DE2008692A1 - Verfahren zur Herstellung von Indol-3carbonsäurederivaten und nach dem Verfahren erhältliche, neue Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Indol-3carbonsäurederivaten und nach dem Verfahren erhältliche, neue VerbindungenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Indol-3-carbonsäure sowie neue Derivate, die nach diesem Verfahren hergestellt werden können.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Derivate der Indol-3-carbonsäure besitzen folgende Formel
(I)
in der R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein 2. Heteroatom, insbesondere ein weiteres Stickstoffatom aufweisen kann, und in der X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, Aralkoxyreste, die Trifluormethylgruppe, Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl-, oder Sulfonsäuregruppen oder deren funktionelle Derivate darstellen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat der 2-Aminophenyl-cyanessigsäure der Formel
(III)
in der R[tief]1, R[tief]2, X und Y die obige Bedeutung besitzen, einer Hydrogenolyse unterwirft.
Zur Durchführung des Verfahrens kann man ein Derivat der 2-(2-Nitrophenyl)-cyanessigsäure der folgenden Formel II, in der R[tief]1 und R[tief]2 die obige Bedeutung besitzen, während X' und Y' die Bedeutung von X und Y haben, daneben aber noch Nitrogruppen darstellen können, reduzieren:
(II)
Dabei erhält man als Zwischenprodukt die Verbindung III, die im allgemeinen nicht isoliert wird, sondern direkt der Hyrogenolyse unterworfen wird, wobei man unter Verlust von Ammoniak zum Indol I gelangt.
Sind in einer Verbindung der Formel II X' oder Y' NO[tief]2- oder Aralkoxygruppen, so können diese während der Reduktion verändert werden, wobei man eine Aminogruppe bzw. Hydroxylgruppe erhält. Auch wenn X' oder Y' ein Halogenatom darstellen, so kann dieses durch Wasserstoff ersetzt werden.
Die Reduktion kann in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators erfolgen. Es ist möglich, diese im Stadium des Zwischenprodukts III zu unterbrechen, indem man bei Temperaturen unterhalb 50°C arbeitet. Führt man die Hydrierung dann bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C weiter, so erfolgt die Hydrogenolyse der Verbindung III unter Bildung des Endprodukts I. Man kann auch die Nitrile der Nitroarylverbindungen II mit reduzierenden Verbindungen, insbesondere Eisen (II)-Salzen reduzieren, und in diesem Fall werden dann die so erhaltenen Aminoarylnitrile der Formel III mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators der Hydrogenolyse unterworfen.
Zu den Verbindungen der Formel II, die als Zwischenprodukte zur Synthese der Verbindungen I verwendet werden können, gehören neue Verbindungen. Es handelt sich um die Dimethylamide folgender Säuren:
2-Cyan-2-(2-nitrophenyl)-essigsäure,
2-(4-Chlor-2-nitrophenyl)-essigsäure,
2-(6-Chlor-2-nitrophenyl)-essigsäure,
2-(4-Trifluormethyl-2-nitrophenyl)-essigsäure,
2-(4-Methyl-2-nitrophenyl)-essigsäure,
2-(4-Methoxy-2-nitrophenyl)-essigsäure
2-(6-Methoxy-2-nitrophenyl)-essigsäure
2-(2,4-Dinitrophenyl)-essigsäure
2-(2,6-Dinitrophenyl)-essigsäure und
2-(4-Dimethylamidosulfonyl-2-nitrophenyl)-2-cyan-essigsäure,
das Pyrrolidid, Piperidid und 4-Methyl-piperazid (sowie die Chlorhydrate) der 2-Cyan-2-nitrophenyl-essigsäure, das 2-Cyan-2-(4-trifluormethyl-2-nitrophenyl)-acetanilid, das 1-Methyl-4-piperazid der 2-Cyan-2-(4-chlor-2-nitrophenyl)-essigsäure, das 1-Methyl-4-piperazid der 2-Cyan-2-(4-trifluormethyl-2-nitrophenyl)-essigsäure und dessen Chlorhydrat.
Das Dimethylamid der 2-Cyan-2-(2-aminophenyl)-essigsäure ist ebenfalls eine neue Verbindung.
Die wie nachstehend beschrieben erhältlichen Derivate der Indol-3-carbonsäure sind neue Verbindungen. Es handelt sich um die Dimethylamide der Indol-3-carbonsäure, 6-Trifluormethyl-indol-3-carbonsäure, 6-Methyl-indol-3-carbonsäure, 6-Methoxy-indol-3-carbonsäure, 6-Amino-indol-3-carbonsäure und 6-Dimethylamidosulfonyl-indol-3-carbonsäure, das Pyrrolidid und Piperidid der Indol-3-carbonsäure, das Anilid und 4-Methyl-piperazid der 6-Trifluormethyl-indol-3-carbonsäure.
Die neuen Verbindungen können als Herbizide sowie als Zwischenprodukte zur Synthese anderer Verbindungen verwendet werden.
Die wichtigsten neuen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind die 1-Methyl-piperazide-(4) der 6-Trifluormethyl-, 6-Fluor-, 5-Methoxy-, 6-Methoxy- und 6-Dimethylaminosulfonyl-indol-(3)-carbonsäure sowie das 1-(2-Methoxy-phenyl)-piperazid-(4) und das 1-Phenyl-piperazid-(4) der 6-Trifluormethyl-indol-(3)-carbonsäure. Diese Verbindungen sind therapeutisch wertvoll; sie besitzen Oxytoxin-Wirkung, lokalanästhetische, entzündungshemmende hypotensive Wirkung sowie Tranquilizer-Effekt.
Beispiel 1:
Dimethylamid der Indolcarbonsäure-3.
A. Man hydriert bei 50 atü und Raumtemperatur 30 Min. lang, dann 4 Std. lang bei 80°C 17,5 g (0,075 Mol) des Dimethylamids der 2-Cyan-2-(2-nitrophenyl)-essigsäure in 400 ml Äthylacetat in Gegenwart von 8 g Kohle mit 10 % Palladium. Der Katalysator wird heiß abfiltriert, das Filter wird mit heißem Dimethylformamid gewaschen, dann wird das Filtrat
im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 6,2 g (Ausbeute 44 %) des erwarteten Amids in reinem Zustand (Schmelzpunkt 236°C).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Dimethylamid wurde wie folgt hergestellt:
Zu 24 g (1 Mol) Natriumhydrid in 150 ml Dimethylformamid wird langsam unter Rühren bei einer Temperatur unterhalb 50°C eine Lösung von 59 g (0,52 Mol) 2-Cyanessigsäure-dimethylamid (Bowman et Cavalla, J. Chem. Soc., (1954), 1171) in 200 ml Dimethylformamid zugesetzt, dann gibt man der so erhaltenen Lösung 79 g (0,5 Mol) 2-Nitrochlorbenzol in 200 ml Dimethylformamid zu, und rührt bei 20°C 15 Stunden lang. Nach einer Filtration wird das Filtrat mit 1000 ml Wasser verdünnt, dann mit 60 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Dadurch wird das Amid in quantitativer Ausbeute ausgefällt (Schmelzpunkt 123 - 124°C). Nach dem Umkristallisieren aus 150 ml eines Gemischs aus Methanol und Wasser erhält man 95 g (Ausbeute 81 %) des reinen Produkts vom Schmelzpunkt 125 - 126°C.
B. Herstellung in zwei Stufen
Bei Raumtemperatur werden im Verlauf von 30 Min. 58,5 g (0,25 Mol) des 2-Cyan-2-(2-nitrophenyl)-essigsäuredimethylamids in 200 ml Äthylacetat in Gegenwart von 6 g Palladium-Kohle hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat auf 0°C abgekühlt. Dabei werden 0,5 g des Dimethylamids der Indol-3-carbonsäure ausgefällt. Nach dem Abtrennen dieses Produkts wird die Lösung eingeengt und man erhält quantitativ das Dimethylamid der 2-Cyan-2-(2-aminophenyl)-essigsäure (Schmelzpunkt 110 - 112°C). Nach dem Umkristallisieren aus 25 ml Methanol werden 39 g (Ausbeute 77 %) des reinen Produkts vom Schmelzpunkt 114°C erhalten.
20,3 g (0,1 Mol) des wie vorstehend hergestellten Produkts
in 150 ml Dimethylformamid werden in Gegenwart von 4 g Kohle mit 10 % Palladium bei 50 atü und 80°C im Verlauf von 5 Std. hydriert. Der Katalysator wird heiß abfiltriert. Beim Abkühlen des Filtrats kristallisiert ein Teil des erwarteten Indol-carboxamids aus. Dieser Anteil wird abgesondert, und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und man erhält eine weitere Portion des gewünschten Amids. Beim Umkristallisieren des Rohprodukts aus Methanol erhält man 14,3 g (Ausbeute 76 %) des reinen Produkts vom Schmelzpunkt 236°C.
C. Herstellung durch Hydrogenolyse eines halogenierten Zwischenprodukts.
26,7 g (0,1 Mol) des Dimethylamids der 2-Cyan-2-(4-chlor-2-nitrophenyl)-essigsäure in 150 ml Dimethylformamid werden in Gegenwart von 5,4 g Kohle mit 10 % Palladium unter 50 atü zunächst 1 Std. lang bei Raumtemperatur, dann 5 Std. lang bei 80°C hydriert. Der Katalysator wird heiß abfiltriert. Beim Abkühlen des Filtrats erhält man 5,9 g kristallines, reines Indolcarboxamid. Beim Zusatz von Wasser zur Mutterlauge wird eine weitere Menge (5,3 g) des Amids ausgefällt, so dass man in einer Gesamtausbeute von 50 % das Produkt vom Schmelzpunkt 236°C erhält.
Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten Dimethylamids kann man wie folgt vorgehen:
Zu einer Suspension von 9,8 g (0,4 Mol) Natriumhydrid in 150 ml Dimethylformamid wird langsam unter Rühren bei einer Temperatur unterhalb 50°C und unter einem Stickstoffstrom eine Lösung von 22,7 g (0,2 Mol) des Dimethylamids der 2-Cyanessigsäure in 150 ml Dimethylformamid zugegeben. Dann setzt man 38,5 g (0,2 Mol) 2,5-Dichlor-nitrobenzol zu und rührt das Gemisch während 18 Std. bei 20°C. Nach der Filtration verdünnt man das Filtrat mit 800 ml Wasser und säuert mit 25 ml konzentrierter Salzsäure an. Dabei werden 51,6 g (Ausbeute 95 %)
des Amids vom Schmelzpunkt 122 - 124°C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 44 g (Ausbeute 82 %) des reinen Amids vom Schmelzpunkt 124 - 125°C.
Beispiel 2 Dimethylamid der 6-Methoxy-indol-3-carbonsäure
Unter 50 atü werden 13,15 g (0,05 Mol) des Dimethylamids der 2-Cyan-2-(4-Methoxy-2-nitrophenyl)-essigsäure in 100 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 2,5 g Kohle mit 10 % Palladium hydriert, wobei man zunächst 30 Min. lang bei Raumtemperatur, dann 3 Stunden lang bei 75°C arbeitet. Der Katalysator wird heiß abfiltriert, dann wird das Filtrat abgekühlt, um die Kristallisation des Indolcarboxamids einzuleiten. Durch Eindampfen der Mutterlagen wird eine weitere Menge des Produkts erhalten, das aus Dimethylformaid umkristallisiert wird. Dabei erhält man insgesamt 6,8 g (Ausbeute 62 %) des reinen Produkts vom Schmelzpunkt 270°C. Nach einer weiteren Umkristallisierung aus Dimethylformamid ändert sich der Schmelzpunkt nicht mehr.
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten Dimethylamids kann wie folgt durchgeführt werden:
Zu einer Suspension von 9,6 g (0,4 Mol) Natriumhydrid in 200 ml Hexamethylphosphoramid wird nach und nach bei einer Temperatur unterhalb 50°C unter Rühren und unter einem Stickstoffstrom eine Lösung von 25 g (0,225 Mol) Cyanessigsäuredimethylamid (Herstellung siehe Bowman u. Cavalla, J. Chem. Soc., (1954), 1171) in 100 ml Hexamethylphosphoramid zugesetzt. Zu dem so erhaltenen Gemisch wird langsam eine Lösung von 37,5 g (0,2 Mol) 4-Methoxy-2-nitrochlorbenzol in 100 ml Hexamethylphosphoramid unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur bei 50°C gehalten wird. Nach 4 Std. unter diesen Reaktionsbedingungen wird das Gemisch filtriert, dann wird das Filtrat mit 800 ml Wasser verdünnt und mit 20 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert, um das gebildete Amid auszufällen.
Nach dem Abkühlen auf 0°C wird der Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 47,5 g (Ausbeute 90 %) des Produkts vom Schmelzpunkt 90 - 91°C. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man das reine Amid vom Schmelzpunkt 94°C.
Beispiel 3 Dimethylamid der 6-Amino-indol-3-carbonsäure.
13,9 g (0,05 Mol) des Dimethylamids der 2-Cyan-2-(2,4-dinitrophenyl)-essigsäure in 150 ml Dimethylformamid werden in Gegenwart von 2 g Kohle mit 10 % Palladium bei 50 atü, zunächst 45 Minuten lang bei Raumtemperatur, dann 2 Stunden lang bei 80°C hydriert. Der Katalysator wird heiß abfiltriert, das Lösungsmittel wird abgedampft, dann verursacht man Kristallisation des Rückstands durch Verreiben mit wenig Methanol. Der so erhaltene Feststoff wird aus 30 ml Methyläthyläther umkristallisiert. Dabei erhält man 4 g (Ausbeute 40 %) des reinen Produkts vom Schmelzpunkt 260°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Dimethylamid kann wie folgt hergestellt werden:
Zu 4,8 g (0,2 Mol) Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid wird langsam unter Rühren eine Lösung von 12,3 (0,11 Mol) Cyanessigsäuredimethylamid in 60 ml Dimethylformamid zugegeben. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man langsam unter Kühlen auf 15 - 20°C eine Lösung von 20,5 g (0,1 Mol) 2,4-Dinitrochlorbenzol in 60 ml Dimethylformamid. Nach 3-stündigem Rühren bei 20°C wird filtriert, dann wird das Filtrat mit 450 ml Wasser verdünnt und mit 12 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Auf diese Weise wird das Amid ausgefällt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhält man in quantitativer Ausbeute das erwartete Amid in reiner Form. Es schmilzt bei 161°C; nach weiterem Umkristallisieren aus Aceton bleibt der Schmelzpunkt unverändert.
Beispiel 4 1-Methyl-piperazid-(4) der Indol-3-carbonsäure
10 g (0,03 Mol) des Chlorhydrats des 1-Methyl-piperazids-(4) der 2-Cyan-2-(2-nitrophenyl)-essigsäure in 100 ml Dimethylformamid werden in Gegenwart von 2 g Kohle mit 10 % Palladium unter 50 atü bei Raumtemperatur zunächst 30 Minuten lang, dann 2 Stunden lang bei 80°C hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Man wäscht das Filter mit verdünnter Salzsäure, und gibt dieses Filtrat zum eingeengten Rückstand. Dann wird die Base durch Zusatz von Kaliumcarbonat ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren der Base aus 70%igem Äthylalkohol erhält man 4,8 g (Ausbeute 57 %) des reinen Produkts vom Schmelzpunkt 206°C. (F = 194° nach Wormser, Elkin, J. Pharm. Sci. 50, (1961), 976).
Zur Herstellung des 4-Methylpiperazids, das in Form des Chlorhydrats als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann wie folgt vorgegangen werden:
35 g (0,21 Mol) 1-Cyanacetyl-4-methyl-piperazin (F = 115°; F = 113 - 114° gemäß U.S. Patentschrift 3 138 592, Chem. Abstr., 61, 7027) werden mit 9,6 g (0,4 Mol) Natriumhydrid in 300 ml Dimethylformamid umgesetzt. Dann gibt man nach und nach 31,5 g (0,2 Mol) 2-Nitrochlorbenzol in 100 ml Dimethylformamid zu und rührt das Gemisch bei 50°C 2 Stunden lang. Dann wird filtriert und das Filtrat mit trockenem Äther verdünnt, sodann wird mit salzsaurem Äthanol angesäuert. Dabei wird ein Gemisch aus dem Chlorhydrat des erwarteten Piperazids und Natriumchlorid ausgefällt. Man reinigt das Chlorhydrat durch Extraktion mit 400 ml siedenden Dimethylformamids, dann wird zur Entfernung des Natriumchlorids filtriert und auf 0°C abgekühlt. Das reine Chlorhydrat kristallisiert aus und man erhält auf diese Weise 30 g (46 %) des Produkts vom Schmelzpunkt 270 - 275°C (Zersetzung).
Beispiel 5 Anilid der 6-Trifluormethyl-indol-3-carbonsäure
10 g (0,029 Mol) des Anilids der 2-Cyan-2-(4-trifluormethyl-2-nitrophenyl)-essigsäure in 150 ml Dimethylformamid werden in Gegenwart von 2,5 g Kohle mit 10 % Palladium bei 50 atü zunächst 1 Stunde lang bei Raumtemperatur, dann 8 Stunden lang bei 80°C hydriert. Der Katalysator wird heiß abfiltriert, dann wird das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 4,3 g (Ausbeute 50 %) des erwarteten Produkts. Es ist rein und schmilzt bei 224°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Anilid kann wie folgt hergestellt werden:
8 g (0,05 Mol) Cyanacetanilid (Schmelzpunkt 198 - 200°C) werden mit 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid umgesetzt, dann wird langsam unter Kühlen eine Lösung von 11,25 g (0,05 Mol) 4-Trifluormethyl-2-nitrochlorbenzol in 25 ml Dimethylformamid zugesetzt. Man rührt das Gemisch bei 20°C 4 Stunden lang, dann wird filtriert und das Filtrat mit 400 ml Wasser verdünnt. Bei Zugabe von 10 ml konzentrierter Salzsäure fällt das gebildete Amid aus, es wird getrocknet und aus 80 ml Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 15 g (Ausbeute 85 %) des reinen Produkts vom Schmelzpunkt 182°C.
Beispiele 6 - 11
Unter Anwendung der obigen Verfahrensbedingungen werden die in folgender Tabelle zusammengefassten Verbindungen der Formel I hergestellt.
Ebenso werden unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen die Zwischenprodukte der Formel II erhalten:
Beispiel 12 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazid-(4) der 6-Trifluormethyl-indol-3-carbonsäure
9 g (0,02 Mol) 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazid-(4) der 2-Cyan-2-(2-nitro-4-trifluormethylphenyl)-essigsäure werden in 100 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 4 g Kohle mit 10 % Palladium zunächst 2 Std. lang bei Raumtemperatur, dann 4 Std. lang bei 80°C hydriert.
Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat durch Zugabe des 3-fachen Volumens an Wasser verdünnt, wobei Kristallisation des Piperazids eintritt. Man erhält auf diese Weise 5 g (Ausbeute 62 %) des reinen Produkts vom Schmelzpunkt 211 - 212°C. Beim weiteren Umkristallisieren aus Methyläthyläther (3 ml pro g) wird der Schmelzpunkt nicht verändert.
Die Herstellung des als Ausgangsmaterials verwendeten Piperazids kann wie folgt durchgeführt werden:
1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin wird mit Cyanessigsäureäthylester in Gegenwart von Natriumäthylat 1 Woche lang bei 20°C umgesetzt, dann wird das Produkt aus Benzol umkristallisiert. Danach werden 10 g (0,04 Mol) des so erhaltenen 1-Cyanacetyl-4-(2-methoxyphenyl)-piperazins mit 2 g (0,08 Mol) Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid umgesetzt. Man gibt langsam noch 9 g (0,04 Mol) 2-Nitro-4-trifluormethyl-chlorbenzol in 20 ml Dimethylformamid zu, wobei die Temperatur bei 20°C gehalten wird, dann hält man das Gemisch unter Rühren noch 4 Std. lang bei dieser Temperatur. Danach wird filtriert, das Filtrat wird mit 300 ml Wasser und dann mit wässriger Salzsäure versetzt, bis ein pH-Wert von 3 - 4 erreicht wird. Das erwartete Piperazid kristallisiert aus. Man saugt ab, trocknet und kristallisiert aus 50 ml Methanol um, wobei 12 g (Ausbeute 70 %) des reinen Produkts vom Schmelzpunkt 125 - 126°C erhalten werden.
Beispiel 13 1-Methyl-piperazid-(4) der 6-Fluor-indol-3-carbonsäure
17,1 g (0,05 Mol) des Chlorhydrats des 1-Methyl-piperazid-(4) der 2-Cyan-2-(4-fluor-2-nitrophenyl)-essigsäure (im Gemisch mit 3 g Natriumchlorid) in 100 ml Dimethylformamid werden in Gegenwart von 4 g Kohle mit 10 % Palladium unter 50 atü zunächst 1 Stunde lang bei Raumtemperatur, dann 4 Stunden lang bei 80°C hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, dann wird der Rückstand in 50 ml 2-molarer Kaliumcarbonatlösung (0,1 Mol) aufgenommen, um die Base freizusetzen. Diese kristallisiert aus, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 7 g (Ausbeute 54 %) des reinen Piperazids vom Schmelzpunkt 192°C. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol (4 ml pro g) wird der Schmelzpunkt nicht mehr verändert.
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten Piperazids kann wie folgt durchgeführt werden:
16,8 g (0,1 Mol) 1-Cyanacetyl-4-methyl-piperazin (siehe Beispiel 4) werden mit 5 g (0,2 Mol) Natriumhydrid in 150 ml Dimethylformamid umgesetzt. Dann werden nach und nach 16 g (0,1 Mol) 2,5-Difluornitrobenzol (Herstellung siehe F. Swartz, Bull. Academie Royale de Belgique, (1913) S. 227) in 25 ml Dimethylformamid zugegeben, wobei die Temperatur bei 20°C gehalten wird; dann wird das Gemisch noch 20 Stunden lang unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten. Sodann wird filtriert, dem Filtrat wird eine Lösung von Salzsäure in Äther zugesetzt, bis der pH-Wert sauer ist, dann wird wasserfreier Äther zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Man erhält 43 g (Ausbeute 97 %) des Chlorhydrats des Piperazids, das 3,5 g Natriumchlorid enthält. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung zur Hydrierung verwendet.
Beispiele 14 - 17
Unter Anwendung ähnlicher Bedingungen werden die in folgender Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle
Auf gleiche Weise werden die Chlorhydrate des 1-Methyl-(4)-piperazids der 2-Cyan-2-(5-methoxy-2-nitrophenyl)-essigsäure (Beispiel 14), des 1-Methyl-(4)-piperazids der 2-Cyan-2-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-essigsäure (Bsp. 15) und des 1-Methyl-(4)-piperazids der 2-Cyan-2-(4-dimethylaminosulfonyl-nitrophenyl)-essigsäure (Bsp. 16) hergestellt, ferner das 1-Phenyl-4-piperazid der 2-Cyan-2-(4-trifluormethyl-2-nitrophenyl)-essigsäure (F = 115 - 120°, Bsp. 17), die als Zwischenprodukte dienen.
+) Base: kein Schmelzpunkt; NMR-Spektrum in CDCl[tief]3; CH[tief]3 (Piperazid) 2,33; CH[tief]3 (Methoxy) 3,81; CH[tief]2 (benachbart CO-Gruppe im Piperazinring) 3,80; CH[tief]2 (entfernt von CO-Gruppe im Piperazinring) 2,45; H (der Indol-NH-gruppe) 10,4 ppm.
Claims (9)
1. Derivate der Indol-3-carbonsäure der Formel
I
in der R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste darstellen oder gemeinsam, zusammen mit dem Stickstoffatom, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, insbesondere ein Stickstoffatom enthalten kann, und X Wasserstoff, Halogen, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, Aralkoxyrest, die Trifluormethylgruppe, eine Hydroxyl-, Amino-, Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe oder ein funktionelles Derivat davon und Y Halogen, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1- 5 Kohlenstoffatomen, Aralkoxyrest, die Trifluormethylgruppe, eine Hydroxyl-, Amino-, Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe oder ein funktionelles Derivat davon darstellen.
2. Dimethylamide der Indol-3-carbonsäure, 6-Trifluormethyl-indol-3-carbonsäure, 6-Methyl-indol-3-carbonsäure, 6-Methoxy-indol-3-carbonsäure, 6-Amino-indol-3-carbonsäure und 6-Dimethylaminosulfonyl-indol-3-carbonsäure.
3. Pyrrolidid und Piperidid der Indol-3-carbonsäure, Anilid, 1-Methyl-(4)-piperazid, 1-Phenyl-(4)-piperazid und 1-(2-Methoxyphenyl)-(4)-piperazid der 6-Trifluormethyl-indol-3-carbonsäure.
4. 1-Methyl-(4)-piperazid der 6-Fluor-6-indol-3-carbonsäure, der 5-Methoxy-, 6-Methoxy- und 6-Dimethylaminosulfonyl-indol-3-carbonsäure.
5. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Indol-3-carbonsäure der Formel
I
in der R[tief]1 und R[tief]2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome, insbesondere ein weiteres Stickstoffatom umfassen kann, und X Wasserstoff, Halogen, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, Aralkoxyrest, die Trifluormethylgruppe, eine Hydroxyl-, Amino-, Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe oder ein funktionelles Derivat davon und Y Halogen, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, Aralkoxyrest, die Trifluormethylgruppe, eine Hydroxyl-, Amino-, Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe oder ein funktionelles Derivat davon darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat der 2-Aminophenylcyanessigsäure der Formel
einer Hydrogenolyse unterwirft.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat der 2-(2-nitrophenyl)-cyanessigsäure der Formel II,
in der R[tief]1 und R[tief]2 die obige Bedeutung besitzen, während X' und Y' die gleiche Bedeutung wie X und Y besitzen, jedoch außerdem noch Nitrogruppen sein können,
II
reduziert unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel III
(III)
das vorzugsweise ohne Isolierung der Hydrogenolyse unterworfen wird, die unter Verlust von Ammoniak zum Indol der Formel I führt.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators durchführt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 - 7, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Hydrogenolyse bei 50 - 150°C hydriert.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 - 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der Verbindung II bei einer Temperatur unterhalb 50°C durchführt.
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1970
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Also Published As
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| GB1305458A (de) | 1973-01-31 |
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