DE2009341C3 - 3-Octadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-monocholinester und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents
3-Octadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-monocholinester und Verfahren zu dessen HerstellungInfo
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Description
CH2-OH
alkyliert, den Äther mit Phosphorsäure-mono-2-bromäthyl-ester-dichlorid
zu 3-Octadecyloxy-propanol-(l)-phosphor-2-bromäthylester
der Formel
2. Verfahren zur Herstellung des 3-Octadecyloxypropanol-(l)-phosphorsäure-mono-cholinesters,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1,3-PropandioI mit einem Octadecylhalogenid
oder -sulfat zu 3-OctadecyloxypropanoI-(l)- der CH2-O-C18Hj7
CH2
CH2
CH2-O-PO2-O-CH2-CH,- or
OH
OH
(III)
t-orrr.e!
CH2-O-C18H37
CH1
CH2-OH
alkyliert, den Äther der Formel II mit Phosphorsäuremono-2-bromäthylester-dichlorid
zu 3-Octadecy!oxypropanol-(l)-phosphorsäure-2-bromäthylester der Formel
CH2-O-C18H37
CH2-O-PO2-O-CH2-CH2-Br
OH
OH
umsetzt, mit Trimethylamin die Verbindung der Formel III aminiert und unter Entfernung der
Bromidionen in das innere Salz der Formel I überführt
3. Verwendung des 3-Octadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-mono-cholinesters
der Formel I als immunologisches Adjuvans.
umsetzt mit Trimethylamin aminiert und die Verbindung der Formel III unter Entfernung der Bromidionen
(II) in das innere Salz der Formel I überführt
Die erfindungsgemäße Substanz ist ein lockeres amorphes Pulver mit einem uncharakteristischen
Schmelzverhalten.
Die Charakterisierung erfolgt daher durch die Dünnschichtchromatographie (Rf-Wert) und durch
Elementaranalyse.
jo Die erfindungsgemäße Verbindung weist grenzflächenaktive
Eigenschaften auf und führt bei parenteraler Verabreichung am tierischen Organismus zu einer
Veränderung der Grenzflächenaktivst von Zellmem-(III)
branen. Während höhere Konzentrationen Zytolyse,
j5 z. B. Hämolyse, verursachen, ist in sublytischen Dosen
eine dosisabhängige Veränderung der Membrangrenzflächenaktivität zu beobachten. Die erfindungsgemäße
Verbindung ist besonders als immunologisches Adjuvans zu verwenden.
Die Erfindung betrifft den pharmakoligisch wertvollen
S-Octadecyloxy-propanol-^-phosphorsäure-monocholinester
der Formel
CH2- 0-C18H3,
CH2
CH2-O- PO2-CH2-CH2-N(CHj)3
(I)
Herstellungsbeispiel
a) 3-OctadecyIoxy-propanoI-(l)
a) 3-OctadecyIoxy-propanoI-(l)
2,3 g (0,1 Mol) Natrium werden in 38 g (0,5 Mol) wasserfreiem 13-Propandiol gelöst und der Ansatz nach
Zugabe von 57 g (0.15 Mol) n-Octadecyljodid 16
Stunden unter kräftigem Rühren auf 1500C erhitzt Nach Erkalten gibt man 200 ml Äther und 100 ml
Petroläther (30—50°C) zu, schüttelt gut durch und
so dekantiert vom zähflüssigen braunen Rückstand. Nach
Trocknen der Lösung mit Natriumsulfat erhält man 48,7 g Rohprodukt. Bei Aufnahme in Äther bleibt der
größte Teil des als Nebenprodukt entstandenen Diäthers sowie ein Teil des Alkyljodids ungelöst zurück.
Die überstehende Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand an 250 g Kieselgel zunächst in reinem
Petroläther (30—50°C), später mit Petroläther (30—50°C)/Äther (1 :1) Chromatographien, wobei man
den Monoäther als reine farblose Substanz mit einem Rf-Wert von 0,35 erhält Umkristallisation aus Petrol*
äther (30--500C) liefert farblose Kristalle vom Fp.
50—51°C Ausbeuten 10,5 g (entsprechend 32% der
Theorie).
sowie dessen Herstellung;
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I wird hergestellt, indem man in ah sich bekannter Weise
l,3^Propartdiol mit einem Octadecylhalogenid oder 65
bjS-Octadecyloxy-propanol-il^phosphorsäuremonocholinesfer
Zu einer Lösung von 4,4 g (75 raMol) Triäthylamin
und 4,8 g (20 fnMöl) PhösphöfsäUfe-mönö-2-brömäthyl-
ester-dichlorid in 50 ml absolutem Chloroform läßt man
unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 6,6 g (20 mMol) 3-Octadecyloxy-propano)-(l) in 50 ml Chloroform
langsam zutropfen. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur läßt man 24 Stunden stehen.
Zur Hydrolyse werden nach erneuter Kühlung auf 00C unter Rühren 30 ml wäßrige 0,1 η Kaliumchloridlösung
zugetropft Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur und Zugabe von 50 ml Methanol stellt
man mit konzentrierter Salzsäure auf etwa pH 3 ein, schüttelt einige Minuten gut durch und trennt im
Scheidetrichter ab. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Rückstand der organischen Phase im
Hochvakuum über Posphorpentoxid getrocknet. Der rohe Brumäthylester wird nun im absoluten Benzol
aufgenommen und von den ungelösten Ammoniumsalzen abgesaugt Aus dem Filtrat erhält man 10,4 g einer
hellgelben, wachsartigen Substanz. Diese wird ohne chromatographische Zwischenreinigung in 200 ml absolutem
Chloroform gelöst und zusammen mit 15 ml kondensiertem Trimethylamin 3 Tage bei Raumtemperatur
gerührt Nach Eindampfen der Lösung und Umfallen des Rückstandes mit Aceton aus Chloroformlösung
erhält man 10,4 g rohes 3-OctadecyIoxy-propanol-(l)-phosphorsäure-monocholinester-bromid
als farbloses Pulver. Dieses wird zur üntfernung der Bromidionen in 300 ml Methanol gelöst und mit 3 g
Silberacetat 30 Minuten bei Raumtemperatur kräftig geschüttelt Aus dem Filtrat erhält man nach Eindampfen
9,2 g rohen Cholinester. Hiervon werden 1,0 g an 200 g Kieselgel mit Chloroform/Methanol/Wasser
(65 :25 :4) Chromatographien, wobei Jas Endprodukt
mit einem Rf-Wert von 0,20 nach Umfallen mit Aceton
aus Chloroform als schweeweißes Pui er gewonnen werden kann. Ausbeute 70% der Theorie (über beide
Stufen).
C26H58O6NP(511,7)
Ber. C 61,03 H 11,42 N 2,74 P 6,05
gef. C 6138 H 11,14 N 2,72 P 5,98
gef. C 6138 H 11,14 N 2,72 P 5,98
Die Adjuvanseigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindung wurde wie folgt geprüft:
1. Die Prüfung erfolgte in Anlehnung an die Methode von Dresser (Immunology 9 [1965], 261). Die
Grundlage dieser Versuchsanordnung besteht in der Induktion von Toleranz durch ein lösliches Protein. In
dieser Versuchsanordnung wird die Fähigkeit von Substanzen untersucht im Organismus die Immunantwort
gegenüber dem äußerst schwach immunogenen bovinen Gammaglobulin (BGG) so zu verstärken, daß
Antikörper gegen dieses Protein einwandfrei nachgewiesen werden können. Mäuse erhalten hierbei eine
intraperitoneale Injektion von abzentrifugiertem aggregatfreien
BGG in einer Dosis von 5 mg. Normalerweise sind bei dieser Dosis nach 8 bis 10 Tagen keine
Antikörper nachweisbar. Die Tiere sind also nicht immunisiert Sie sind unter diesen Bedingungen unfähig,
gegen das BGG eine Immunantwort zu geben. Gibt rrin dagegen das BGG in Kombination mit einem Adjuvans,
ίο so wird die vorübergehende Toleranzausbildung verhindert
und die Tiere bilden nun Antikörper gegen das sonst tolerogene BGG. 10 bis 12 Tage nach Gabe des
tolerogeifien Proteins wird den Tieren erneut BGG
eingespritzt, das mit Jod-125 markiert ist Sind die Tiere
tolerant, so wird das markierte Antigen wie eigenes Gammaglobulin langsam abgebaut Sind die Tiere
dagegen immun, so kommt es zu einer sogenannten Immunelimination, d. h. das markierte Antigen wird
wesentlich schneller aus dem Kreislauf entfernt Als Maß für die gebildeten Antikörper dient daher die
Elimenationsgeschwindigkeit von mit Jod-125 Markiertem BGG.
Bei der Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindung konnte festgestellt werden, daß gegenüber einer
lediglich mit Kochsalz vorinjizierten Kontrollgruppe die mit BGG und 3-OctadecyIoxy-propanuI-(l)-phosphorsäure-monocholinester
behandelten Tiere das Tracer-Protein zehn- bis einhundertmal schneller aus dem Kreislauf eliminieren.
2. Eine weitere immunologische Bestimmungsmethode für Antikörper, mit deren Hilfe Adjuvanseigenschaften
bestimmt werden können, beruht darauf, daß das Antigen (BGG) an Erythrozyten gekoppelt wird und die
so behandelten Zellen mit dem Serum in einer geometrischen Verdünnungsreihe während 20 Stunden
bei 4° C inkubiert werden. Ist das Serum antikörperhaltig, so werden die Erythrozyten agglutiniert Die
höchste Serumverdünnunig, bei der dieses Phänomen noch zu beobachten ist, wird als Antiköi pertiter des
ίο Serums bezeichnet
Auch mit dieser wesentlich ungenaueren Methode läßt sich einwandfrei nachweisen, daß die erfindungsgemäße
Verbindung ein hochaktives Adjuvans ist
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I kann auf übliche Weise appliziert werden. Besonders bevorzugt ist die intraperitoneale Injektion. Die Dosis kann innerhalb weiter Grenzen schwanken. Je nach dem gewünschten Grad der iPotenzierung der Immunantwort können Dosen von 0,5 bis 10 mg/kg verabreicht werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I kann auf übliche Weise appliziert werden. Besonders bevorzugt ist die intraperitoneale Injektion. Die Dosis kann innerhalb weiter Grenzen schwanken. Je nach dem gewünschten Grad der iPotenzierung der Immunantwort können Dosen von 0,5 bis 10 mg/kg verabreicht werden.
Claims (1)
1. S-Octadecyloxy-propanoI-flJ-phosphorsäuremono-cholinester
der Formel
CH2-O-C18H37
CH,
I "
CH2-O-PO2-CH2-CH2-N(CH3)J
CH2-O-PO2-CH2-CH2-N(CH3)J
(D
IO
-sulfat zum 3-Octadecyloxy-propanoI-(l)- der Formel
CH2 O C18H37
CH2 (»>
CH2 O C18H37
CH2 (»>
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