DE2011885C3 - 1,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano (h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung - Google Patents
1,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano (h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre VerwendungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
Gegenstand der Erfindung sind neue l,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4)-derivate
der allgemeinen Formel I
in der Ri ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet
sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
2.1 -[Propen-( 1 ')-yl-( 1')]-1 ^-dihydro-S-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4).
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise Chinoloncarbonsäure der Formel II
COOH
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
Z X
WCH2-CH-R, (III)
in der Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
hat und X und Z reaktive Reste darstellen oder auch zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
bedeuten, unter Abspaltung von Z und dem Aminwasserstoff kondensiert und anschließend X
und eines der λ-Wasserstoffatome eliminiert, worauf man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die
erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 2 sowie gegebenenfalls deren
pharmakologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
das Allyl-chinolon der Formel IV
COOIl
CH2-CH = CH2
mit starken basen, gegebenentalls bei erhöhter Temperatur, umlagert und die erhaltene Verbindung
COOH
CH = CH-R1
(D
in der Ri ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe
bedeutet,
deren pharmakologisch unbedenkliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur
Bekämpfung von Harnv/eginfektionen.
jo Die neuen Verbindungen zeichnen sich sowohl in
vitro als auch in vivo durch eine überraschend hohe antibakterielle Aktivität aus und hemmen in geringen
Konzentrationen das Wachstum von vielen gram-negativen und gram-positiven Mikroorganismen wie z. B.
■j5 Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris,
Streptococcus pyogenes und Pseudomonas aeruginosa, welche als Erreger von Infektionskrankheiten
bekannt sind. Da die Substanzen I eine überraschend gute antibakterielle Wirkung auch im Urin entfalten,
4(i sind sie insbesondere zur Behandlung von Harnweginfektionen
geeignet. Die hervorragende pharmakologische Wirksamkeit der beanspruchten Substanzen wird
durch den folgenden Versuchsbericht verdeutlicht.
4) Versuchsbericht
Untersuchte Verbindungen
I = [^JyO^
clopentano-(h)-chinolon-(4)
II = 1-Vinyl-l^-dihydro-S-carboxy-cyclopentano-ih)-
chinolon-(4)
A = N-(5-nitro-2-furfuryliden)-l-amino-hydantoin
[»Nitrofurantoin«]
[»Nitrofurantoin«]
Durchführung der Versuche
Die Prüfung der Substanzen wurde im üblichen Reihenverdünnungstest mit flüssigem Nährmedium
durchgeführt. Die Cyclopentanochinolon-Verbindungen wurden mit Hilfe lösungsvermittelnder organischer
Lösungsmittel in wäßrige Lösung gebracht. Bei jedem einzelnen Versuch wurde durch parallel laufende
Kontrollverdünnungsreihen eine germistatische Eigenwirkung der organischen Lösungsmittel ausgeschlossen.
Diese Kontrollverdünnungsreihen enthielten dieselben Lösungsmittelkonzentrationen wie die eigentlichen
Versuchsreihen, jedoch keine Cyclopentanochinolon-Verbindungen. Die in den Tabellen genannte germistatische
Minimalkonzentration ist die niedrigste Konzen-
tration der geprüften Verbindungen, die jeweils das Bakterienwachstum vollständig unterdrückte.
Bakteriostatische Wirkung in vitro
| Keimart ( ) Keimstamm | Absolut bakteriostatische Mini | in μg/ml |
| malkonzentration | A | |
| 1 II | 8 | |
| Staphylococcus aureus | 2 8 | |
| (103) | 4 | |
| Escherichia coli (106) | 0,125 0,25 | 128 |
| Proteus vulgaris (206) | 0,067 0,25 | >128 |
| Pseudomonas aeruginosa | 16 >16 | |
| (195) | 8 | |
| Aerobactfir aerogenes | 0,031 - | |
| (91) | ||
| Tabelle 2 | Ratte nach | |
| Bakteriostatische Wirkung des Urins bei der | ||
| oraler Gabe | ||
Bakteriostatische Maximalverdünnung des Urins gegen
Escherichia coli (106), umgerechnet auf 50 (75) ml Urin pro
22 Stunden nach 20 mg Substanz pro kg Körpergewicht bei 6 (9) Ratten. Jeder Wert stammt aus einem Versuch.
Escherichia coli (106), umgerechnet auf 50 (75) ml Urin pro
22 Stunden nach 20 mg Substanz pro kg Körpergewicht bei 6 (9) Ratten. Jeder Wert stammt aus einem Versuch.
I II A
| 1 | : 1100 | 1 : 182 | 1 :54 |
| 1 | :1200 | 1 : 180 | I :30 |
| 1 | : 1120 | 1 :41 | |
| 1 | : 1000 | 1 :19 | |
| 1 | :1093 | 1 :40 | |
| 1 :21 |
Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die neuen Derivate hinsichtlich ihrer germistatischen Wirksamkeit dem
bekannten Handelsprodukt (Nitrofurantoin) überlegen sind.
Tabelle 2 zeigt die bakteriostatische Wirkung des Urins bei der Ratte nach oraler Gabe der Cyclopentanochinolon-
Derivate. Die gefundenen Werte zeigen, daß die neuen Verbindungen überraschenderweise eine
erheblich bessere in vivo-Wirkung als das bekannte Handelsprodukt A aufweisen, insbesondere im Harntrakt,
so daß sie zur Behandlung von Infektionen des Harntraktes besonders geeignet sind.
Zufolge dieser Eigenschaften der neuen Cyclopentanochinoion-Verbindungen
stellen diese eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar, da mit ihnen
eine zuverlässige Bekämpfung der durch die genannten Mikroorganismen hervorgerufenen, sonst schwer heilbaren
Harnweg-Infektionen durchführt werden kann.
Die Toxizität der neuen Cyciopentanochinolon-Derivate
ist, wie bereits ganz allgemein bei anderen Cyclopentanochinolon-Derivaten ähnlicher Konstitution
und Wirkung festgestellt, beträchtlich geringer als diejenige der verwendeten Vergleichssubstanz A. In der
folgenden Tabelle 3 ist die akute orale Toxizität einer charakteristischen Verbindung der vorliegenden Anmeldung
den Daten der bekannten Vergleichssubstanz A gegenübergestellt.
Akute orale Toxizität an der Maus
Substanz
LD50 (mg/kg)
1
A
A
960
250
250
Zur Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist darüber hinaus zu bemerken, daß bei der
Toxizitätsprüfung Dosen angewandt wurden, die weit über der therapeutischen Dosis liegen, ohne daß
Schädigungen der Tiere beobachtet wurden.
Eine Angabe der ED» ist nicht sinnvoll, da bei
Harnweginfektionen keine akuten tödlichen Ausfälle wie bei Systeminfektionen auftreten.
Die Herstellung der beanspruchten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise
Chinoioncarbonsäure der Formel II
COOH
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
Z X
WCH2-CH-R1
(ΙΠ)
in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat und X und
Z reaktive Reste darstellen oder auch zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,
unter Abspaltung von Z und dem Amin-Wasserstoff kondensiert und anschließend X und eines der
unter Abspaltung von Z und dem Amin-Wasserstoff kondensiert und anschließend X und eines der
λ-Wasserstoffatome eliminiert.
Die Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der Ri
Die Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der Ri
die Methylgruppe darstellt, kann auch erhalten werden,
indem man in an sich bekannter Weise das Allylchinolon der Formel IV
COOH
CH2-CH = CH,
(IV)
mit starken Basen, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur umlagert.
Die nach den vorstehend genannten Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I
werden gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise in ihre pharmakologisch verträglichen Salze
überführt.
Bei der Kondensation der Verbindungen II und III empfiehlt es sich, für die Gruppen Z und X verschiedene
aktive Reste zu verwenden, um eine eindeutige Kondensationsrichtung sicherzustellen. Z ist dabei
vorzugsweise Halogen (insbesondere ein Jod- oder Bro.iiatom) oder ein Sulfonsäurerest, während X ein
Brom- oder Chloratom oder eine Hydroxygruppe
darstellt, die gegebenenfalls durch einen leicht abspaltbaren
Rest blockiert ist Die Kondensation erfolgt unter alkalischen Bedingungen, z.B. unter Zusatz tertiärer
Amine, die die freiwerdende Säure HZ zu binden vermögen. Falls die Gruppe X ebenfalls den Rest einer
Säure bedeutet, kann deren Abspaltung ebenfalls unter diesen Bedingungen erfolgen. Falls X eine Hydroxygruppe
oder ein Derivat derselben bedeutet, das unter alkalischen Bedingungen nicht abgespalten wird, dann
läßt sich diese Gruppe mit wasserbindenden, sauren Mitteln wie z. B. Schwefelsäure oder Phosphorpentoxyd
unter Ausbildung der Vinyldoppelbindung eliminieren.
Bei der Umlagerung des N-Allylchinolons der Formel
IV wird vorzugsweise mit wäßrigem Alkali, z. B. wäßriger Natronlauge oder starken organischen Basen,
gegebenenfalls unter Zusatz von Lösungsvermittlern (Alkohol, zyklischen Äthern oder Dimethylsulfoxyd)
erwärmt Falls das N-Allylchinolon aus Chinolon und
Allylestern von starken Säuren unter Zusatz säurebindender Mittel (schwaches Alkali oder tertiäres Amin)
hergestellt wird, kann man durch anschließendes Kochen nach Zusatz stärkerer Basen die Umlagerung
direkt im gleichen Gefäß ohne Zwischenisolierung des Allylchipolons durchführen.
Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in pharmakologisch unbedenkliche Salze
erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. durch Neutralisation mit einer ungiftigen anorganischen Base
oder einem unschädlichen Amin.
In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert
1 -[Propen-( 1 ')-yl-( 1')]"' ^-dihydro-S-carboxy-
cyclopentano-ihj-chinolon-^)
Variante a)
46 g 1,4- D"hydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)
werden in 460 ml Dimethylformamid suspendiert, dann werden 165 g Kaliumcarbonat 3 g Kaliumjodid
und 78 g Allylbromid zugegeben und 2 Std. bei 1000C gerührt Anschließend werden noch einmal 48 g
Allylbromid und 1,5 g Kaliumjodid sowie 82,5 g Kaliumcarbonat zugegeben und 4 Std. bei 100° C
weitergerührt. Dann wird heiß vom anorganischen Material abgesaugt das anorganische Material mit
heißem Dimethylformamid nachgewaschen und das Filtrat sowie das Waschfiltrat im Vakuum zur Trockene
eingedampft
Der Vakuumeindampfrest wird 5 Std. mit 600 ml 5 η-Natronlauge und 200 ml Äthanol auf 1000C erwärmt
Nach dem Abkühlen säuert man mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH = 2 an und filtriert die abgeschiedene
Carbonsäure ab. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid werden 21,5g reines 1-[Propen-(l')-yI-(r)]-
l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4) erhalten; Fp. 207-210°C.
Variante b)
400 mg 1-Allyl- M-dihydro-S-carboxy-cyclopentano-(h)-chinoIon-(4)
werden in 6 ml 5 η-Natronlauge und 2 ml Äthanol 5 Std. zum RückfluBsieden erhitzt,
anschließend wird etwas Wasser hinzugefügt, mit 5 η Salzsäure angesäuert und das abgeschiedene 1 -[Propen^
1 ')-yl-( 1')]' 1 ^-dihydro-S-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)
(380 mg) abfiltriert und getrocknet. Umkristallisation kann aus Dimethylformamid erfolgen.
Fp. 207-2100C.
Eine bessere Ausbeute und ein reineres Produkt (Fp. 200-2020C) erhält man, wenn man statt Äthanol als
Lösungsvermittler Äthylenglykol verwendet Die Protonen der Vinylgruppierung stehen laut NMR-Spektroskopie
in cis-Anordnung.
l-Vinyl-M-dihydro-S-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)
14,48 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-cyclopentano-(h)-chinolin, 59,2 g Kaliumcarbonat und 5,64 g Kaliumjodid
werden in 145 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren bei 100—110°C eine Mischung
von 40 g l-ChIor-2-methoxyäthan und 128 ml Dimethylformamid innerhalb von 7 Stunden eingetropft.
Es wird heiß vom anorganischen Material abgesaugt der Rückstand mit heißem Dimethylformamid
nachgewaschen und das Filtrat zusammen mit dem Waschfiltrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrest
wird eine halbe Stunde mit einer Mischung aus 115 ml 2 η Natronlauge und 28 ml Dioxan zum
Rückflußsieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 5 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und
die abgeschiedene Carbonsäure abfiltriert und getrocknet. Man erhält 7,0 g l-|j8-Methoxyäthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4).
Die Verbindung kann aus Dimethylsulfoxyd umkristallisiert werden; Fp. 222-226°C.
2,5 g l-rjf-MethoxyäthyiJ-M-dihydro-S-carboxy-cyclo|jentano-(h)-chinolon-(4)
werden V/a Stunden mit 25 ml 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure auf
100-1100C erhitzt. Dann wird in 125 ml Wasser eingetragen, abgesaugt und getrocknet. Es werden 2,2 g
nahezu reines l-[)3-Hydroxy-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)
erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Dioxan/Dimethylformamid-Gemisch
schmilzt die Verbindung bei 240 - 24 Γ C.
500 mg l-[/?-Hydroxy-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxycyclopentano-(h)-chinolon werden in 10 ml Nitrobenzol auf 140° C erhitzt und gleichzeitig Chlorwasserstoff-Gas durchgeleitet. Das Fortschreiten der Reaktion wird chromatographisch verfolgt. Die Reaktion ist beendet, wenn kein Ausgangsmaterial mehr im Chromatogramm gefunden wird. Das bsi der Halogenierung gebildete Wasser muß während des ganzen Reaktionsverlaufes ständig entfernt werden (Abdestillation). Nach beendeter Reaktion wird mit ca. 50 ml Ligroin verdünnt, dabei scheidet sich ein braunes Öl ab. Die überstehende
500 mg l-[/?-Hydroxy-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxycyclopentano-(h)-chinolon werden in 10 ml Nitrobenzol auf 140° C erhitzt und gleichzeitig Chlorwasserstoff-Gas durchgeleitet. Das Fortschreiten der Reaktion wird chromatographisch verfolgt. Die Reaktion ist beendet, wenn kein Ausgangsmaterial mehr im Chromatogramm gefunden wird. Das bsi der Halogenierung gebildete Wasser muß während des ganzen Reaktionsverlaufes ständig entfernt werden (Abdestillation). Nach beendeter Reaktion wird mit ca. 50 ml Ligroin verdünnt, dabei scheidet sich ein braunes Öl ab. Die überstehende
so Ligroin/Nitrobenzol-Lösung wird abdekantiert und das
zurückbleibende Öl mit Isopropanol angerieben und kristallisiert. Man erhält 310 mg nahezu reines l-[j9-Chlor-äthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-
chinolon-(4). Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Dioxan (3:7) schmilzt die Verbindung bei
252-253° C.
1 g l-rj3-ChIoräthyl]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4)
werden in 10 ml absol. Dioxan suspendiert und eine Lösung von 920 mg Natriummetall
in 20 ml Methanol zugegeben. Es wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, anschließend mit
30 ml Wasser versetzt und mit 5 η Salzsäure angesäuert (pH =2). Das abgeschiedene, chromatographisch nahezu
reine 1 -Vinyl- M-dihydro-S-carboxy-cycIopentano-(h)-chinolon-(4)
wird abfiltriert und getrocknet (Ausbeute 850 mg). Umkristallisation kann aus Dimethylsülfoxyd
erfolgen. Die Verbindung hat dann einen Zersetzungspunkt von 260 - 270°C.
Claims (1)
- Patentansprüche:1. l,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4)-derivate der allgemeinen Formel ICOOHCH = CH-R1gegebenenfalls in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze überführt5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Harnweginfektionen.
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| Date | Code | Title | Description |
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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