DE20110116U1 - Zusammmensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck, die Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza enthält - Google Patents
Zusammmensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck, die Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza enthältInfo
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Description
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Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck, die Panax
notoginseng und Salvia miltiorrhiza enthält
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck und zur Senkung des Cholesterinspiegels. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck und zur Senkung des Cholesterinspiegels, die den Mischextrakt von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza als Wirkstoff enthält.
Stand der Technik
Herz- und Gefäßkrankheiten sind eine der Haupttodesursachen bei Menschen und werden durch Hirnblutung, zerebrale Thrombose, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt usw. repräsentiert. Allerdings ist die Ätiologie solcher Krankheiten vielfältig und kompliziert. Das Ziel einer Behandlung von Bluthochdruck ist es, das Auftreten von Komplikationen in Gehirn, Herz, Nieren, Leber usw. zu verhindern und dadurch dem Menschen zu ermöglichen, ein normales Leben mit durchschnittlicher Lebensdauer zu führen. Es besteht noch ein dringendes Verlangen nach der Entwicklung von Arzneimitteln zur Behandlung von Bluthochdruck.
Im folgenden werden Blutdruck und Bluthochdruck konkreter erläutert. Der Begriff Blutdruck bezieht sich auf den Druck des
Blutstroms, der durch die Blutgefäße fließt, d.h. den arteriellen Druck. In diesem Zusammenhang bedeutet der Begriff Bluthochdruck, daß eine bestimmte Ursache einen Anstieg des Widerstands an der Innenwand eines Blutgefäßes bewirkt, was zum Höchstwert des Blutdrucks (systolischer Blutdruck oder höchster Blutdruck) von 150 bis 160 mmHg und zum Mindestwert des Blutdrucks (diastolischer Blutdruck oder niedrigster Blutdruck) von 90 mmHg oder mehr führt. Der erstgenannte wird systolischer Bluthochdruck genannt, und der letztgenannte wird als diastolischer Bluthochdruck bezeichnet. Obgleich beide unabhängig voneinander auftreten können, ist es im allgemeinen so, daß sie gleichzeitig auftreten. Darüber hinaus kann Bluthochdruck zwar schon bei 30-jährigen auftreten, tritt aber hauptsächlich in der vor- und nach-klimakterischen Zeit und eher bei Männern als bei Frauen auf.
Entsprechend der Ätiologie kann Bluthochdruck in reinen Bluthochdruck und symptomatischen Bluthochdruck eingeteilt werden. Obgleich der Grund für den reinen Bluthochdruck bisher noch nicht vollständig geklärt ist, tritt der reine Bluthochdruck in vielen Fällen bei fettleibigen Personen auf, die eine starke genetische Prädisposition haben. Allerdings kann der reine Bluthochdruck auch in vielen Fällen bei anderen Personen beobachtet werden. Dieser reine Bluthochdruck steht in enger Beziehung zu Arteriosklerose. In diesem Zusammenhang hat es den Anschein, daß Bluthochdruck eher zu Arteriosklerose führen kann als daß Arteriosklerose der Grund für Bluthochdruck ist. Im Fall des reinen Bluthochdrucks schwankt der Blutdruck im frühen Stadium und wird dann auf einem hohen Niveau . gehalten, wenn die Arterie verhärtet ist.
Symptomatischer Bluthochdruck entsteht aus einem anderen Grund und wird hauptsächlich durch Nierenerkrankungen, insbesondere akute Nephritis, Schwangerschafts-Toxämie, klimakterische Erkrankungen usw., verursacht.
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In vielen Fällen entwickelt der Bluthochdruck im frühen Stadium keine Symptome und wird zufällig durch Messung des Blutdrucks entdeckt. Wenn der Bluthochdruck fortgeschritten ist, entwickeln sich verschiedene subjektive Symptome wie z.B. Kopfweh, Angst, Müdigkeit, Schwindel, Palpitation, Erregung und Verstopfung. Der Blutdruck schwankt dann stark. Im chronischen Zustand der Erkrankung sind eine hypertrophe Ausdehnung des linken Ventrikels, die Erkrankung der Herzarterien, die Herzinsuffizienz usw. so fortgeschritten, daß sie kongestive Herzinsuffizienz oder Herzinfarkt verursachen, was zum Tod führt, oder eine Veränderung der Nierenarterie und eine resultierende Nephrosklerosis verursachen, die Niereninsuffizienz verursachen können, z.B. Polyurie, Nachtpolyurie, Proteinurie usw., was zum Tod des Patienten durch Urämie führen kann. Weitere Komplikationen wie z.B. Arteriosklerose am Augenhintergrund, Aneurysma usw. können sich ebenfalls entwickeln.
Obgleich die Gründe für den Bluthochdruck sehr vielfältig sein können, beruht der Bluthochdruck im allgemeinen auf einer Hyperaktivität des Sympatikus-Nervs, einer Abnormität der Hormonsekretion, einer Abnormität der Nierenarterie usw. So steht der spontane Bluthochdruck mit mindestens drei oder mehr Genen in Verbindung, wobei Umweltfaktoren wie z.B. übermäßige Aufnahme von Salz oder Streß Bluthochdruck bewirken könnnen. Im frühen Stadium der Erkrankung spielen die neurologischen Faktoren eine wichtige Rolle. Das Fortschreiten der Krankheit wird durch Faktoren wie zum Beispiel Abnormitäten im Stoffwechsel und in der Struktur der Blutgefäße verursacht. Wenn der Bluthochdruck andauert, wird die Arterienkontraktion fixiert, das Plasma-Noradrenalin nimmt ab und der Collagen- und Nicht-Collagen-Metabolismus im kardiovaskulären System werden beschleunigt, wodurch der Zustand des Bluthochdrucks aufrechterhalten wird. Eine Veränderung in der Aus-
kleidung der Blutgefäße, um den erhöhten Druck zu abzufangen, beeinträchtigt den Blutstrom zum Herzen und zur Niere und erhöht somit die Mortalität durch Erkrankungen des Kreislaufsystems wie z.B. Arteriosklerose, Herzinfarkt, Schlaganfall, usw.
Studien über Bluthochdruck sind aktiv und kontinuierlich seit etwa 40 Jahren mit dem medizinischen Ziel durchgeführt worden, mehrere therapeutischer Mittel zu entwickeln. Allerdings sind die früheren therapeutischen Mittel mit vielen Problemen infolge einer kontinuierlichen Medikation verbunden, und daher ist bis jetzt noch kein zufriedenstellendes therapeutisches Mittel gegen Bluthochdruck entwickelt worden. Es ist berichtet worden, daß Bluthochdruck vorzugsweise mit einer Kombination aus zwei oder drei unterschiedlichen Arten hypotoner Mittel behandelt werden kann. Z.B. ist es bevorzugt, daß ein Arzneimittel mit hypotoner Wirkung verwendet wird, während ein anderes Arzneimittel mit einem anderen hypotonen Mechanismus verabreicht wird, um eine mögliche Nebenwirkung des Arzneimittels, das als erstes verwendet wird, zu verringern.
Es folgen Nebenwirkungen, die durch die gängigerweise eingesetzten hypotonen Mittel verursacht werden.
Antihypertensive Mittel auf Diuretikum-Basis können Hypocalcämie, Hyperurikämie, Glycosämie, Hyperlipidämie, sexuelle Störungen, Hyperkalämie usw. verursachen, während sympatholytische hypotensive Mittel sexuelle Störungen, Durst, Depressionen, orthostatische Hypotension, Bradykardie, Asthma, Herzinsuffizien, usw. verursachen können.
Gefäßerweiternde hypotensive Mittel bewirken Tachykardie, Arrhythmie, Asthenie, Polyurie, Suffusion, Kopfweh, Bradykardie usw.
Außerdem zeigen Angiotensin-II-Inhibitoren Nebenwirkungen wie z.B. schnelle Abnahme der Nierenfunktion, Urämie, Herzinsuffizienz usw. Mittel zur Blockierung des 5-HT-Rezeptors können Kopfweh, trockenen Mund, Erbrechen, Schwindel, Hautausschlag, Hautjucken, Kakogeusie, Fieber, Leukopenie, Nierenversagen, Arthralgie usw. hervorrufen.
Die Wirksamkeit von kürzlich entwickelten Ca+-Antagonisten ist im wesentlichen bestätigt worden. Es ist allerdings gezeigt worden, daß sie Nebenwirkungen haben, wie z.B. die Hemmung der Herzfunktion infolge myokardialer Kontraktion, und ferner daß Ca^+ am Insulin-Sekretionsmechanismus unter Störung der Insulin-Sekretion beteiligt ist.
Daher ist die Verwendung vieler therapeutischer Mittel gegen Bluthochdruck infolge solcher Nebenwirkungen mit ernsten praktischen Problemen behaftet. Wenn bei der Regulierung des Blutdrucks eine Seite gehemmt wird, kann die andere gefördert werden, wodurch ein neues Bluthochdruck-Ungleichgewicht verursacht wird. Beispielsweise kann die Verabreichung eines hypotensiven Mittels auf Diuretikum-Basis Faktoren wie Wasseroder Natrium verringern und andererseits das Renin-Angiotensin-System fördern.
Der Blutdruck wird in kompetitiver Weise durch Faktoren aufrechterhalten, die sich nicht vertragen. Die Wirkung nach der Verabreichung von hypotensiven Mitteln ist zur Behandlung von Bluthochdruck im wesentlichen unbefriedigend, und wenn sich eine Resistenz gegenüber dem Arzneimittel ausgebildet hat, kann ein antagonistischer Faktor an irgendeiner Stelle gefördert werden. Wenn zwei oder mehrere hypotensive Mittel zusammen verwendet werden, ist es daher vorteilhaft, wenn deren Mechanismus unterschiedlich ist. Bevorzugte Mittel zur Behandlung von Bluthochdruck sollten den Blutstrom in den Gewe-
ben und Organen verbessern, indem eine mögliche Beeinträchtigung des Zielorgans verhindert und der Blutdruck reguliert wird, und den Blutdruck im Normalbereich halten und praktisch nicht toxisch sein und keine Nebenwirkungen aufweisen.
Panax notoginseng NEES, bei der es sich eine Medizinalpflanze handelt, ist eine mehrjährige Kräuterpflanze, die zu den Araliaceae gehört und etwa 4 % Saponinaglycone enthält (Ginsenosid Ro, a, bl, b2, c, d, e, f, gl, g2, h) . Das Aglycon von Ginsenosid Ro ist Oleanolsäure. Das Aglycon der Ginsenoside RbI, b2, c und d ist 20-s-Protopanaxadiol, und das Aglycon der Ginsenoside Re, gl und g2 ist 20-s-Protopanaxtriol. Außerdem enthält Panax notoginseng auch ß-Sitosterol, ß-Sitosterylglucosid, Panaxynol(1,9-(eis)-heptadecadien-4,6-dien-3-ol), die Vitamin B-Gruppe, Cholin usw. und ferner etwa 1,5 % Monosaccharide, Disaccharide, Trisaccharide usw. Von keiner der Komponenten, die in Panax notoginseng enthalten ist, ist bekannt gewesen, daß sie pharmakologische Aktivität besitzt, außer, daß beschrieben worden ist, daß die Aglycone hypotensive Aktivität bei Tieren haben.
Da Panax notoginseng hämostatische Aktivität zeigen kann, wurde sie für Hämatemesis oder Rhinorrhagie verwendet. Außerdem stimuliert sie die Gehirnfunktion, indem sie auf das zentrale Nervensystem wirkt. Zudem ist bekannt, daß Panax notoginseng hypotensive Wirkung hat, die Dilatation des Herzschlags und eine Erhöhung des koronaren Blutstroms bewirkt, wohingegen sie Lipidolyse-Wirkung im Blut hat und die Immunfunktion aktiviert.
Eine andere Medizinalpflanze, Salvia miltiorrhiza BUNGE, die zu den Labiatae gehört, ist eine mehrjährige Kräuterpflanze, die spontan auf Feldern und Bergen im Nordosten Chinas wächst. Es ist bekannt, daß Salvia miltiorrhiza BUNGE ein Pigment auf Phenanthrachinon-Basis enthält, das Tanshinon-I-
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Purpurbraun (I), Tanshinin-II-Rot (II), Cryptotanshinon-Orange (III) und anderes Tanshinol I, II umfaßt. Allerdings ist bis jetzt noch nicht offenbart worden, daß eine dieser Komponenten pharmakologische Wirkungen hat. Bekannt ist lediglich, daß der wäßrige Extrakt von Salvia miltiorrhiza BUNGE eine gewissen hemmende Wirkung gegen verschiedene Dermatomycosen hat. Auf dem Gebiet der chinesischen Medizin wurde er zur Behandlung von Dysmenorrhö, Menopausenschmerzen oder postpartalen Bauchschmerzen verwendet. In diesem Zusammenhang wird angenommen, daß die Pigmentmaterialien wegen ihrer chemischen Strukturen sehr wahrscheinlich am endokrinen System und auch an Störungen der Blutzirkulation beteiligt sind.
Offenbarung der Erfindung
In Anbetracht der Probleme, die dem Stand der Technik anhaften, besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung einer Medizinalpflanzenzusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck und zur Senkung des Cholesterinspiegels.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck und zur Senkung des Cholesterinspiegels, in der der Pflanzenextrakt eine signifikante hypotensive Wirkung im wesentlichen ohne Nebenwirkung aufweist und die Faktoren reguliert, die für die Kontrolle des Bluthochdrucks verantwortlich sind, wobei der Blutdruck innerhalb des Normalbereichs eingestellt und dadurch die Homöostase des Blutdrucks aufrecht erhalten wird.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Zum besseren Verständnis des Wesens und des Zwecks der vorliegenden Erfindung wird auf die folgende detaillierte Beschreibung verwiesen, die in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen zu sehen ist.
Figur 1 ist eine graphische Darstellung, die die Senkung des systolischen Blutdrucks nach einer einzelnen oralen Verabreichung des Extrakts von Panax notoginseng bzw. Salvia miltiorrhiza bzw. des Mischextrakts von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza im Vergleich miteinander als Resultat von Vergleichsbeispiel 3, Vergleichsbeispiel 4 und Beispiel 8, zeigt;
Figur 2 ist eine graphische Darstellung, die die Senkung des systolischen Blutdrucks nach einer einzelnen oralen Verabreichung des Mischextraktes von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza als Resultat von Beispiel 9 zeigt;
Figur 3 ist eine graphische Darstellung, die die Senkung des diastolischen Blutdrucks nach einer einzelnen oralen Verabreichung des Mischextraktes von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza als Resultat von Beispiel 9 zeigt;
Figur 4 ist eine graphische Darstellung, die die Senkung des mittleren Blutdrucks nach einer einzelnen oralen Verabreichung des Mischextraktes von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza als Resultat von Beispiel 9 zeigt;
Figur 5 ist eine graphische Darstellung, die die Senkung des systolischen Blutdrucks nach mehrmaliger oraler Verabreichung des Mischextraktes von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza als Resultat von Beispiel 10 zeigt;
Figur 6 ist eine graphische Darstellung, die die Senkung des mittleren Blutdrucks nach mehrmaliger oraler Verabreichung des Mischextraktes von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza als Resultat von Beispiel 11 zeigt;
Figur 7 ist eine graphische Darstellung, die die Änderung des Blutdrucks im klinischen Fall der Einnahme des Mischextraktes von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza als Resultat von Beispiel 12 zeigt;
Figur 8 ist eine graphische Darstellung, die die Änderung des Blutdrucks im klinischen Fall bei Einnahme des Mischextraktes von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza als Resultat von Beispiel 12 zeigt;
Figur 9 ist eine graphische Darstellung, die die Änderung des Blutdrucks im klinischen Fall bei Einnahme des Mischextraktes von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza als Resultat von Beispiel 12 zeigt;
Figur 10 ist eine graphische Darstellung, die die Änderung des Blutdrucks im klinischen Fall bei Einnahme des Mischextraktes von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza als Resultat von Beispiel 12 zeigt;
Figur 11 ist ein UV-Spektrogramm des Extraktes von Panax notoginseng als Resultat von Vergleichsbeispiel 5;
Figur 12 ist das UV-Spektrogramm des Extraktes von Salvia miltiorrhiza als Resultat von Vergleichsbeispiel 6;
Figur 13 ist ein UV-Spektrogramm des Mischextraktes von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza als Resultat von Beispiel 13;
&iacgr;&ogr;
Figur 14 ist ein HPLC-Chromatogramm des Extraktes von Panax notoginseng als Resultat von Vergleichsbeispiel 7;
Figur 15 ist ein HPLC-Chromatogramm des Mischextraktes von Salvia miltiorrhiza als Resultat von Vergleichsbeispiel 8 ; und
Figur 16 ist ein HPLC-Chromatogramm des Mischextraktes von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza als Resultat von Beispiel 14.
BESTER WEG ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben festgestellt, daß die kombinierte Verwendung zweier Arten von Medizinalpflanzen, nämlich Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza, eine weitaus höhere blutdrucksenkende Wirkung ergibt als die unabhängige Verwendung der jeweiligen Kräuterpflanzen und so die vorliegende Erfindung fertiggestellt.
Zur Lösung der oben beschriebenen erfindungsgemäßen Aufgabe wird eine Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck und zur Senkung des Cholesterinspiegels bereitgestellt, die den Mischextrakt von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza als Wirkstoff enthält.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zur einer Zusammensetzung formuliert werden, die aus der Gruppe bestehend aus Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Sirupen und genießbaren Getränken ausgewählt ist, indem außerdem ein pharmazeutisch annehmbarer Träger eingeführt wird.
Vorzugsweise ist der gemischte Medizinalkräuterextrakt der vorliegenden Erfindung ein wäßriger Extrakt oder ein alkoholischer Extrakt.
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In dem Gemisch aus Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza beträgt das Mischungsverhältnis vorzugsweise 5:1 bis 1:5 und bevorzugter 2:1 bis 1:2, bezogen auf das Gewicht. Wenn das Mischungsverhältnis über dem oben spezifizierten Bereich liegt, ist der synergistische Effekt, den der Mischextrakt ergibt, gering.
Die Dosierung des Mischextraktes von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza beträgt vorzugsweise 10 bis 40 mg pro 1 kg Körpergewicht eines erwachsenen Menschen.
Die vorliegende Erfindung stellt eine neue pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die den Extrakt eines Gemisches aus Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza umfassenden Medizinalpflanzen enthält. Der Extrakt hat keinen pathologischen oder physiologischen Einfluß auf normale Gewebe und deren Funktionen und bewirkt die Aktivierung der Funktion unter Aufrechterhaltung der Homöostase des Blutdrucks, indem er am Mechanismus zur Regulierung des Blutdrucks teilnimmt. Allerdings ergibt die Verwendung nur einer der Pflanzen, Panax notoginseng oder Salvia miltiorrhiza, keine erwartungsgemäße hypotensive Wirkung.
Die hypotensive Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung konnte durch Experimente unter Verwendung von Tieren, die an genetisch induziertem Bluthochdruck leiden, nämlich spontan hypertensiven Ratten (SHR), bestätigt werden. Üblicherweise verwendete antihypertensive Mittel regulieren den Bluthochdruck durch Behandlung der Symptome, wohingegen die erfindungsgemäße Zusammensetzung den Blutdruck senkt, weil sie eine ZNS-hemmende Wirkung und eine starke sedative Wirkung hat und zweitens gleichzeitig den Sympatikus daran hindert, den Eintritt von hypertensiven Substanzen wie z.B. Noreinephrin, Serotonin und Hypertensin, in das Reservoir zu stören. Dar-
über hinaus bewirkt die erfindungsgemäße Zusammensetzung die Expression von antagonistischen Substanzen gegen hypertensiv wirkende Hormone, die aus dem Hypophysen-Hinterlappen freigesetzt werden, verringert den Widerstand der peripheren Blutgefäße und zeigt Wirkung in bezug auf die Erhöhung des neuen Blutstroms und in bezug auf die Lockerung der Spannung der cerebralen Blutgefäße.
Daher ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet, daß sie eine bessere hypotensive Wirkung ergibt, den Blutdruck aber nicht unter den Normalbereich senkt und außerdem keinen Einfluß auf den Normalblutdruck und den Blutunterdruck hat. Zudem zeigt die erfindungsgemäße Zusammensetzung keine nachweisbare Nebenwirkung im Verlauf der Regulierung des Bluthochdrucks, sondern zeigt eine progressive und kontinuierliche Wirkung bei der Behandlung von Bluthochdruck.
Mit anderen Worten, die erfindungsgemäße Zusammensetzung, ein Arzneimittel zur Verbesserung einer Störung des Blutkreislaufs, hat herzstärkende Aktivität, erhöht den Blutstrom in der Herzarterie und verringert den Sauerstoffverbrauch, während sie gleichzeitig eine starke sedidative Wirkung hat.
Die Zusammensetzung, die die oben beschriebenen Wirkungen zeigt, wurde von den Erfindern der vorliegenden Erfindung durch lange experimentelle Studien entwickelt, wobei zahlreiche Medizinalpflanzen, die mit der Regulierung des Blutdrucks im Zusammenhang stehen, verwendet wurden. Dabei hat sich bestätigt, daß die neue Zusammensetzung, die Panaxnotoginseng- und Salvia-miltiorrhiza-Extrakte umfaßt, eine überlegene hypotensive Wirkung hat und praktisch keine Toxizität und keine Nebenwirkungen zeigt. Als Folge haben wir die vorliegende Erfindung fertiggestellt.
In Anbetracht des Umstandes, daß die pharmakologisch wirksamen Komponenten, die in diesen Kräuterpflanzen enthalten sind, Wirkungen zur Verbesserung der abnormalen Symptome, die im kardialen System und im Blutkreislauf auftreten, haben, haben wir die erfindungsgemäße Zusammensetzung bei Bluthochdruck angewendet und beobachtet, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung keine Nebenwirkung auf das kardiale System und das zerebrovaskuläre System hat und eine Wirkung zur glatten Regulierung und Verbesserung des Blutdrucks zeigt. Ferner dient die erfindungsgemäße Zusammensetzung dazu, den Blutdruck über dem Normalwert zu halten, um so irgendwelche abnormen Symptome zu verhindern.
Die Hauptkomponenten der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind Saponin und Aglycone davon. Allerdings ist bis jetzt nicht erkannt worden, daß die hypotensive Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung durch diese Hauptkomponenten bewirkt wird. In jüngerer Zeit wurde in China beschrieben, daß Ginseng-Pflanzen den Blutstrom in der koronaren Arterie von Tieren erhöhen und eine Wirkung in bezug auf die Reduzierung des Sauerstoffverbrauchs durch den Herzmuskel unter Verringerung der Herzbelastung aufweisen. Außerdem steht die erfindungsgemäße Extrakt mit dem endokrinen System in Verbindung und verbessert insbesondere eine Störung der Blutzirkulation durch den Gerinnungsfaktor. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung nivelliert die Funktion des Blutkreislauf- und des kardiovaskulären Systems und kann andauernd mit geringer Nebenwirkung verwendet werden.
In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird der Mischextrakt von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza nach der Entfernung von Harzen, Proteinen und Fibroid-Materialien daraus verwendet. Im Fall des wäßrigen Extrakts werden Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza zuerst in Leitungswasser oder destilliertem Wasser eingeweicht, oder verdaut und dann
filtriert, worauf Chloroform oder Hexan zu dem Filtrat gegeben wird, um Harze, Proteine und fibroide Materialien zu entfernen. Dann wird der Mischextrakt von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza durch Zusatz von Talk gereinigt und durch Lyophilisation pulverisiert.
Wenn der Mischextrakt von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza, wie er gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten wird, hypertensiven Ratten verabreicht wird, wird mit steigender Menge eine deutliche hypotensive Wirkung beobachtet.
Im folgenden wird das Verfahren zur Herstellung des Mischextraktes gemäß der vorliegenden Erfindung erläutert.
Im ersten Schritt werden getrocknete Panax notoginseng und getrocknete Salvia miltiorrhiza vermischt, vermählen und dann mit Wasser, z.B. Leitungswasser oder destilliertes Wasser, als Lösungsmittel unter Erwärmen oder mittels Erwärmen unter gesättigtem Dampfdruck (100 bis 1400C) extrahiert. Die Wassermenge, die zum Extrahieren des Gemisches von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza verwendet wird, beträgt das 5- bis 7-fache, vorzugsweise das 7-fache, des getrockneten Materials.
Im zweiten Schritt wird dann der Extrakt zur Entfernung des Präzipitats zentrifugiert und erneut unter gesättigtem Dampfdruck (100 bis 1400C) gekocht, um die verbleibenden Proteine auszufällen, welche dann durch Zentrifugieren abfiltriert und entfernt werden.
Im dritten Schritt wird das abgetrennte Filtrat mit einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Chloroform, Hexan, Dichlormethan, Cyclohexan usw., vorzugsweise mit Chloroform oder Hexan, extrahiert, um die Verunreinigungen, einschließlich Harze und faserartige Materialien, zu entfernen. Die wäßrige
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Schicht wird wieder mit Talk gereinigt und dann lyophilisiert, wodurch der gewünschte wäßrige Mischextrakt erhalten wird.
Der alkoholische Extrakt, der unter Verwendung eines Alkohols als Lösungsmittel zur Extraktion des Gemisches von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza erhalten wird, kann dieselbe Wirkung wie der oben definierte wäßrige Extrakt haben. Das konkrete Verfahren zum Erhalt des alkoholischen Extrakts ist wie folgt.
Die Medizinalpflanzen Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza werden unabhängig voneinander vermählen und dann im Verhältnis 5:1 bis 1:5, vorzugsweise im Verhältnis 2:1 bis 1:2, bezogen auf das Gewicht, vermischt. Das Gemisch wird mit einer Art oder zwei Arten Alkohol, vorzugsweise 70%- bis 80%igen Alkoholen, bei Raumtemperatur 48 bis 72 h eluiert, während gleichzeitig gerührt wird. Das Eluat wird dekantiert und der Rest wird erneut mit Alkohol, der dieselbe Konzentration wie oben hat, extrahiert und das Eluat wird dekantiert und dann mit dem ersten Eluat kombiniert. Zu dem Eluat, das nach Wiedergewinnung des Alkohols zurückbleibt, wird Talk gegeben, das ganze gerührt und zentrifugiert. Der Überstand wird dekantiert und danach filtriert. Das Filtrat wird nach Entfernung der Alkohole pulverisiert.
Der Mischextrakt (wäßriger Extrakt und alkoholischer Extrakt) von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza, wie er nach den oben beschriebenen Verfahren erhalten wird, kann in wirksamer Weise als pharmakologisch wertvolle Zusammensetzung zur Senkung des Blutdrucks verwendet werden, wie dies oben beschrieben wurde.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben festgestellt, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung gute hypotensive
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Wirkung aufweist, und haben außerdem bewiesen, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein sicheres Arzneimittel ist, das den Test auf akute Toxizität bestanden hat.
Zur Verwendung des Mischextraktes von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza gemäß der vorliegenden Erfindung für klinische Zwecke kann die therapeutisch wirksame Menge des Mischextraktes allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger nach einem üblichen Verfahren, das auf dem pharmazeutischen Gebiet angewendet wird, zu einer geeigneten pharmazeutischen Zubereitung formuliert werden, und dann auf auf dem pharmazeutischen Gebiet konventionelle Weise verabreicht werden, und zwar vorzugsweise auf oralem Weg. Im allgemeinen kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung zu einer oralen Dosierungsform formuliert werden, z.B. zu Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Sirupen, oder sie kann in Form eines Getränkes hergestellt werden.
Obgleich die Dosierung des erfindungsgemäßen Mischextraktes in Abhängigkeit von der Schwere der zu behandelnden Krankheiten, dem Geschlecht, dem Alter und Gewicht eines Patienten, der Art der gewünschten Wirkung usw. variieren kann, beträgt die tägliche orale Dosis für einen erwachsenen Menschen im allgemeinen 5- bis 50 mg, vorzugsweise 10 bis 40 mg pro 1 kg Körpergewicht.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele näher erläutert. Allerdings sollte es selbstverständlich sein, daß diese Beispiele nur zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung beschrieben werden, und nicht um die Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken.
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BEISPIELE
BEISPIEL 1
BEISPIEL 1
Herstellung des wäßrigen Mischextraktes von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza
Trockene Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza würden jeweils gemahlen und dann im Gewichtsverhältnis 5:4 gemischt. 90 g des Gemisches wurden entnommen und 3000 ml destilliertes Wasser oder Leitungswasser zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 4 0 bis 60 min bei einer Temperatur von 1210C unter einem gesättigten Dampfdruck von 15 psi in einem Autolaven extrahiert, dann wurde der Extrakt unter Entfernung des Restes abgetrennt.
Der Extrakt wurde zur Entfernung des Präzipitats zentrifugiert, danach wurde das wäßrige Filtrat filtriert, durch Destillation konzentriert, wobei sein Gesamtvolumen auf 1500 ml reduziert wurde, und danach filtriert. Das Filtrat wurde erneut in einem Autoklaven 15 min bei einer Temperatur von 121°C unter gesättigtem Dampfdruck von 15 psi gesättigt, wobei das Präzipitat, das koagulierte Proteine enthielt, gebildet wurde. Zur Entfernung des Präzipitats wurde zentrifugiert und dann filtriert.
Das Filtrat wurde in einen Scheidetrichter gefüllt. 400 ml Chloroform wurden zugesetzt, um Harze und faserartige Materialien zu. extrahieren, danach wurde die Chloroform-Schicht abgetrennt und entfernt. Derselbe Vorgang wurde zweimal wiederholt. Dann wurden 200 ml &eegr;-Hexan zu der wäßrigen Schicht gegeben, um die verbliebenen Proteine, Harze, faserartigen Materialien und in &eegr;-Hexan lösliche Materialien zu extrahieren.
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Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, auf 60 bis 800C erwärmt, mit 500 g Talk gerührt und dann unter reduziertem Druck filtriert, um Talk zu entfernen. Das Filtrat wurde wieder langsam filtriert und das Filtrat dann durch Lyophilisierung pulverisiert.
Nach dem obigen Verfahren wurden insgesamt 15 g (entspricht einer Ausbeute von etwa 17 %, bezogen auf das Trockengewicht) des gewünschten wäßrigen Mischextrakts aus dem Mischextrakt von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza erhalten.
Herstellung des alkoholischen Mischextrakts von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza
100 g trockene Panax-notoginseng-Wurzel und 100 g trockene Salvia miltiorrhiza wurden getrennt vermählen und im Gewichtsverhältnis 5:4 miteinander vermischt. Zu dem Gemisch wurden 1,2 1 70%iges Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde 48 bis 72 h unter gleichzeitigem Rühren extrahiert. Der Extrakt wurde dekantiert und der zurückbleibende Rückstand unter Zusatz einer gegebenen Menge an 70%igen Ethanol auf die gleiche Weise wie oben re-extrahiert.
Der Re-Extrakt wurde dekantiert und mit dem ersten Extrakt kombiniert. Aus dem kombinierten Extrakt wurde Alkohol mittels Rückflußkühler wiedergewonnen und dann der verbleibende Extrakt mit Talk vermischt, gerührt und zentrifugiert, um das Präzipitat zu entfernen. Der zurückbleibende Überstand wurde filtriert.
Danach wurden &eegr;-Hexan und Chloroform zur Entfernung von Harzen, Proteinen und faserartigen Materialien zu dem Filtrat gegeben. Die verbleibende Lösung wurde durch Lyophilisation
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pulverisiert. Nach diesem Verfahren wurde das braune Pulver in einer Ausbeute von 20 % erhalten.
Herstellung von Tabletten
250 mg des lyophilisierten pulverförmigen Mischextrakts, wie er in Beispiel 1 erhalten worden war, wurden mit 260 mg Lactose zur Tablettenherstellung, 35 mg Avicel (mikrokristalline Cellulose), 15 mg Natriumstärkeglycolat als Lösungshilfsmittel und 80 mg L-HPC (Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Hydroxypropyl-Gehalt) als Bindemittel zur Tablettenherstellung vermischt. Das Gemisch wurde in einen Mischer des U-Typs eingeführt und dann etwa 20 min lang vermischt.
Nach Beendigung des Mischens wurden außerdem 10 mg Magnesiumstearat als Gleitmittel zugesetzt und etwa 3 min gemischt. Das Gemisch wurde einer quantitativen Analyse und einer Bestimmung des Feuchtigkeitsgehalts unterzogen und danach zu Tabletten verpreßt und filmbeschichtet, wodurch Tabletten hergestellt wurden, die 250 mg des wäßrigen Mischextraktes pro Tablette enthielten.
BEISPIEL 4
Herstellung von Sirup
Herstellung von Sirup
Eine geeignete Menge weißer Zucker wurde in einer gegebenen Wassermenge gelöst, und es wurden 80 mg Paraoxymethylbenzoat und 16 mg Paraoxypropylbenzoat als Konservierungsstoffe zugesetzt. 4,5 g des lyophilisierten pulverförmigen Mischextraktes, wie er in Beispiel 1 erhalten worden war, wurden zugesetzt und vollständig gelöst, wobei die Temperatur bei 60°C gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt
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und es wurde destilliertes Wasser zugesetzt, um ein Gesamtvolumen von 150 ml zu erreichen. Dadurch wurde die gewünschte Sirup-Zubereitung gebildet.
Herstellung von Kapseln
300 mg des lyophilisierten pulverförmigen Mischextraktes, wie er in Beispiel 1 erhalten worden war, wurden mit 200 mg Lactose als Träger vermischt. Das Gemisch wurde in eine harte Gelatinekapsel gefüllt, wodurch die gewünschte Kapselzubereitung gebildet wurde.
Herstellung von Getränkezusammensetzungen
500 mg des lyophilisierten pulverförmigen Mischextraktes, wie er in Beispiel 1 erhalten worden war, wurden in einer geeigneten Wassermenge gelöst, und dann wurden geeignete Mengen Vitamin C als Hilfskomponente und Citronensäure, Natriumcitrat und viel Fructose als Mittel zur Geschmackskorrektur zugesetzt. Danach wurde eine geeignete Menge Natriumbenzoat als Konservierungsmittel zugesetzt und anschließend Wasser zugegeben, um das Gesamtvolumen auf 100 ml einzustellen. Auf diese Weise wurde die gewünschte Getränkezusammensetzung gebildet.
Herstellung von Injektions-Zusammensetzungen
200 mg des lyophilisierten pulverförmigen Mischextraktes, wie er in Beispiel 1 erhalten wurde, wurden erwärmt und in 200 mg
physiologischer Salzlösung, die 1 Gew.-% Polyoxyethylenhydratisiertes Rhizinusöl enthielt, gelöst, wodurch eine Injektions-Zubereitung hergestellt wurde, die den Mischextrakt in einer Konzentration von 0,1 Gew.-% enthielt.
VERGLEICHSBEISPIEL 1
Herstellung des wäßrigen Extrakts von Panax notoginseng
Nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1, außer daß lediglich Panax notoginseng als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde der wäßrige Extrakt von Panax notoginseng hergestellt.
VERGLEICHSBEISPIEL 2
Herstellung des wäßrigen Extrakts von Salvia miltiorrhiza
Nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1, außer daß lediglich Salvia miltiorrhiza als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde der wäßrige Extrakt von Salvia miltiorrhiza hergestellt.
BEISPIEL 8 UND VERGLEICHSBEISPIELE 3 UND 4
Vergleich der hypotensiven Wirkungen der Extrakte
Vergleich der hypotensiven Wirkungen der Extrakte
Die hypotensiven Wirkungen wurden miteinander verglichen, indem jeweils der einzelne Extrakt von Panax notoginseng, der in Vergleichsbeispiel 1 hergestellt worden war, der Einzelextrat von Salvia miltiorrhiza, der in Vergleichsbeispiel 2 hergestellt worden war, und der Mischextrakt, der in Beispiel 1 hergestellt worden war, auf einmal in einer Menge von 250 mg/kg oral verabreicht wurden. Zur Durchführung dieses Experiments wurden Ratten verwendet, die an genetisch indu-
ziertem Bluthochdruck litten (SHR: spontan hypertensive Ratten) .
Um die SHRs in nicht anästhesiertem Zustand für das Experiment verwenden zu könnnen, wurde zunächst die folgende Operation gemäß dem Verfahren, das von Chiu et al. vorgeschlagen wurde, durchgeführt (Chuang C. Chiueh und Irwin J. Kopin; J. Physiol. 234 (6), H690-H695, 1978). '
Die SHRs wurden durch intraperitoneale Injektion von Natriumpentobarbital (Entobar, hergestellt von Hanrim Pharm.) in einer Menge von 50 mg/kg Körpergewicht anästhesiert. Danach wurde ein Polyethylen-Katheter (PE-50, Clay Adams), der mit Heparin-Lösung gefüllt war (500 &Igr;&Egr;/ml in Salzlösung, hergestellt von Choong-Wai Pharm.) in die linke Karotide etwa 2 cm tief eingesetzt und zur Halsrückenseite über die subkutane Schicht gezogen. Für diesen Vorgang wurden der Katheter und die für die Operation verwendeten Operationsgeräte mit 70%igem Alkohol sterilisiert, die Operationsstelle mit Sulfadiazin-Pulver bedeckt und Heparin-Lösung zweimal am Tag in einer Menge von 0,5 ml in den Katheter injiziert, um eine Blutgerinnung im Katheter zu verhindern. Blutdruck und Herzfrequenz wurden 24 h nach Einsetzen des Katheters beobachtet.
Systolischer und diastolischer Blutdruck wurden mit einem Grass-Polygraphen (Modell 7E, Grass Instrument) aufgezeichnet, indem der in die Karotide eingesetzte Katheter direkt an einen Statham-Druck-Umformer (P23 ID) angeschlossen wurde. Die mittlere arterielle Spannung wurde gleichzeitig über einen getrennten Kanal aufgezeichnet. Der Druck-Umformer war so angeordnet, daß er sich parallel zur Position des Rattenherzens befand. Die Herzfrequenz wurde mittels eines Cardiotachographen (7P44C) gemessen. Die arterielle Pulswelle wurde über einen getrennten Kanal gemessen.
Ratten, die zur Messung des Blutdrucks und der Herzfrequenz transportiert worden waren, wurden zur Stabilisierung und zur Beruhigung 2 h lang in Ruhe gelassen, danach wurden Blutdruck und Herzfrequenz gemessen. Dann wurde jeweils der Einzelextrakt von Panax notoginseng, der in Vergleichsbeispiel 1 hergestellt worden war, der Einzelextrakt von Salvia miltiorrhiza, der in Vergleichsbeispiel 2 hergestellt worden war und der Mischextrakt, der in Beispiel 1 hergestellt worden war, oral verabreicht. Der Blutdruck und die Herzfrequenz, die sich als Folge des Experiments ergaben, sind als Durchschnitt von 10 Werten angegeben, welche über 5 min in Intervallen von 30 s gemessen worden waren. Der systolische Blutdruck ist in Figur 1 separat dargestellt. Die SHRs, die keinen Extrakt einnahmen, dienten als Kontrollgruppe.
Wie aus Figur 1 zu ersehen ist, hatte der Mischextrakt von Beispiel 1 im Vergleich zur Kontrollgruppe eine deutliche hypotensive Wirkung. Im Gegensatz dazu bewirkte eine Verabreichung des Extraktes von Panax notoginseng, der in Vergleichsbeispiel 1 hergestellt worden war, eine Senkung des systolischen Blutdrucks, ergab aber keinen signifikanten Unterschied zur Kontrollgruppe. Der Extrakt von Salvia miltiorrhiza zeigte keine hypotensive Wirkung. Dieses Resultat ergibt sich in identischer Weise im Fall des diastolischen Blutdrucks und des mittleren Blutdrucks.
Hypotensive Wirkung in Abhängigkeit von der Menge des Mischextrakts, der hypertensiven Ratten einmal oral verabreicht wird
Um eine Änderung der hypotensiven Wirkung in Abhängigkeit von der Menge des Mischextrakts festzustellen, wurde der Mischextrakt von Beispiel 1 je einmal in einer Menge von 62,5 mg/kg,
125 mg/kg oder 250 mg/kg hypertensiven Ratten verabreicht. Dann wurde der Test auf hypotensive Wirkung in der gleichen Weise wie in Beispiel 8 durchgeführt.
Das Ergebnis des Experiments nach der oralen Verabreichung des Mischextrakts ist als systolischer Blutdruck in Figur 2, als diastolischer Blutdruck in Figur 3 und als mittlerer Blutdruck in Figur dargestellt. Als Ergebnis konnte bestimmt werden, daß die hypotensive Wirkung, verglichen mit der Kontrollgruppe, im allgemeinen 15 bis 25 % betrug.
Selbst bei einer niedrigen Menge von 62,5 mg/kg konnte eine statistisch signifikante hypotensive Wirkung festgestellt werden. Es konnte aber keine Veränderung der Wirkung in Abhängigkeit von der Menge festgestellt werden. Die Herzfrequenz ist niemals durch den Extrakt beeinflußt worden.
Hypotensive Wirkung nach mehrfacher oraler Verabreichung des Mischextrakts an hypertensive Ratten
Das folgende Experiment wurde durchgeführt, um eine Veränderung des Blutdrucks festzustellen, wenn der Mischextrakt der vorliegenden Erfindung mehrmals verabreicht wird.
Die SHRs, bei denen Bluthochdruck genetisch bedingt ist, sind das ideale Tiermodell für den humanen reinen Bluthochdruck, und dieser ist bei mindestens 17 % davon mit einem Schlaganfall verbunden und verursacht spontan eine zerebrale Thrombose. Daher wurden sie in diesem Experiment verwendet.
Es wurden 3 Wochen alte 35 SHRs (männlich) ausgewählt. Von diesen nahm die Kontrollgruppe, die 15 Ratten umfaßte, Salzlösung auf. Zwei Testgruppen, die jeweils 10 Ratten umfaßten,
nahmen 125 mg/kg bzw. 250 mg/kg des Mischextraktes von Beispiel 1 auf oralem Weg zu sich. Die Verabreichung wurde über 6 Wochen einmal am Tag fortgesetzt. Währenddessen wurde der Blutdruck einmal die Woche gemessen und mit dem Blutdruck vor der Verabreichung des Testarzneimittels verglichen.
Figur 5 zeigt den systolischen Blutdruck während des Verabreichungszeitraums, und Figur 7 zeigt den durchschnittlichen Blutdruck während des Verabreichungszeitraums. Es konnte festgestellt werden, daß die gesamte Kontrollgruppe ohne Ausnahme einen kontinuierlichen Anstieg des Blutdrucks zeigte, während beide Testgruppen, die den Mischextrakt eingenommen hatten, eine schrittweise Senkung des Blutdrucks unter Erreichung eines Blutdruck im Normalbereich zeigten.
Außerdem wurden 5 von 15 Ratten der Kontrollgruppe, von denen alle eine Erhöhung des Blutdrucks zeigten, statistisch ausgewählt und ihnen der Mischextrakt von Beispiel 1 in einer Menge von 62,5 mg/kg auf oralem Weg verabreicht. Das Ergebnis war, daß der erhöhte Blutdruck umgekehrt und gesenkt wurde. Die Herzfrequenz, die mit dem Blutdruck gemessen wurde, war nie verändert.
Test auf akute Toxizität in ICR-Mäusen
Um die Sicherheit des erfindungsgemäßen Mischextraktes von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza festzustellen, wurde der LD5Q-Wert (Menge, die 50 % der Versuchstiere töten kann) des Arzneimittels als Standardindex für die akute Toxizität nach dem folgenden Verfahren bestimmt.
36 normale ICR-Mäuse (männlich, 22 ± 1 g) wurden in 6 Gruppen A bis F eingeteilt, wobei jede Gruppe 6 Mäuse enthielt. Grup-
pe A wurde als Kontrollgruppe verwendet und erhielt physiologische Salzlösung. Der Mischextrakt von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza, der in Beispiel 1 gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt worden war, wurde der Gruppe B in einer Menge von 1 g verabreicht und, in steigender Menge, der Gruppe C in einer Menge von 2,5 g, der Gruppe D in einer Menge von 5 g, der Gruppe E in einer Menge von 7,5 g und der Gruppe F in einer Menge von 10 g. Dann wurde der LDsg-Wert des wäßrigen Mischextraktes, der oral verabreicht wurde (p.o.), nach dem Behrens-Kärber-Verfahren (siehe Japan, S.131, 1960) bestimmt. Die Resultate sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben.
Die letale Dosis (LD50) des wäßrigen Mischextraktes von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza, auf oralem Weg verabreicht
| Test | Dosie | Orale Verabreichung | Z | D |
| gruppe | rung (g/kg) |
Anzahl getöteter Tiere/Anzahl ver wendeter Tiere |
- | - |
| A | 0 | 0/6 | 0 | 1,0 |
| B | 1 | 0/6 | 0 | 1,5 |
| C | 2,5 | 0/6 | 0 | 2,5 |
| D | 5 | 0/6 | 0 | 2,5 |
| E | 7,5 | 0/6 | 0 | 2,5 |
| F | 10 | 0/6 |
In der obigen Tabelle ist &zgr; der halbe Wert (1/2) der Anzahl der getöteten Tiere bei zwei aufeinanderfolgenden Dosierungen und stellt d die Differenz zwischen zwei aufeinanderfolgenden Dosierungen dar.
Wie aus den in der obigen Tabelle 1 dargestellten Resultaten zu ersehen ist, konnte, da kein Tier getötet wurde, selbst in der Gruppe, der der wäßrige Mischextrakt von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza gemäß der vorliegenden Erfindung in der hohen Dosis von 10 g/l kg Körpergewicht verabreicht wurde, festgestellt werden, daß der Mischextrakt von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza einen oralen LDsQ-Wert von mehr als 10 kg/kg hat und daher ein sehr sicheres Material ist. Mit anderen Worten kann offenbar festgestellt werden, daß der wäßrige Mischextrakt von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza gemäß der vorliegenden Erfindung sicher und praktisch ohne toxische Wirkung verabreicht werden kann.
Die Autopsie und pathologische histologische Untersuchung der Versuchstiere, die zur Messung des LÜ5Q-Wertes verwendet wurden, wurden wie folgt durchgeführt.
Nach Beendigung des Experiments wurden alle lebenden Tiere mit Ether anästhesiert und durch Ausbluten getötet. Dann wurden die gewünschten Organe herausgenommen und jede Abnormität der Organe makroskopisch untersucht. Zur Durchführung der pathologischen histologischen Untersuchung wurden alle herausgenommenen Organe in 10%iger neutraler Formalin-Lösung 10 Tage oder länger konserviert und dann getrocknet, in ein Paraffin-Einbettungsmittel (Fisher, Histomatic Tissue Processor, 166A) eingebettet, mit einem AO Rotary Microtome zugeschnitten und dann mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt. Danach wurde der Zustand der gefärbten Organe festgestellt.
Das pathohistologische Protokoll der sezierten Organe aller Versuchstiere in jeder Gruppe, die mit einem Mikroskop untersucht worden waren, war wie folgt. Es wurden keine Abnormitäten in Geweben infolge der Verabreichung des wäßrigen Mischextraktes von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza entsprechend der vorliegenden Erfindung gefunden, selbst dann
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nicht, wenn einer Maus der wäßrige Mischextrakt auf oralem Weg in einer Menge von 10 g/kg Körpergewicht verabreicht wurde. Außerdem zeigte die Niere keine Abnormität infolge der Arzneimittelverabreichung und auch myokardiale Zellen im Herz zeigten keine Abnormität. Andere Hauptorgane, einschließlich des gastrointestinalen Trakts, Pankreas, Lunge, Milz, Nebennierendrüse, Gehirn, Hoden, Eierstöcke, Knochenmark usw., zeigten keinerlei Abnormalitäten.
Daher kann festgestellt werden, daß der wäßrige Mischextrakt von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza gemäß der vorliegenden Erfindung selbst bei einer Verabreichung von 10 g/kg Körpergewicht als Höchstdosis, die einer Maus verabreicht werden kann, in keinem Organ Nebenwirkungen durch akute Toxizität hat und darüber hinaus ein sicheres Arzneimittel ist, das keine toxische und organschädigende Wirkung hat.
BEISPIEL 12
Klinische Studien
Klinische Studien
Vier hypertensiven Patienten wurde der Mischextrakt der vorliegenden Erfindung in einer Dosis von 1,5 g/Tag unter Beobachtung der Blutdruckänderung gegeben. Die Meßergebnisse für den systolischen Blutdruck, den diastolischen Blutdruck und den Puls, jeden Tag zur gleichen Zeit und nach Verabreichung, sind jeweils in den Figuren 7 bis 10 dargestellt.
Die regulierende Wirkung auf den Blutdruck im Anschluß an die glatte Senkung des Blutdrucks wurde unmittelbar nach der Verabreichung beobachtet. Die hypotensive Wirkung wurde bei allen Patienten beobachtet, es wurde aber keine Erniedrigung des Blutdrucks unter den optimalen Wert bewirkt. Somit läßt sich feststellen, daß der erfindungsgemäße Mischextrakt wirksam den Blutdruck reguliert.
BEISPIEL 13 UND VERGLEICHSBEISPIELE 5 UND 6
Vergleich der Eigenschaften der Extrakte durch UV-Extinktion
Der Einzelextrakt von Panax notoginseng, der in Vergleichsbeispiel 1 hergestellt worden war, der Einzelextrakt von SaI-via railtiorrhiza, der in Vergleichsbeispiel 2 hergestellt worden war, und der Mischextrakt von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza, wie er in Beispiel 1 hergestellt worden war, wurden mit einem UV-Spektralphotometer (Ultrospec 2000) analysiert. Die entsprechenden Resultate sind in den Figuren 11, 12 und 13 dargestellt.
Figur 11 zeigt das Meßergebnis für die UV-Extinktion des Einzelextrakts von Panax notoginseng. Es ergab sich das Phänomen, daß der Einzelextrakt von Panax notoginseng eine sehr geringe Extinktion hat und daher praktisch kein Licht zwischen 200 und 500 nm absorbiert. Da viele Saponine kein ultraviolettes Licht absorbieren, wird angenommen, daß Panax notoginseng einen hohen Gehalt an Saponinen hat.
Figur 12 zeigt das Meßergebnis für die UV-Extinktion des Extraktes von Salvia miltiorrhiza, der einen Anstieg der Extinktion bei 283 nm aufweist.
Figur 13 ist ein UV-Spektrogramm des Mischextraktes von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza gemäß der vorliegenden Erfindung und zeigt einen Extinktionsanstieg bei 283 nm wie im Fall des Extraktes von Salvia miltiorrhiza.
BEISPIEL 14 UND VERGLEICHSBEISPIELE 7 UND 8
Vergleich der Eigenschaften der Extrakte durch HPLC (Hochdruck- Flüssigkeitschromatographie)
Der Einzelextrakt von Panax notoginseng, der in Vergleichsbeispiel 1 hergestellt worden war, der Einzelextrakt von SaI-via miltiorrhiza, der in Vergleichsbeispiel 2 hergestellt worden war, und der Mischextrakt von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza, wie er in Beispiel 1 hergestellt worden war, wurden durch HPLC (Modell HP1090) analysiert. Die entsprechenden Ergebnisse sind in den Figuren 14, 15 und 16 dargestellt .
Zur HPLC wurde eine Vorbehandlung der Extrakte durchgeführt, indem jeder der wäßrigen Einzelextrakte in einer Konzentration von 1 mg/ml und der wäßrige Mischextrakt in einer Konzentration von 2 mg/ml in Wasser gelöst wurde. 10 &mgr;&idiagr; der Extraktlösung wurden genommen und zur HPLC-Analyse verwendet.
Die Analyse-Bedingungen waren:
Säule: C18 ODS, 4,6 mm Durchmesser, 100 ml Länge
Mobile Phase: Gradientensystem aus 1 % Essigsäure und Methanol, das sich von 100:0 bis 0:100 im Verlauf von 30 min änderte.
Mobile Phase: Gradientensystem aus 1 % Essigsäure und Methanol, das sich von 100:0 bis 0:100 im Verlauf von 30 min änderte.
Durchflußgeschwindigkeit: 1 ml/min
Detektion: gemessen bei 254 nm mit einem Photodiodenarray-Detektor.
In den HPLC-Chromatogrammen wurden die charakteristischen Peaks für jede Probe festgestellt und auch in wiederholten Versuchen identisch reproduziert. Als Ergebnis ergab sich folgendes.
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Figur 14 ist ein HPLC-Chroatogramm des Extraktes von Panax notoginseng, in dem charakteristische Peaks bei 0,985 min, 1,789 min, 4,861 min und 8,781 min erkennbar sind.
Figur 15 ist ein HPLC-Chromatogramm des Extraktes von Salvia miltiorrhiza, in dem charakteristische Peaks bei 6,030 min. 13,270 min, 14,115 min und 15,716 min erkennbar sind.
Figur 16 ist ein HPLC-Chromatogramm des Mischextraktes von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza, bei dem ein Peak bei 2,392 min anscheinend von Panax notoginseng stammt und die charakteristischen Peaks bei 1,3390 min, 14,215 min und 15,813 min anscheinend von Salvia miltiorrhiza stammen.
Einfluß auf Plasmacholesterin
Sprague-Dawley-Ratten wurden in zwei Gruppen eingeteilt, von denen eine eine synthetische Diät, umfassend 1 % Cholesterin und 10 % Maisöl, verabreicht wurde, und der anderen dieselbe Diät zusammen mit dem wäßrigen Extrakt Panax notoginseng, der in Vergleichsbeispiel 1 hergestellt worden war, dem wäßrigen Extrakt von Salvia miltiorrhiza, der in Vergleichsbeispiel 2 hergestellt worden war, und dem wäßrigen Mischextrakt, der in Beispiel 1 hergestellt worden war, oral verabreicht wurde. Die Plasmacholesterin-Spiegel beider Gruppen wurden miteinander verglichen.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben. Wie aus Tabelle 2 ersichtlich ist, ist im Falle der Verabreichung des Extraktes von Panax notoginseng oder Salvia miltiorrhiza in einer Menge von 30 mg/kg eine statistisch signifikante Wirkung in bezug auf die Senkung des Cholesterinspiegels feststellbar, wobei der Mischextrakt der vorliegenden Erfin-
dung eine Senkung des Gesamtcholesterinspiegels um 28,2 %, eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels um 35,5 % (p < 0,05) und eine Erhöhung des HDL-Cholesterins um 23,8 bewirkt. Da der Mischextrakt der vorliegenden Erfindung außerdem eine signifikante Wirkung auf das Verhältnis zwischen HDL-Cholesterin und Gesamtcholesterin und auf das Verhältnis zwischen HDL-Cholesterin und LDL-Cholesterin hat, wird stark angenommen, daß der erfindungsgemäße Mischextrakt die Möglichkeit eines Auftretens von Arteriosklerose verringern kann.
Einfluß des Extraktes von Panax notoginseng, des Extraktes von Salvia miltiorrhiza und des Mischextraktes auf den Plasma-Cholesterinspiegel von Ratten, die mit hohen Cholesterin-
Mengen gefüttert wurden
| Klasse | Kontroll | Wäßriger | Wäßriger | Misch |
| gruppe | Extrakt | Extrakt | extrakt | |
| von PN1) | von SM2' | |||
| (30 mg/kg) | (30 mg/kg) | (30 mg/kg) | ||
| Gesamt | 245 ± 54 | 230 ± 36 | 201 ± 30 | 176 ± 31 |
| cholesterin | (28,2 %) | |||
| (mg/dl) | ||||
| HDL-Chole | 23,1 ± 5,0 | 22,4 ±1,9 | 23,8 ± 1,9 | 28,6 ±1,5 |
| sterin | (23,8 %) | |||
| (mg/dl) | ||||
| LDL-Chole | 203 ± 59 | 189 ± 33 | 161 ± 24 | 131 ± 31* |
| sterin | (35,5 %) | |||
| (mg/dl) | ||||
| HDL-C/T-C- | 0,10 ± 0,04 | 0,10 ± 0,02 | 0,12 ± 0,02 | 0,17 ± 0,03* |
| Verhältnis | ||||
| HDL-C/LDL-C- | 0,13 ± 0,06 | 0,12 ± 0,03 | 0,15 ± 0,04 | 0,23 ± 0,05* |
| Verhältnis |
In der obigen Tabelle bedeutet 1) PN Panax notoginseng, 2) SM Salvia miltiorrhiza, bezeichnet * den Vergleichswert der zwei Gruppen unter der Bedingung P<0,05 im t-Test zur Bestätigung der Signifikanz mit der Kontrollgruppe. Das HDL-C/T-C-Verhältnis bedeutet das Verhältnis von HDL-Cholesterin/Gesamtcholesterin, und das HDL-C/LDL-C-Verhältnis bedeutet das Verhältnis von HDL-Cholesterin/LDL-Cholesterin.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die aus zwei Arten Medizinalkräuterpflanzen, Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza, extrahiert wird, welche den Blutdruck glatt auf einen Normalwert regulieren bzw. verbessern kann, ohne Nebenwirkungen im Herz-, Nieren- und zerebralvaskulären System zu verursachen, wie dies im allgemeinen bei früheren Mitteln zur Behandlung von Bluthochdruck der Fall ist, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Verbesserung des humanem Bluthochdrucks auf normalen Blutdruck verabreicht wird. Darüber hinaus ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung dadurch charakterisiert, daß sie den Blutdruck nicht unter den Normalwert senkt und keinerlei subjektive und objektive Abnormitäten verursacht.
Mit anderen Worten, die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist die natürliche Substanz zur Regulierung des Blutdrucks, die auf klinischem Gebiet als therapeutisches Mittel gegen Bluthochdruck ohne Nebenwirkungen über lange Zeit verwendet werden kann. Gleichzeitig ist sie eine natürliche Substanz zur Verhinderung von Arteriosklerose und von Herz- und vaskulären Erkrankungen durch Senkung des Plasma-Cholesterinspiegels.
Obgleich die Erfindung unter Bezugnahme auf die obigen spezifischen Ausführungsformen beschrieben wurde, sollte klar sein, daß vom Fachmann verschiedene Modifikationen und Veränderungen durchgeführt werden können, die in den Schutzumfang
der Erfindung, wie er in den angefügten Ansprüchen beschrieben ist, fallen.
Figurenlegende
Zu Figur 1:
Kontrollgruppe
250mg/kg PANAX NOTOGINSENG
VON VERGLEICHSBEISPIEL 2
VON VERGLEICHSBEISPIEL 2
250mg/kg SALVIA MILTIORRHIZA-EXTRAKT
VON VERGLEICHSBEISPIEL 1
VON VERGLEICHSBEISPIEL 1
250mg/kg GEMISCHTER EXTRAKT VON BSP. 1
Zu Figur 2:
Kontrollgruppe
62,5mg/kg GEMISCHTER EXTRAKT VON BSP. 1 125mg/kg GEMISCHTER EXTRAKT VON BSP. 1 250mg/kg GEMISCHTER EXTRAKT VON BSP. 1
Zu Figur 3:
Kontrollgruppe
62,5mg/kg GEMISCHTER EXTRAKT VON BSP. 1 125mg/kg GEMISCHTER EXTRAKT VON BSP. 1 250mg/kg GEMISCHTER EXTRAKT VON BSP. 1
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Zu Figur 4:
Kontrollgruppe
62,5mg/kg GEMISCHTER EXTRAKT VON BSP. 1 125mg/kg GEMISCHTER EXTRAKT VON BSP. 1 250mg/kg GEMISCHTER EXTRAKT VON BSP. 1
Zu Figur 5:
KONTROLLGRUPPE
125mg/kg/Tag (GEMISCHTER EXTRAKT VON BSP. 1) 250mg/kg/Tag (GEMISCHTER EXTRAKT VON BSP. 1) 62,5mg/kg/Tag (GEMISCHTER EXTRAKT VON BSP. 1)
Zu Figur 6:
KONTROLLGRUPPE
125mg/kg/Tag (GEMISCHTER EXTRAKT VON BSP. 1) 250mg/kg/Tag (GEMISCHTER EXTRAKT VON BSP. 1) 62,5mg/kg/Tag (GEMISCHTER EXTRAKT VON BSP. 1)
Zu Figur 7:
-&OHacgr;- SYSTOLISCHER DRUCK
-±- DIASTOLISCHER DRUCK
-O PULS
-±- DIASTOLISCHER DRUCK
-O PULS
- 34c -
Zu Figur 8:
-Q- SYSTOLISCHER DRUCK -A- DIASTOLISCHER DRUCK -O- PULS
Zu Figur 9:
-Q- SYSTOLISCHER DRUCK -A- DIASTOLISCHER DRUCK -O- PULS
Zu Figur 10:
| -Q- SYSTOLISCHER DRUCK | Ultrospec 2000 |
| -A- DIASTOLISCHER DRUCK | paO25 |
| -O- PULS | PA025.WS2 |
| Zu Figur 11: | |
| Spektralphotometer | |
| Titel | 9. Dezember 1998 |
| Dateiname | 200nm |
| Bediener | 500nm |
| Anmerkungen | Aus |
| Datum | 1,0nm |
| Start-Wellenlänge | Extinktion |
| End-Wellenlänge | 6000nm/min |
| Temperatur | |
| Auftragu ngssch ritt | |
| Scan-Modus | |
| Scan-Geschwindigkeit | |
- 34d -
| Zu Figur 12: | Ultrospec 2000 |
| Spektralphotometer | saO25 |
| Titel | SA025.WS2 |
| Dateiname | |
| Bediener | |
| Anmerkungen | 9. Dezember 1998 |
| Datum | 200nm |
| Start-Wellenlänge | 500nm |
| End-Wellenlänge | Aus |
| Temperatur | 1,0nm |
| Auftragungsschritt | Extinktion |
| Scan-Modus | 6000nm/min |
| Scan-Geschwindigkeit | |
| Zu Figur 13: | Ultrospec 2000 |
| Spektralphotometer | pase1025 |
| Titel | PSL02.WS2 |
| Dateiname | |
| Bediener | |
| Anmerkungen | 9. Dezember 1998 |
| Datum | 200nm |
| Start-Wellenlänge | 500nm |
| End-Wellenlänge | Aus |
| Temperatur | 1,0nm |
| Auftragungsschritt | Extinktion |
| Scan-Modus | 6000nm/min |
| Scan-Geschwindigkeit | |
| Zu Figur 14: | |
| Fließchromatogramm | |
| Zu Figur 15: | |
| Fließchromatogramm | |
| Zu Figur 16: | |
| Fließchromatogramm | |
Claims (9)
1. Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck und zur Senkung des Cholesterinspiegels, die den Mischextrakt von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza als Wirkstoff umfaßt.
2. Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck und zur Senkung des Cholesterinsiegels nach Anspruch 1, die außerdem einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
3. Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck und zur Senkung des Cholesterinspiegels nach Anspruch 2, die zu einer Zubereitung verarbeitet ist, welche aus der Gruppe bestehend aus Tablette, Kapsel, Lösung, Suspension, Sirup und genießbares Getränk ausgewählt wird.
4. Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck und zur Senkung des Cholesterinspiegels nach Anspruch 1, wobei der Extrakt ein wäßriger Extrakt ist.
5. Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck und zur Senkung des Cholesterinspiegels nach Anspruch 1, wobei der Extrakt ein alkoholischer Extrakt ist.
6. Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck und zur Senkung des Cholesterinspiegels nach Anspruch 1, wobei das Mischungsverhältnis von Panax notoginseng zu Salvia miltiorrhiza 5 : 1 bis 1 : 5, bezogen auf das Gewicht, beträgt.
7. Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck und zur Senkung des Cholesterinspiegels nach Anspruch 1, wobei das Mischungsverhältnis von Panax notoginseng zu Salvia miltiorrhiza 2 : 1 bis 1 : 2, bezogen auf das Gewicht, beträgt.
8. Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck und zur Senkung des Cholesterinspiegels nach Anspruch 1, wobei die tägliche Dosis des Mischextraktes von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza 10 bis 40 mg/kg Körpergewicht eines erwachsenen Menschen beträgt.
9. Zusammensetzung zur Verhinderung von Herz- und Gefäßkrankheiten einschließlich Arteriosklerose, die den Mischextrakt von Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza als Wirkstoff umfaßt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE20110116U DE20110116U1 (de) | 2001-06-19 | 2001-06-19 | Zusammmensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck, die Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza enthält |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE20110116U DE20110116U1 (de) | 2001-06-19 | 2001-06-19 | Zusammmensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck, die Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza enthält |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE20110116U1 true DE20110116U1 (de) | 2002-01-17 |
Family
ID=7958252
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE20110116U Expired - Lifetime DE20110116U1 (de) | 2001-06-19 | 2001-06-19 | Zusammmensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck, die Panax notoginseng und Salvia miltiorrhiza enthält |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE20110116U1 (de) |
-
2001
- 2001-06-19 DE DE20110116U patent/DE20110116U1/de not_active Expired - Lifetime
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