DE2008854C3 - Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PyridoxinInfo
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- C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine
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- Pyridine Compounds (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
OR2
(D
in der R1 entweder ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe und R3 eine niedermolekulare
Alkylgruppe bedeutet, mit einem 4,7-Dihydro-l,3-dioxepinderivat der allgemeinen Formel Il
D4
CX
(Π)
in der R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom, einen
niedermolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeuten, bei erhöhter Temperatur, dadurch
gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Anwesenheit einer in der Transfiguration vorliegenden
Verbindung der allgemeinen Formel III
A-CH=CH-B (Uli
in der A und B jeweils eine niedermolekulare Alkylestergruppe, eine Benzylestergruppe, eine
Benzoyl-, Nitril-, Carbamoyl- oder p-Tolylsulfonyl·
gr^-ppe oder der Rest A die Phenyl- und der Rest B
die Benzoylgruppe bedeuten, stattfindet und das dabei erhaltene Reaktionsprodukt in an sich
bekannter Weise in Pyridoxin oder ein Säureadditionssalz davon übergeführt wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin und dessen Säureadditionssalzen durch
Umsetzung eines S-Alkoxy^-oxazolyl-essigsäurederivats
der allgemeinen Formel I
N-Tr-CH2COOH
—tr
R1 O NOR2
(D
in der R1 entweder ein Wasserstoffatom oder eine
Carboxylgruppe und R2 eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, mit einem 4,7-Dihydro-1,3-dioxepindcrivat
der allgemeinen Formel Il
η R4
CX
(in
Alkylestergruppe, eine Benzylestergruppe, eine Benzoyl-, Nitril-, Carbamoyl- oder p-Tolylsulfonylgruppe
oder der Rest A die Phenyl- und der Rest B die Benzoylgruppe bedeuten, stattfindet.
Es ist bekannt, Pyridoxin und dessen Säureadditionssalze ausgehend von 4-Methyl-5-alkoxy-oxazo|en und
4,7-Dihydro-l,3-dioxepin oder einem in Stellung 2 substituierten 4,7-Dihydro-l,3-dioxepin herzustellen.
Die dabei verwendeten 4-Methyl-5-alkoxy-oxazole werden durch Cyclisierung entsprechender Alaninsäurederivate
gewonnen. So wird beispielsweise das 4-Methyl-5-alkoxy-oxazol durch Cyclisierung von
N-FormyI-d,l-alaninat erhalten.
Es wurde nunmehr festgestellt, daß man in wirtschaftlicher Weise zu Pyridoxin bzw. dessen Säureadditionssalzen
gelangt, wenn die Umsetzung in Anwesenheit einer in der Transfiguration vorliegenden Verbindung
der allgemeinen Formel III
A-CH=CH-B
und B jeweils
und B jeweils
(IU)
in der A und B jeweils eine niedermolekulare Alkylestergruppe, eine Benzyiestergruppe, eine Benzoyl-,
Nitril-, Carbamoyl- oder p-Tolylsulfonylgruppe oder der Rest A die Phenyl- und der Rest B die
Benzoylgruppe bedeuten, stattfindet und das dabei erhaltene Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise
in Pyridoxin oder ein Säureadditionssalz davon übergeführt wird.
Unter niedermolekularen Alkylgruppen sind hierbei geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl.
Vorzugsweise werden als Verbindungen der allgemei nen Formel III solche verwendet, worin die Gruppen A
und B niedermolekulare Alkylestergruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Ptopyl-, Butyl- und Amylesiergruppen,
oder Nitrilgri.ppen darstellen. Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind die folgenden:
Dimethylfumarat, Diäthylfumarat. Di-n-butylfumarat. Dibenzylfumarat, trans-Dibenzoyläthylen, trans-Benzalacetophenon,
trans-1,2-Bis(p-tolylsulfonyl)-äthylen und Fumarsäuredinitril. Besonders bevorzugt sind Diniederalkyl-fumarate,
insbesondere das Dimethyl- und das Diäthylfumarat, sowie Fumarsäuredinitril.
Als Dioxepinausgangsmaterialien der allgemeinen Formel Il werden vorzugsweise solche· Verbindungen
verwendet, worin eines der beiden Symbole Rj und R4
ein Wasserstoffatom und das andere eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt, beispielsweise das 2-lsopro-
5« pyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III wirken im erfindungsgemäßen Verfahren als Decarboxylierungsmittel,
wobei der in Stellung 4 des Oxazolausgangsmaterials der allgemeinen Formel I befindliche
Essigsäurerest in die Methylgruppe übergeführt wird und eine allfällig vorhandene Carboxylgruppe Ri
abgespalten wird. Es entsteht hierbei ein 4-Methyl-5-alkoxy-oxazol, welches sich mit dem Dioxepinderivat
der allgemeinen Formel Il zu einem Diels-Alder-Addukl der allgemeinen Formel IV
in der R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom, einen
niedermolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeuten, bei erhöhter Temperatur, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß die Umsetzung in Anwesenheit einer in der Transfiguration vorliegenden Verbindung
der allgemeinen Formel III
A-CH=CH-B Ulli
in der A und B jeweils eine niedermolekulare umsetzt, das scincrsc ts in bekannter Weise clinch
R4
(IV)
Umlagerung und saure Hydrolyse in Pyridoxin bzw, ein Säureadditionssalz davon übergeführt wird, Charakteristisch
ist hierbei, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel III, welche als dienophile Verbindungen ja
ebenso wie die Verbindungen der allgemeinen Formel 11 zu Diels-Alder-Reaktionen befähigt sind, hier lediglich
als DeearboxyljerungsmUtel wirken, während die Diels-Alder-Reaktion von den Dioxepinderivaten der
allgemeinen Formel Il eingegangen wird.
Vorzugsweise setzt man die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, Il und III in Abwesenheit eines
Lösungsmittels ein, d. h- man erhitzt direkt das durch Mischen dieser Verbindungen erhaltene Reaktionsgemisch.
Beim Erhitzen des Reaktionsgemisches setzt zuerst die Decarboxylierung der Verbindung der allgemeinen
Formel I ein. Diese Decarboxylierung wird durch die CO>-Entwicklung im Reaktionsgemisch erkennbar. Zur
Durchführung der Umsetzung des decarboxylierten Oxazols mit der Verbindung der allgemeinen Formel Il
wird die Temperatur des Reaktionsgemisches weiter erhöhl, und zwar im allgemeinen auf etwa 150 bis 200"C.
Bei Verwendung von 2-lsopropyl-4.7-dihydro-l,3-dioxepin als Ausgangsmatcrial der allgemeinen Formel Il
wird die Umsetzung vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches (190"C) ausgeführt.
Für die Decarboxylierung der Verbindung der allgemeinen Formel I genügt es, die Verbindung der
allgemeinen Formel III in katalytischen Mengen einzusetzen. Um jedoch einen raschen Ablauf der
Reaktion zu gewährleisten, ist es zweckmäßig, die Verbindung der allguTieincn Formel III in einem
Molverhältnis von etwa '/io bis Ui M1?1 pro Mol der
Verbindung der allgemeinen Formel I zu verwenden. Das Molverhältnis der Verbindung der allgemeinen
Formel I zur Verbindung der Formel Il beträgt zweckmäßig etwa 1:5 bis etwa 1 :20, vorzugsweise
etwa 1:15.
Das bei der Umsetzung des Reaktionsgemische* erhaltene Diels-Alder-Addukt der allgemeinen Formel
IV wird vorzugsweise vor seiner Umlagerung zum Pyridinderivat der allgemeinen Formel V
(V)
HO-ZVcH2
H3C
isoliert und diese Umlagerung wird zweckmäßig bei niederer Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur,
in einem schwach sauren Medium durchgeführt. Die Acidität des schwach sauren Mediums ist zweckmäßig
etwa gleich der Acidität einer 10%igen wäßrigen Lösung von Pyridoxin-hydrochlorid. Hierauf kann das
so erhaltene Umlagerungsprodukt der allgemeinen Formel V in bekannter Weise durch saure Hydrolyse in
Pyridoxin bzw. ein Säureadditionssalz hiervon übergeführt werden.
In einem 500-ml-Rundkolben, versehen mit Thermometer.
Rückflußkühler und Gaseinleitungsrohr, wird unter Argon ein Gemisch aus 213,6 g 2-lsopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin
(1,5 Mol), 17,1g 5-Äthoxy-4-oxazolylessigsäure
(0,10 Mol) und 3,6 g Dimethylfumarat (0.025 Mol) in einem Ölbad von 1900C drei Stunden
unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch zwecks Rückgewinnung von nicht umgesetzten
Reaktionsparinern am Rollverdampfer einer Destillation
unterworfen. Der Destillationsrückstand (Die|s-Al-
ί der-Addukt) wird mit 200 ml Wasser versetzt und das
Wasser am Rollverdanipfer wieder abgedampft, um Spuren von Dimethylfumarat azeotrop mit Wasser zu
entfernen.
In einem 300-ml-Vierhalskolben, versehen mit Rührer.
Thermometer, Tropftrichter und Gaseinleitungsrohr werden unter Argon 500 mg Pyridoxin-hydrochlorid,
10 ml Wasser und 12 ml 94°/oiger Äthylalkohol vorgelegt. Der so erhaltenen Lösung wird eine Lösung
des obigen Diels-Alder-Adduktes in 6 ml 94%igem
Methylalkohol über eine Dauer von 2 Stunden tropfenweise zugesetzt. Während der Zugabe wird das
Reaktionsgemisch im Wasserbad auf 25"C gehalten und anschließend noch 15 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt. Das erhaltene Gemisch wird mit J-n-Salzsäure auf den pH-Wert 3 gestellt und der Alkohol im
Wasserstrahl vakuum abgedampft.
Zu der so erhaltenen Lösung des HulmehUiiid.s um
Pyridoxinisobutyraldehydacetal werden 30 ml 3-n-Sal/·
säure zugegeben und am Rollverdampfer /ucrst hei
2% reduziertem Wasserstrahlvakuum Isobuiyraldclud und
anschließend bei vollem Vakuum Wasser abgedampft (Wasserbad bei 700C). Der kristalline Rückstand wird
im Vakuumtrockenschrank bei 800C über Nacht getrocknet. Am anderen Morgen wird das trockene
jo Produkt in 20 ml absolutem Äthylalkohol suspendiert
und 10 Standen bei -20°C stehen gelassen. Hierauf wird das Produkt genutscht und bis zur Gewichiskonstanz
getrocknet. Es werden 14,7 g Pyridoxin-hydrochlorid vom Smp. 204—2060C erhalten. Ausbeute:
r, 14,7-0,50 = 14,2 g oder 71,5%.
Wie in Beispiel I beschrieben, werden 213.6 g 2-lsopropyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin (!,5 Mol) mit
•in 17,1 g 5-Äthoxy-4-oxazolyl-essigsä\;re (fc.10 Mol) in
Gegenwart von 3,8 g Diäthylfumarat (0,025 Mol) umgesetzt. Es werden 13,5 g Pyridoxin-hydrochlorid
(65,7%), Smp. 203-2050C erhalten.
Be i s ρ i e I 3
Wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 213.6 g
2-Isopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin (1,5 Mol) mit 17,1 g 5-Äthoxy-4-oxazolylessigsäure (0,10 Mol) in
Gegenwart von 11,4g Di-n-butylfumarat (0,05 Mol)
',o umgesetzt. Es wird 11,6 g Pyridoxin-hydrochlorid
(56,4%), Smp. 202-204° C, erhalten.
Wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 213,6 g ν-, 2-lsopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin (1.5 Mo!) mit
17,1 g 5-Äthoxy-4-oxazolylessigsäure (0,10 Mol) in Gegenwart von 1,95 g Fiimarsäuredinitril (0,025 Mol)
umgesetzt. Es werden 12,8 g Pyridoxin-hydrochlorid (62%), Smp. 205-2070C, erhalten.
In einem 1-Liter-Kolben werden 213,6 g 2-lsopropyl-4,7-dihydro-1.3-dioxepin
(1,5 Mol), 21,5 g 2-Carboxy-5-äthoxy-4-oxazolylessigsäure
(0,1 Mol) und 3,6 g Dime-
bi thylfumaiat (0,025 Mol) in einem Ölbad von 190°C 4
Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch zwecks Rückgewinnung von nicht
■ umgesetzten Reaktionspartnern am Rollvcrdampfer
einer Pesiillation unterworfen. Der Destillationsrückstand
(Diels-Alder-Addtikt) wird mit 20OmI Wasser
vorsetzt und das Wasser am Rollverdampfer wieder abdestilliert, um Spuren von Dimethylfumarat azeotrop
mit Wasser zu entfernen. Der Rückstand wird über Nacht im Vakiiumtrockenschrank bei 40°C getrocknet.
In einem 200-ml-Vierhalskolben, versehen mit Rührer,
Thermometer, Tropftrichier und Gaseinleitungsrohr werden uirter Argon 500 mg Pyridoxin · HCI, 10 ml
Wasser und 12 ml 94%iger Alkohol vorgelegt. Der so
erhaltenen Lösung wird eine Lösung des nach den obigen Angaben erhaltenen Diels-Alder-Addukies in
30 ml 94%igem Alkohol über eine Dauer von 2 Stunden tropfenweise zugesetzt. Während der Zugabe wird das
Reaktionsgemisch im Wasserbad auf 20—25UC gehallen
und anschließend noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wird mit
3 η-Salzsäure auf den pH-Wert 3 gestellt und der Alkohol im Wasscrsirahlvakuum abgedampft.
Zu der so erhaltenen Lösung des Hydrochlorids von Pyridoxinisobutyraldehydaccia! werden 30 ml 3 »Salzsäure
zugegeben und am Rollvcrdamp^r konzentriert (Wasserbad 60"C). Der kristalline Rückstand wird im
VakuumtiOckenschrank bei 40"C getrocknet. Das
trockene Produkt (20 g) wird in 20 ml absolutem Äthylalkohol suspendiert und 5 Stunden bei -20"C
stehen gelassen. Hierauf wird das Produkt gcnutschi und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Rs werden
14.5 g Pyridoxin · HCI vom Smp. 205 —208"C erhalten.
Ausbeute: 14.5 —0,5 = 14.0 g oder 68%.
Das gewünschte Lndproduki wird in analoger Weise
erhalten, wenn man anstelle von 2-IsOpIOPyI^V-IUhV-dro-I.J-dioxcpin
ein anderes der allgemeinen Formel Il entsprechendes 4,7- Dihydro-1.3-dioxepin. z. B. 4.7-Dihydro-1.3-dioxcpin
selbst: 2,2-Di-methyl-4,7-dihydro-l,3-dioxcpin oder 2-Phenyl-4.7-dihydiO-1.3-dioxepin verwendet.
Gleichfalls wird das gewünschte Lndprodukt in
analoger Weise erhalten, wenn man anstelle von den in
den Beispielen 1—5 genannten Verbindungen (Dimcihylfumarat,
Diäthylfumarai, Di-n-butylfiimarai, Fuirwr·
säuredinitril) andere der allgemeinen Formel III -, entsprechende Verbindungen verwendet, z. B. Dibenzylfumarat,
trans-Dibenzoyläthylen; trans-Benzolaceiophenonodertrans-l,2-Bis-(p-tolylsulfonyl)-äihylen
Vcrgleichsbeispiel
κι In einem 500-ml-Rundkolben, versehen mit Thermometer,
Rückflußkühler und Gaseinleitungsrohr, wurde unter Argon ein Gemisch aus 213,6 g 2-lsopropyl-4,7-dihydro-I,3-dioxepin
(1,5 Mol), 17,1 g S-Äthoxy-^-oxazolylessigsäure
(0,10 Mol) in einem Ölbad von 1900C 16 Stunden (über Nacht) unter Rückfluß gekocht. Hierauf
wurde das stark dunkel gefärbte Reakiionsgcmisch zwecks Rückgewinnung von nicht umgesetzten Reaktionspartnern
am Rollverdampfer einer Destillation unterworfen.
2(i In einem 300-nil-Vicrhalsko"^n, versehen mit Rührer,
Thermometer, Tropftriehicv *md Gaseinlcitungsrohr,
wurden unter Argon 500 mg Pyridoxin-hydrochlorid. 10 ml Wasser und 12 ml 94%iger Äthylalkohol
vorgelegt. Der so erhaltenen Lösung wurde eine Lösung
2~i (Suspension) des obigen Destillationsrückstandes in
6ml 94%igem Methylalkohol (nur z.T. löslich in Methanol) über eine Dauer von 2 Stunden tropfenweise
zugesetzt. Während der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch im Wasserbad au) 25"C gehalten und
in anschließend noch 15 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 3 n-Salzsäuic
auf den pH-Wert 3 gestellt und der Alkohol im Wasserstrahl vakuum abgedampft.
Zu der so erhaltenen Lösung wurden 30 ml 3 n-Sal/-
j-> säure zugegeben und das ganze eingedampft. Der
Rückstand wurde im Dünnschichtchromatogramm uniersucht und es konnten Spuren von Pyridox'm-hydrochloricl
nachgewiesen werden.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin und dessen Säureadditionssalzen durch Umsetzung eines 5-Alkoxy-4-oxazoIylessigsäurederivats der allgemeinen Formel IN-[I-CH2COOH
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