DE2013256A1

DE2013256A1 - Aminobutanolderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2013256A1
Application number: DE19702013256
Authority: DE
Inventors: Nils Henry Alfons Dalby; Sandberg Eva Brittmarie Raa; Wetterlin Kjell Ingvar Leopold Sandby; Persson (Schweden)
Original assignee: Aktiebolaget Draco, Lund (Schweden)
Priority date: 1969-04-01
Filing date: 1970-03-20
Publication date: 1970-10-29
Also published as: ES377830A1; JPS5132623B1; DK133240C; GB1282822A; DK133240B; SU376934A3; FR2038102A1; BE748295A; NL7004220A; IE34081B1; CH551372A; BR7017887D0; NO129626B; CS169802B2; AT300761B; IE34081L; ZA701502B; FR2038102B1; SE340096B

Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath Dr. Dieter Weber

PATENTANWÄLTE Telegrammadresse: WILLPATENT Postscheck: Frankfurt/Main 6763 Bank: Dresdner Bank AG. Wiesbaden

Konto Nr. 276 807

D - 62 WIESBADEN 16. März 1970 Postfach 1327 Ιΐ/βρ

Gustav-Freytag-StrsSe Φ (06121) 87 27

Astra AEL 197 -

Aktiebolaget Draco, Dag Hammarskjölds väg 7, 223 6k Lund/Schweden

Amlnobutanolderlvate und Verfahren zu deren Herstellung

Priorität t 1.April I969 in Schweden Anm.No.i 4675/69

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die bei der Behandlung bronchospastischer Bedindungen verschiedenen Ursprungs, insbesondere asthmatischer Bedingungen,, wirksam sind, di· Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung für therapeutische Zwecke. Speziell betrifft die vorliegende Erfindung bronchospasmolytisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel

H-CH- K. - CH H

,CH₀ ··» CH»

CH₂-CH₂

0Ö98U/19S5

und therapeutisch verträgliche Salze hiervon, worin R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatieche Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Es ist eine große Zahl von N-substituierten l-(3 ,4 -Dihydroxyphenyl)-2-am±nopropanolen und -butanolen mit bronchospaemolytischer Aktivität bekannt, doch Verbindungen dieses Typs mit den beiden Hydroxylgruppen in 3,4-Stellung des Benzolringes werden im Organismus von bestimmten Enzymen angegriffen, wie beispielsweise von Katechol-O-methyltransferase, COMT, die unter anderem in der Leber gefunden wird. Durch diesen Angriff wird die Verbindung inaktiviert, und daher besitzen Substanzen dieses Typs nur eine kurze Wirkungsdauer. Verbindungen mit den beiden Hydroxylgruppen in 3,5-Stel lung des Benzolrings jedoch werden von COMT nicht angegriffen. Einige Verbindungen dieses letztgenannten Typs sind bekannt. Unter den bekannten Verbindungen befindet sich

H-CH- HH OH CH.

Sin· Verbindung der obigen Formel ist in derWtisohen Patentschrift 920 623 beschrieben.

0098U/19S5

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂- GH₂

CH₂ - GH₂

sowie deren therapeutisch verträgliche Salze, worin R die obige Bedeutung hat, eine lange Wirkungsdauer mit einer sehr schwachen ¥irkung auf das Herz kombinieren. Diese wertvolle und überraschende Eigenschaftskombination bedeutet, daß die Verbindung nach der vorliegenden Erfindung eine unterschiedliche Affinität zu den ß-Rezeptoren in dem Herzmuskel gegenüber der Affinität zu den ß-Rezeptoren in den Bronchialmuskeln besitzt,

was wahrscheinlich von der Tatsache abhängt, daß die m

ß-Rezeptoren in diesen beiden Organen nicht identisch sind.

Diese Vorteile erhält man nach der vorliegenden Erfindung durch Herstellung einer Verbindung der obigen Formel I und therapeutisch verträglicher Salze hiervon durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

-009844/-195S

worin R. ein Wasserstoff atom oder eine Schutzgruppe, wie eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl und Äthyl, eine Acylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder eine mono- oder bicyclische araliphatische Gruppe mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen, wie Benzyl oder Naphthylmethyl,

2
bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine mono- oder bicyclische Aralkylgruppe mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, worauf, falls erforderlich,

1 2

R durch R und R durch Wasserstoff ersetzt wird. Die Reduktion der Verbindung gemäß Formel II kann beispielsweise

a) durch katalytische Reduktion, wie beispielsweise mit Raney-Nickel oder mit Palladiumkohle oder Platinoxyd, oder

b) durch chemische Reduktion, wie beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, wobei in diesem Pall R eine die Hydroxylgruppe schützende Gruppe sein muß, oder

c) durch chemische Reduktion der Carbonylgruppe, wie bei

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-J-

spielsweise mit Llthlumalumlnlumhydrld oder Natriumborhydrid durchgeführt werden, worauf die die Hydroxylgruppe

1 2

schützenden Gruppen R und R durch katalytische Reduktion, wie beispielsweise mit Palladiumkohle oder Platinoxyd, entfernt werden.

Wenn Inder Formel II R eine Alkyl gruppe ist, kann diese -

durch ,ätheraufspaltende Mittel, beispielsweise Bortri bromid, bei niedriger Temperatur oder durch Erhitzen

mit Halogenwasserstoffsäure gegen Wasserstoff ausgetauscht " werden. Wenn in der Formel II R ein Acylrest ist, kann dieser durch Behandlung mit Säuren abgespalten werden.

12 Wenn in der Formel II R und R Aralkylgruppen bedeuten, können diese durch Hydrogenolyse entfernt werden.

Wenn R eine araliphatische Schutzgruppe, wie Benzyl, ist, kann sie durch katalytische Hydrierung gleichzeitig mit der Reduktion der Carbonylgruppe abgespalten werden. Dabei erhält man in Analogie mit anderen Synthesen-auf diesem Gebiet die Erythro- oder Threoform oder ein Gemisch derselben. Die Erythroform ist die aktive Form bei der Behandlung bronchospaetischer Bedingungen.

Wenn R eine aliphatisch· Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, erhält man Verbindungen, die in pharmakologischer Hinsicht praktisch so wirksam wie die entsprechenden Verbindung·« sind, worin R «in Wasserstoff- atoin bedeutet.

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Die Verbindungen nach der Erfindung haben zwei asymmetasche Kohlenstoffatome und liegen daher in zwei diastereoisomeren Formen vor, von denen jede in grundsätzlich für die Auftrennung eines Amins bekannten Weise isoliert und abgetrennt werden kann, und daher soll die Erfindung auch dies mit umfassen.

Das bei den obigen Umsetzungen erhaltene Razemat kann in die Enantiomeren aufgetrennt werden, indem man die freie Base in ein Salz oder ein Amid einer optisch aktiven Säure umwandelt und das Amin nach der üblichen Trennung des so erhaltenen diastereoisomeren Gemisches regeneriert.

Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung können entweder als ein gereinigtes Gemisch der erhaltenen Stereoisomeren, wie es bei der oben beschriebenen Reaktionsfolge anfällt, oder als Produkte irgendeiner anderen Reaktionsfolge zur Herstellung der Verbindungen, die ebenfalls zu einem stereoisomeren Gemisch führt, welches das oder di« biologisch aktiven Isomeren enthält, verwendet werden.

Ausgangematerialien der Formel II kann man auf irgendeine erwünschte Weise erhalten. Einige der möglichen Wege sind durch die folgenden Reaktionsschemen aufgezeigt!

- 7 0098U/195S

Z¹O.	—C - CH.. !	U:
Z¹O"		f
T

- CHBr

■/.

Z¹O.

- CH - NH-*

(f y-C - CH - NH

He

CH₂ - CH₂

In den obigen Formeln bedeutet Z vorzugsweise eine aliphatische Schutzgruppe.

• r^-i

¹C

CH - KH - CH

Z²O'

-CH

IH₂ - CH₂

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2
Xn den obigen Formeln bedeutet Z vorzugsweise eine

araliphatische Schutzgruppe.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden .Erfindung sind gute Mittel zur Bronchenerweiterung und haben nur eint* sehr schwache herzbeschleunigende Wirkung. So erwies
sich die Verbindung l-(3 »5 -Dihydroxyphenyl)-2-(cyclopentylamino)-butanol als ein wirksames bronchenerweiterndes Mittel mit langer Wirkungsdauer, und beim Versuch
am isolierten Kaninchenherzen ist die herzbeschleunigende Wirkung weniger als O₁OOl derjenigen von Adrenalin. Das Verhältnis zwischen der herzstimulierenden Wirkung und der bronchenerweiternden Wirkung wurde auch am linken Herzvorhof beim Meerschweinchen, der elektrisch stimuliert war, und bei einem spiralig geschnittenen Luftröhrenpräparat des Meerschweinchens demonstriert, wenn beide Präparate in das gleiche Bad eingetaucht wurden. Wenn die Verbindung nach der Erfindung langsam in die
Badlösung eingeführt wurde, erhielt man eine Bronchenerweiterung ohne irgendeine Wirkung auf das Herzmuskelpräparat .

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können in der Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren verabreicht werden. Geeignete Säuren, die benutzt werden können, sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Succinsäure.

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Die .Erfindung liefert weiterhin pharmazeutische Präparate, die als aktiven Bestandteil wenigstens eine der Verbindungen nach der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Solche Präparate können für orale, bronchiale, rektale, parenterale oder örtliche Verabreichung vorgesehen sein.

Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung mit

' ■■■■ I

einem Gehalt einer VertaL ndung nach der .Erfindung in der ^

Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträgliehen Salzes derselben kann der aktive Bestandteil mit einem festen, pulverisierten Trägermaterial, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Srärke, wie Kartoffelstärke, Getreidestärke, Maisstärke oder Amylopectin, einem Cellulosederivat oder Gelatine vermischt werden, und es können auch Schmiermittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder ein. ~^~^„~v.^„ oder andere Polyäthylenglycolwachse zu- , Ij gesetzt werden, worauf die Gemische zu Tabletten oder Drageekernen verpreßt werden. Wenn Dragees erforderlich sind, können die Kerne beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen überzogen werden, die Gummlarablcum, Talkum und/oder Titandloxyd enthalten, oder sie können stattdessen mit einem Lack überzogen werden, der in einem lebht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst ist. Auch können diesen Überzügen Farbstoff« beigegeben werden.

- - Io -

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- Io -

Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger, geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem Carbowachs ^ vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktivenSubstanz mit festen, pulverisierten Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie beispielsweise Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine und außerdem auch Magnesiumstearat oder Stearinsäure enthalten. Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien erhalten werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettbase uofaßt, oder für rektale Verabreichung können auch Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit einem Carbowachs W oder anderen Polyäthylenglycolwachsen umfassen. Jede Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 0,5 bis 50 mg der aktiven Bestandteile.

Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können in der Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen, die beispielsweise etwa 0,1 bis 20 Gew.-% aktive Substanz enthalten und außerdem, wenn erwünscht, Zusatzstoffe, wie Stabilisierungsmittel, geschmacksverbessernde Mittel und/oder Süßungsmittel, aufweisen.

Flüadge Präparate für die rektale Verabreichung können in

- 11 -

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der Form wässriger Lösungen vorliegen, die etwa 0,1 bis 2 Gew.-^ aktive Substanz und ggf. auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten.

Für parenterale V_erabreichung durch Injektion kann das Trägermaterial eine stabile, parenteral verträgliche Flüssigkeit, wie pyrogenfreies Wasser, oder eine wässrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon, oder ein parenteral verträgliches Öl, wie Arachisöl, sein und ggf. Stabilisierungs- | mittel und/oder Puffersubstanzen enthalten. Dosierungseinheiten der Lösung können vorteilhafterweise in Kapseln eingeschlossen sein, wobei Jede Dosierungseinheit vorzugsweise 0,05 bis 5 nun aktiven Bestandteil enthält.

Zur Verabreichung an die Bronchen liegen die Präparate vorteilhafterweise Inder Form einer Sprühlösung oder Suspension vor* Zweckmäßig enthalten diese 0,1 bis 10 Gew.-% aktive Substanz. An Hand der folgenden Beispiele

wird die Erfindung weiter erläutert. ^~

Beispiel 1

Herstellung von l-(3 »5 -Dibenzyloxyphenyl)-2-cylopentylaminobutanolsulfat als Ausgangsmaterial

a) Herstellung von 3'j5'-Dibenzyloxy-2-cyclopentylaminobutyrophenonhydrobroMid

21,9 g 3',5'-Dibenzyloxy-2-brombutyrophenon wurden in 50 ml trockenem Benzol gelöst, und 9,k g Cyclopentylamin wurden

- 12 -

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zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das in der Reaktion gebildete Cyclopentylaminhydrobromid wurde abfiltriert. (Ausbeute 7*8 g). Die Benzolphase wurde verdampft, und das verbleibende öl wurde in Äther gelöst. Die gerührte Ätherlösung wurde mit 100 ml 20 %-iger Bromwasserstoffsäure 1 Stunde behandelt. Das gebildete kristalline Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser und Äther gewaschen. Ausbeute 21,4 g, F. = 90 bis 100°C,

Br " (ber.) = 15,2 #; Br" (gef. ) = 15,4 $>.

b) Herstellung von l-(3',5*-Dibenzyloxyphenyl)-2-cyclopentylamino-butanolsulfat

21,4 g 3',5'-Dibenzyloxy-2-cyclopentylamino-butyrophenonhydrobromid wurden mit 10 #-igem wässrigem Natriumcarbonat alkalisch gemacht, und die Base wurde mit Äther extrahiert, Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen und über Mag- |f nesiumsulfat getrocknet und sodann eingedampft. Das zurückbleibende öl wurde in 50 ml Äthanol gelöst, und 6,0 g Natriumborhydrid wurden zugesetzt. Das gerührte Reaktionsgemisch wurde auf einem Wasserbad 2 Stunden erhitzt und dann eingedampft. Nach Zugabe von 50 ml 5 η Natronlauge wurde die Base mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde verdampft und der Rückstand mit Äthanol/Benzol getrocknet. Ausbeute 16,6 g.

- 13 -

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10,0 g dieser Base wurden in Äther gelöst, und 100 ml 2 η Schwefelsäure wurden zugesetzt, dann wurde 2 Stunden gerührt. Das gebildete kristalline Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser und Äther gewaschen. F. = 91 bis 92°C.

Beispiel 2

Herstellung von l-(3'*5'-Dihydroxyphenyl)-2-cyqlopenty1-

amino)—butanolsulfat

Das gemäß Beispiel 1 b erhaltene Produkt wurde in 150 ml Eisessig gelöst und in einer Parr-Druokreaktionsapparatur bei 50°C und 5 at Druck über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöstwid noch einmal eingedampft, um Spuren von Eiseigsäure zu entfernen. Ausbeute 4,0 g. Dieses Produkt wurde in Wasser aufgelöst. Nach dem Filtrieren wurde der pH-Wert auf 5»6 (pH-Meter) durch Zugabe von 0,1 η Natronlauge eingestellt. Die Wasserphase wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mehrmals mit Äthanol/Benzol getrocknet. Absolutes Methanol wurde zu dam Rückstand zugegeben, und das kaum lösliche Natriumsulfat wurde abfiltriert. Das Methanol wurde eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,0 g, F. - 173 bis ⁰

Die folgenden Beispiele erläutern, wie die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden können)

0098U/19S5 ~ ^lk -

- Ik -

Beispiel 3

Aerosol für die Inhalation

Aktive Substanz 1,OO g

Miglyol Φ 0,20 g

Prigen ® 11/12/113/H^ auf 100,0 g

Beispiel k

Tabletten

Jede Tablette enthält:

Aktive Substanz 20,0 ng

Maisstärke 25,0 mg

Lactose 190,0 mg

Gelatine 1,5 ng

Talkum 12,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

250,0 mg Beispiel 5

Suppositorien

Jedes Suppositorium enthält;

Aktive Substanz 20,0 mg

Ascorbylpalmitat 1,0 mg

Suppositoriengrundlage

(imhausen H) auf 2000,0 mg

- 15 -

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Beispiel 6

Aktive Substanz 0,200 g

Flüssige Glycose 30,0 g

Sucrose 50,0 g

Ascorbinsäure 0,1 g

Natriumpyrosulfiti 0,01 g

Dinatriumedetat 0,01 g

Orangenessenz 0,025 g

Zulässiger Farbstoff 0,015 g Gereinigtes Wasser auf 100,0 g

Beispiel 7

Injektionslösung

Aktive Substanz 0,500 mg

Natriumpyrosulfidfc 0,500 mg

Dinatriumedetat 0,100 mg

Natriumchlorid 8,500 mg Steriles Wasser für Injektion auf 1,00 ml

Beispiel 8

Xnhalatlonelösung

Aktive Substanz 5,00 g

Natriumpyrosulfit 0,10g

Dinatriumedetat 0,10 g

Gereinigtes Wasser auf 100,0 ml

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Beispiel 9

Lösung für rektale Verabreichung (Rektalampullen)

Aktive Substanz 20,0 mg

Natriumpyrosulfit 1,5 mg

Dinatriumedetat 0,3 mg

Steriles Wasser auf 3,0 ml

Beispiel 10

Sublingualtabletten

Jede Tablette enthält:

Aktive Substanz

Lactose

Talkum

Beispiel 11

Tropfen

5,0	mg
85,0	mg
5,0	mg
5,0	mg
100,0	mg

Aktive Substanz 2,00 g

Natriumpyrosulf±k' 0,10 g

Ascorbinsäure 1,00 g

Dinatriumedetat 0,10 g

Flüssige Glucose 50,00 g

Absoluter Alkohol 10,00 g Gereinigtes Wasser auf 100,0 ml

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Pharmakologieehe Versuche

a) bronchospasmolytische Wirkung

Die bronchospasmolytische Wirkung von l-(3 »5 -Dihydroxyphenyl) -2-(cyclopentylamino)-butanol wurde mit derjenigen der bekannten Verbindungen Adrenalin und l-(3 ,4 -Dihydr oxyphenyl ) -2- ( is opr opylamino ) äthanol- (is opr enalin ) mit spiralig geschnittener Luftröhre des Meerschweinchens gemäß der Methode verglichen, die ursprünglich von Castillo undBeer /J.Pharmacol. Exptl. Therap. 90 (1947)» Seite "

loV7be8ohrieben wurde und später von Constanine /j.Pharm. Pharmacol, 17 (1965), Seite 384_7 modifiziert wurde. Bei diesem Versuoh war die Wirkung von l-(3 , 5 -Dihydroxyphenyl)-2-(cyclopentylamino)-butanol etwa 0,6 mal so stark wie die von Adrenalin. Isoprenalin war bei diesem Versuh etwa 13 mal wirksamer als Adrenalin.

1 ^X

Auch wurde die Wirkung in vivo von l-(3 ,5 -Dihydroxyphenyl )-2-(cyclopentylamino)-butanol bezüglich eines Schutzes von Meerschweinchen gegen Bronchospasmen geprüft, wenn die Meerschweinchen in ein Histaminaerosol gegeben wurden. Die Verbindungen wurden 15 Minuten vor der Aerosolbehandlung intraperltoneal injiziert. Tiere, die nach 4-minütigem Aufenthalt in dem Aerosol unbeeinflußt waren, wurden als geschützt angesehen. Die Dosis, d,ie 50 £ der Tiere während 4 Minuten in dem Aerosol schützte, wurde als ED«₀ bezeichnet* Die Wtrkung von l-(3 .5 -Dihydroxyphenyl)-cyclopentylaminobutanol bei peroraler Verabreichung wurde

- 18 -

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ebenfalls untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. Als Bezugssubstanz wurde Xsoprenalin verwendet.

Tabelle I Verbindung Verabreichung

■g/kg Körpergew.

1-(3¹,5¹-Dihydroxy-

phenyl)-2-cyclo-

pentylaminobutanol i.p. 1,9

- " - p.o. 1,8

Xsoprenalin i.p. 0,07

Bei Prüfung in vivo gemäß Konzett & Rössler, /Arch.Exp. Pharmak. 195, Seite 71i (19**OJ[7 fand man die bronchospasmolytische Wirkung nach intravenöser Verabreichung als etwa 0,07 "al so groß wie diejenige von Isoprenalin, wenn der Versuch mit Katzen durchgeführt wurde,und als etwa 0,04 mal so (roß wie dmjenige von Isoprenalin, wenn der Versuch mit Hunden durchgeführt wurde.

b) Wirkung auf das Her as

Das Verhältnis zwischen der herzstimulierenden Wirkung und der bronchenerweiternden Wirkung wurde in vitro am linken Herzvorhof des Meerschweinchens studiert. Um die Wirkung auf das Herz und die Wirkung auf die· Bronchenmuskeln unter identischen experimentellen Bedingungen zu

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vergleichen, würde der elektrisch stimulierte Herzvorhof und die spiralig geschnittene Luftröhre in das gleiche Bad in Kreb's-Lösung gegeben. Beide Präparate wurden vom gleichen Tier abgenommen. Die zu untersuchende Verbindung ließ man langsam in die Badlösung einlaufen. Auf diese Weise wurde die Konzentration der Verbindung langsam gesteigert, und es war leicht zu beobachten, bei welchem Muskel die Verbindung am meisten wirksam war. Adrenalin und Isoprenalin wurden als Bezugssubstanzen ver- j wendet. Adrenalin verursacht Bronchenerweiterung und Herzmuskelstimulierung im gleichen Konzentrationsbereich. Die Infusion wurde während 10 Minuten durchgeführt. Nach dem Was das η und Gewinnen ließ man die Versuchslosung in gleicher Weise, wie oben für Adrenalin und für Isoprenalin beschrieben wurde, einlaufen, und die Wirkung dieses Mittels auf die zwei Präparate konnte leicht mit derjenigen von Adrenalin und Isoprenalin verglichen werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle II nachfolgend aufgeführt. Die Wirkung von Adrenalin auf den Herzmuskel ist mit dem ™

Wert 1,0 angegeben.

Tabelle II

Verbindung Wirkung gegenüber

Adrenalin

1-( 3¹, S^Dihydroxyphenyl)-2-cyclopentylaminobutanol <£. 0,001

Isoprenalin 12,9

Adrenalin 1,0

- 2o -

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Die Verbindung nach der vorliegenden Erfindung ergab keine Wirkung auf das Herzpräparat in Dosen bis zu 0,4 mg/ml.

Der herzstimulierende Effekt wurde ebenfalls am isolierten Kaninchenherzen (Langendorff-Präparat) untersucht. Die herzbeschleunig ende Wirkung der Verbindung nach der Erfindung war sehr schwach, weniger als das 0,001-fache derjenigen von Adrenalin.

Wie die biologischen Versuche klar zeigen, besitzt die Verbindung l-(3 »5 -Dihydroxyphenyl)-2-cyclopentylaminobutanol ein sehr günstiges Verhältnis von Herzstimulierung zu bronchospasmolytiecher Aktivität. Diese wertvolle und überraschende Eigenschaft macht die Verbindungen nach der Erfindung besonders geeignet für die Behandlung bronchospastischer Bedingungen, wie Asthma und anderer ähnlicher Leiden, die auf die Atemwege einwirken.

c) Toxizitätstest

Die Toxizität von l-(3 .5 -Dihydroxyphenyl )-2-(cyclopentylamino)-butanol bei Mäusen (30 Tiere) nach subkutaner Verabreichung wurde bestimmt. Der LD__-Wert betrug 400 - 30 mg/kg.

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Claims

Pat θ η t a η sprüche

1.) Verbindung der allgemeinen Formel

C R^

,CH₉ - CH₅ - CH -NH-

und deren therapeutisch verträglich· Salze, worin Il ein Wasseretoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2.) Verbindung der Formel

H -CH - NH-CH

CH₂ - CH- CH₂-CH₂

und deren pharmazeutisch vertraglich« Salze.

3.) Verbindung nach Anspruch 1 und 2 in deren optisch relmr Form.

k.) Verbindung nach Anspruch 1 und 2 in der Form eines Oe-

' -2Z-

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misohes der bei der Herstellung erhaltenen Stereoisomeren.

5·) Verbindung nach Anspruch 1 und 2 in der Threoform.

6.) Verfahren zur Herstellung "toη Aminobutanolderivaten der allgemeinen Formel

# τ CH - M--CH

worin R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und von deren therapeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel '

R^XO

■J-¹

worin R ein Vasserstoffatom, eine Alkylschutzgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, eine Acylschutzgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder eine mono- oder bicyclische Aralkylschutzgruppe mit nicht mehr als

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11 Kohlenstoffatomen bedeutet und R ein Vasseratoffatom oder eine mono- oder bicyclische Aralkylgruppe mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter Bildung ., einer Verbindung der Formel

ν '■·■:.■'

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XZI

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1 · ■ 2 ' ^:

worin R und R die obige Bedeutung haben,: reduziert und,

1 2 ^i:: ■ '

wenn erforderlich, R gegen R und R gegen Wasβerstoff austauscht· . _ -■ " ■ "·- «..,' Λ .'- '. '-:y.

7·) Verfahren naoh Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet« daß man die Verbindung II katalytisch hydriert,

¹ ■ -" "^;: ■"■%;' ■' ■ ' ... ' '"" 8.) Verfahren nach Anspruch ö, dadurch gekennzeichnet, daß. man die Verbindung II mit Hilfe eine· komplexen Metall« hydride reduziert. ·"'... ^;

9*) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß

-· ' ■ 1 man eine Auegangsverbindung verwendet, in der R eine aralrphatische Schutzgruppe bedeutet, und diese gleioh-

• zeitig duroh Reduktion der Carbonylgruppe entfernt.

10.) Verfahren nach Anspruch 6 bis 7 und 9t daduroh gekenn-

zoföhnot, daß man oino AuscEuicsvorliiiKfflung verwendet, in

der R eino -Dpassylgrupp-o Ijodoutot. .

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