergab die folgenden Ergebnisse: ■ ■ '■""■" - . ■ '

'...■■■ CH N

Berechnet (C₁₆H₃₂N₁₀O₆) 41,73% 7,00% 30,43% ■

Ermittelt: V - 41,57% 7,18% 30,72%

4, 6 g bis ( £ -Nitroguanidinokapronyl) Äthylendiamld wurde in 200 ml Eisessigsäure suspendiert, worauf Palladiumschwarz zugesetzt wurde. Wasserstoffgas mit 70 - 8O₁^ C wurde 20 Stunden

- 24 -

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lang in die Mischung eingeführt und das Palladiumschwarz wurde dann durch Filtern entfernt. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und durch Rekristallisation von Methanol-Äther wurden 3, 2 g weißes, pulverförmiges bis ( t -Guanidinokapronyl) Athylendianaiddiazetat mit einem Schmelzpunkt von 215 -

218 C erhalten. Die Elementaranalyse desselben ergab die folgenden Ergebnisse:

Berechnet: CHN

(C₆H₃₄N₈O₂^CH₃COOH) 48,96% 8,63% 22,84%

Ermittelt: 48,65% 8,87% 23,08%

Durch die Untersuchung der Verbindung auf dieselbe Weise wie in

-3

Beispiel 1 wurde bei der Konzentration von 10 Mol/lit. depressive Wirkung auf Bradykinin beobachtet.

Beispiel 7

21,8 g t -Nitroguanidinokapronsäure wurde in 450 ml Methanol suspendiert und die Suspension wurde unter Kühlung gerührt, während Chlorwasserstoffgas eingeführt wurde, bis die Säure gründlich gelöst war. Nach der Reaktion wurde die Mischung unter reduziertem Druck konzentriert und Wasser wurde dem

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Rest zugesetzt, um die Kristalle auszufällen. Durch Rekristallisation von Methanol-Äther wurden 11 g weißer, nadelähnlicher

c -Nitroguanidinokapronsäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 99 - 100 C erhalten. Die Elementar analyse ergab die folgenden Ergebnisse:

C H N

Berechnet: (C₈H₁₆N₄O₄) 41,37% 6,94% 24,12%

Ermittelt: 41,33% 7,19% 24,30%

8,1 g £ -Nitroguanidinokapronsäuremethylester wurde in 60 ml Methanol gelöst. Der Lösung wurde 4, 3 g 80 %-iges Hydrazinhydrat zugesetzt und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 40 Stunden lang stehenlassen. Danach wurde der Reaktionsmischung Äther zugesetzt, um Kristalle auszufällen. Durch Rekristallisation von

Äthanol-Äther wurde 4,1 g weißes h. -Nitroguanidinokapronyl- , |

hydrazid mit einem Schmelzpunkt von 141 - 145 C erhalten. Die Elementaranalyse desselben ergab die folgenden Ergebnisse:

C H N

Berechnet: (C„H, .N O₀) '36,20% 6,94% 36,19%

I ID g O

Ermittelt: 36,60% 7,24% 35,90%

5,5 g i -Nitroguanidinokapronylhydrazid wurde in 60 ml 1 N-SaIz- säure gelöst und unter Kühlung würden 29 ml 1 N-Natriumnitrit zu-

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gesetzt. Das separierte Produkt wurde mit Äthylazetat extrahiert und der Äthylazetatschicht wurde unter Kühlung 1,2 g 1,6-Hexamethylendiamin, gelöst in 10 ml Äther zugesetzt. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Mischung über Nacht stehenlassen. Dann wurde Äther zugesetzt, um Kristalle auszufällen und die ausgefällten Kristalle wurden gefiltert und von N, N-Dimethylformamid-Äther rekristallisiert, wodurch 3,1 g weißes, 1,6-bis ( £ -Nitro guanidinokapronyl) Hexamethylendiamid mit einem Schmelzpunkt von 170-174 C erhalten wurde. Die Elementaranalyse desselben ergab die folgenden Ergebnisse:

CHN

Berechnet:

Ermittelt:

46,50% 7,80% 27,11%

46,72% 7,69% 27,46%

Mit demselben Verfahren wie in Beispiel 2 wurde 1,6-bis ( £ -Nitroguanidinokapronyl) Hexamethylendiamin reduziert, wodurch 19, 8 g weißes, pulverförmiges bis ( £ -Guanidinokapronyl) Hexamethylen-

diamiddiazetat mit einem Schmelzpunkt von 101-115 C erhalten wurde. Die Elementar analyse ergab die folgenden Ergebnisse:

Berechnet:

Ermittelt:

2CH„COOH)

_₂₇_

52,38% 9,37% 20,82% 009842/1972

Die erhaltene Verbindung wurde in der Weise ähnlich Beispiel 3

-4 untersucht und übte bei der Konzentration von 10 Mol/lit. eine

depressive Wirkung auf Bradykinin aus. Beispiel 8

5,5 g auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 erhaltenes £ -Nitroguanidinokapronylhydrazid wurde in 60 ml 1 N-Salzsäure gelöst und unter Kühlung wurde 29 ml 1 N-Natriumnitrit zugesetzt. Das separierte Produkt wurde mit Äthylazetat separiert und der Äthylazetatschicht wurde 1,4g m-Xylylendiamin, gelöst in 10 ml Äther unter Kühlung zugesetzt. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Mischung über Nacht stehenlassen. Dann wurde Äther zugesetzt, um Kristalle auszufällen. Die ausgefällten Kristalle wurden gefiltert und aus N, N-Dimethylformamid-Wasser rekristallisiert, wodurch 27, 8 g 1, 3- bis ( £ -Nitroguanidinökapronyl) Xylylendiamid mit einem Schmelzpunkt von 157 - 162 C erhalten wurde. Die Elementaranalyse ergab die folgenden Ergebnisse:

.-■-■- C H N :

Berechnet: (C₂₂H₃₆N₁₀O₆) ^_{34 %} _Q^_% ^_{10 %}

Ermittelt: - ... 49,09% 6,97% 26,32%

Auf dieselbe Weise 'wie in Beispiel 4 wurde 1,3-bis ( £ -Nitro-

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- 28 -

guanidinokapronyl) Xylylendiamid mit Wasserst off gas reduziert, wodurch 1,4 g 1,3-bis ( C -Guanidinokapronyl) Xylylendiamiddiazetat als eine hellgelbe, transparente, klebrige und ölige Substanz erhalten wurde.

In der Untersuchung, ähnlich jener von Beispiel 3, wurde die depressive Wirkung der Verbindung auf Bradykinin bei der Kon-

-3

zentration von 10 Mol/lit. ausgeübt.

- 29 -

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Claims

Patentansprüche

/ £-* -Guanidinos äurediamid-Derivat gekennzeichnet

durch die folgende Formel

CNH(CHj CONHRNHOc(CHJ

Zm i vex

NH . · NH

worin m eine ganze Zahl von 1 - 10 und R ein Alkylen von 1 - 12 Kohlenstoffatomen ist oder

wobei η 0 oder eine ganze Zahl von 1 - 3 ist.

2, 'j -Guanidinos äurediamid-Derivat nach Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet, daß R ein Alkylen von ' f 1-12 Kohlenstoffatomen ist.

3. Cu) -Guanidinos äurediamid-Derivat nach Anspruch 1 , d a durch gekennzeichnet, daß R

-(^CH2»„

ist, wobei η 0 oder eine ganze Zahl von 1-3 ist.

- 30 - 009R A

4. tu - Guanidinosäurediamid -Derivat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß m eine ganze Zahl von 5 ist.

5. U - Guanidinosäurediamid-Derivat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß m eine ganze Zahl von 5 und R Dimethylen ist,

6. u: -Guanidinosäurediamid-Derivat nach Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet, daß m eine ganze Zahl von 5 ist und R Hexamethylen ist.

7. w -Guanidinosäurediamid-Derivat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß m eine ganze Zahl von 5 ist und R Dodecamethylen ist.

8. Lh -Guanidinosäurediamid-Derivat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß m eine ganze Zahl von 5 ist und R XyIylen ist.

9. OJ -Guanidinosäureamid-Derivat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es ein Oniumsalz aufweist.

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lQ. CJ -Nitroguanidinosäurediamid-Derivat zur Herstellung von

- ■ ■ «"

OJ -Guanidinosäurediamid -Derivat nach Anspruch I₃ gekennzeichnet durch eine Strukturformel von

NOJH · NHNO

;>CNH(CHJ CONHRNHOC(CH₀) NHC <C ^^ 2 na 2 m ^»w

NIT NH

worin m eine ganze Zahl von 1 - 10 ist und R ein Alkylen von 1-12

Kohlenstoffatomen ist oder .- -⁵"

(CH ) _

-^(CH2'n wobei η O oder eine ganze Zahl von 1-3 ist.

11. Verfahren zur Herstellung von ά) -Guanidinosäurediamid-Derivat nach Anspruch I^ g e k e h η ζ e ic h η e t durch das Reduzieren eines Co -Nitroguanidinesäurediamid-Derivats nach Anspruch 10 mit Was S er st off gas.

0 09 8A2/ 1972

ORIGINAL IHSPECTED