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DE2001262A1 - 19-Homosteroide - Google Patents

19-Homosteroide

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Publication number
DE2001262A1
DE2001262A1 DE19702001262 DE2001262A DE2001262A1 DE 2001262 A1 DE2001262 A1 DE 2001262A1 DE 19702001262 DE19702001262 DE 19702001262 DE 2001262 A DE2001262 A DE 2001262A DE 2001262 A1 DE2001262 A1 DE 2001262A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
chloro
acyloxy
formula
ethylidene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19702001262
Other languages
English (en)
Inventor
Fuerst Dr Andor
Mueller Dr Marcel
Mueller Dr Peter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE2001262A1 publication Critical patent/DE2001262A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
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Description

Df. Ing. A. van ^r Dr. Fran
13. J Ai 1970
RAN 4104/79
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
19-Homosteroide
Die Erfindung betrifft neue 19-Homosteroide der Formel
in der R ein 3-Keto-A -, ein 3-Keto-A ' -, ein 3rKeto-
'^-, ein 3-
-, ein 3-nieder-Alkoxy
-^5j5-,
„ ν
ι κ 7 4
ein^-nieder-Alkoxy-A^'·^ -, ein 3-nieder-Alkoxy-A -,
4 6 4
ein 3-nieder-Alkoxy-a ' -, ein 3-Hydroxy-A -, ein 3-
0 0 9 8 31/1913 original inspected
Hydroxy-Λ ' -, ein 3-nieder-Acyloxy-ar -, ein 3-nieder-
2 4 6 4
Acyloxy-A ' ' -, ein 3-nieder-Acyloxy-A. -, oder ein
4 6 1
3-nieder-Acyloxy-A ' -System; R nieder-Alkyl mit mehr als einem Kohlenstoffatom oder nieder-1-Alkenyl;
R Halo-nieder-alkenyl oder Halo-nieder-alkinyl und R Hydroxy, nieder-Acyloxy oder nieder-Alkoxy bedeutet.
Der hier im Zusammenhang mit Kohlenwasserstoffresten verwendete Ausdruck "nieder" bezeichnet eine Kohlenstoffzahl von vorzugsweise bis zu 6. Die Kohlenwasserstoffreste können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für niedere Alkylreste sind insbesondere Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl und Isomere davon. Beispiele für nieder-1-Alkenyl sind insbesondere Vinyl, 1-Propenyl, und 1-Butenyl. Der Ausdruck "Halo" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind. Beispiele für Halo-nieder-alkenyl sind insbesondere einfach oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituierte Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, 1-Propenyl- reste wie Trifluorvinyl, Trifluorpropenyl, Dichlorvinyl und Dibromvinyl.
Beispiele für Halo-nieder-alkinyl sind insbesondere Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodsubstituierte Aethinyl- und Propinylreste wie ChlorHthlnyl, Bromäthinyl, Trifluorpropinyl und Jodathlnyl.
ORIGINAL INSPECTED
Eine durch R oder R dargestellte nieder-Acyloxygruppe enthält vorzugsweise den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure, wie insbesondere der Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Pivalinsäure, Buttersäure, Valeriansäure oder Benzoesäure. Beispiele für nieder-Alkoxygruppen sind Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Butoxy und Isomere sowie die Tetrahydropyranyloxygruppe.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man
a) in einem 17-0xo-19-homosteroid der Formel
II
4 3 5 3
in der R ein 3-Enamino-Δ -, ein 3-nieder-Alkoxy-δ;
3 5 7 4 ein 3-nieder~Alkoxy-ÄT'-"'-, ein 3-nieder-Alkoxy-*. -,
4 6 4
ein 3-nieder-Alkoxy-Δ ' -, ein 3-Hydroxy-& -, ein 3-Hydroxy-^· ' -, ein 3~i1ieder-Acyloxy-^ -, ein 3-nieder
2 4 6 4
Acyloxy-Δ ' ' -, ein 3-nieder-Acyloxy-A -, oder ein
4 6
3-nieder-Acyloxy-A * -System bedeutet,
die 17-Oxogruppe durch Umsetzung mit einer den Rest R enthaltenden alkalimetallorganischen oder Grignard-Verbindung in
009831/1913
ORIGINAL INSPECTED
eine tertiäre Alkoholgruppe überführt, eine gegebenenfalls anwesende 3-Enaminogruppe hydrolysiert und gewünschtenfalls auch eine 3-Alkoxy- oder 3-Acyloxygruppe hydrolysiert, oder b) ein 19-Homosteroid der Formel
III
in 1(2) und/oder β(7)-Stellung dehydriert, oder c) ein 19-Homosteroid der Formel III oder ein 6(7)-Dehydroderivat davon enolverestert oder enolveräthert, oder d) eine freie Hydroxygruppe in 3- und/oder 17-Stellung eines 19-Homosteroids der Formel I acyliert oder alkyliert, oder e) eine J)-Ke :o™ruppe in einem 19-Homosteroid der Formel I, in
h 4 6
der R ein 3-Ke^c-Δ ~ ocler-Δ ' -System darstellt, zur Hydroxy gruppe reduziert,. oder f) ein 19-Homo:sLe;; oid eier Foiniel
003831 /1913
ORIGINAL /NSPECTED
IV
in der R nieder-Acyloxy oder nieder-Alkoxy darstellt, unter Schutz der ^-Ketogruppe durch Umsetzung mit einer starken Base in ein Metallsalz überführt und dieses mit einem positives Halogen liefernden Reagens behandelt oder g)
aus einem 19-Homosteroid der Formel
,-R
in der R Di-halo-niederalkenyl bedeutet, mittels einer starken Base Halogenwasserstoff abspaltet oder h)
in einem 19-Homosterbid der Formel
009831/1913
VI
7
in der R Halo-niederalkinyl bedeutet,
die Halo-nieder-Alkinylgruppe zur Halo-nieder-alkenylgruppe hydriert.
Eine den Rest R enthaltende alkalimetallorganische
oder Grignard-Verbindung kann durch die Formeln R Me bzw.
R MgX umschrieben werden, wobei Me ein Alkalimetall und X Chlor oder Fluor darstellt.
Die Ueberführung der 17-Oxogruppe einer Verbindung der Formel II in eine tertiäre Alkoholgruppe gemäss Verfahrensweise (a) kann in an sich bekannter Weise bewerkstelligt werden. Als alkalimetallorganische Verbindungen kommen für diese Umsetzung besonders Haloalkenyllithium- bzw. Haloalkinyllithiumverbindungen in Betracht. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer solchen lithiumorganischen Verbindung kann in Lösungsmitteln wie Di Ii thy lather, Dioxan, oder Tetrahydrofuran erfolgen. Zweckmassig stellt man eine Lithiumhaloalkinylverbindung durch Reaktion eines Lithiumalkyls, wie Lithiummethyl oder- butyl, mit einem Haloalkinyl wie Tri-
009831/1913
fluorpropin oder Chloracetylen her und setzt die so gebildete Lithiumhaloalkiny!verbindung ohne vorherige Isolierung mit einem Steroid der Formel II um. Lithiumhaioalkiny!verbindungen ,können auch in situ hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung von Lithiummethyl mit Dichloräthylen oder Dibromäthylen. Lithiumhaloalkenylverbindungen können durch Umsetzung von Lithiumalkylen mit Haloalkenen, z.B. aus Lithiummethyl und Trifluorbromäthylen bei tiefer Temperatur, hergestellt werden. In letzterem Fall erhält man ein Reagens zur Einführung d
des Trifluorvinylrestes. Eine Haloalkinyl- oder Haloalkenylgrignardverbindung kann durch Umsetzung eines Alkylmagnesiumhalogenids, wie Aethylmagnesiumbromid, mit einem Haloalkin oder Haloalken hergestellt und in situ mit einem Steroid der Formel II umgesetzt werden. Als Lösungsmittel für diese Reaktion kommen die für Grignard-Reaktionen üblichen Solventien in Frage, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Die Hydrolyse einer 3-Enamino- oder 3-Enoläther- *
oder 3-Enolestergruppe eines gemäss (a) erhaltenen Reaktionsproduktes kann mit Säuren, wie -Essigsäure oder verdünnter Salzsäure/ erfolgen, wobei Verbindungen der Formel I erhalten
4 4 6
werden, in denen R ein 3-Keto-A - bzw. ein 3-Ketc-d J -System darstellt.
Die Dehydrierung einer Verbindung der Formel II gemäss Verfahrensweise (b) kann ebenfalls in an sich bekannter Weise
009831/1913
ORIGINAL INSPECTED
erfolgen. Eine 1(2)-Dehydrierung kann mittels Selendioxid in Amylalkohol oder mittels Benzochinonen, wie Dichlordicyanobenzochinon in Benzol oder in Dioxan, das geringe Mengen (vorzugsweise O,1-1$) Mineralsäure enthält, erfolgen. Eine 6(7)-Dehydrierung kann mittels Benzochinonen, wie Dichlordicyanobenzochinon oder Chloranil in Dioxan, das 1-10$ Mineralsäure enthält, durchgeführt werden. Die Einführung einer Doppelbindung in 6(7)-Stellung kann auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, in der R ein 3-nieder-Älkoxy-& -System darstellt, mit Dichlordicyanobenzochinon in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel, wie 95$ig. Aceton oder Dioxan erfolgen.
Für die Enolveresterung und die Enolverätherung einer Verbindung der Formel III oder eines 6(7)-Dehydroderivats davon (Verfahrensweise c) kommen ebenfalls an sich bekannte Methoden in Betracht, z.B. die Behandlung mit einem Acylierungsmittel, wie Isopropenylacetat, in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfosäure, wobei 3-nieder-Acyloxy-ar' - bzw.
2 4 6
3-nieder-Acyloxy-A ' ' -Steroide der Formel I erhalten werden.
Die Acylierung einer 3- oder 17-Hydroxygruppe eines 19-Homosteroids der Formel I kann mittels eines reaktionsfähigen Acylderivats, wie eines Acylanhydrids oder -halogenids, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, erfolgen.
Die Alkylierung einer 3-Hydroxygruppe gemäss Verfahrens-009831 /1913
weise (d) sowie die Enolverätherung eines 3-Keto-A - oder
K 6
3-Keto-& * -19-honiosteroids (Verfahrensweise c) kann durch Umsetzung des Steroids mit einem die einzuführende Alkylgruppe enthaltenden Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfosäure, erfolgen oder auch mittels eines Orthoameisensäureesters in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, oder mittels eines Dialkoxypropans, wie 2,2-Dimethoxypropan, z.B. in Methanol/Dimethylformamid in Gegenwart von p-Toluolsulfosäure, bewerkstelligt werden. Die Alkylierung einer 17-Hydroxygruppe kann dadurch erfolgen, dass man die Hydroxygruppe durch Behandlung mit z.B. Natrium- oder Lithiumamid in das Metallsalz überführt und dieses mit Alkyljodiden behandelt. Bei dieser Verfahrensweise ist es zweckmässig, eine gegebenenfalls anwesende 3-Ketogruppe zuvor zu schützen, z.B. als Ketal oder durch Bildung eines Enoläthers. Ein Tetrahydropyranyläther kann durch Behandlung der Hydroxyverbindung mit Dihydropyran in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erhalten μ werden.
Die Reduktion einer 3-Ketogruppe gemäss Verfahrensweise (e) kann mit Reduktionsmitteln, wie komplexen Metallhydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, durchgeführt werden. Für die Umsetzung gemäss Verfahrensweise (f) kommen als starke Basen z.B. Lithium- und/oder Natriumaniid in Betracht; als Reagentien, die positives Halogen abspalten, z.B. Chlor oder Brom, oder N-Chlor- oder N-Bromarnide wie N-Chlor- oder N-Bromsuccinimidi weiterhin Trifliicrbromrnethan
31/1913
ORIGINAL INSPECTED
und Heptafluor-1-jodpropan. Starke Basen, die für die Abspaltung von Halogenwasserstoff aus einer Dihaloalkenylseitenkette einer Verbindung der Formel V unter Ausbildung einer Haloalkinylgruppierung Verwendung finden können (vgl. Verfahrensweise g) sind z.B. Kalium-tert.-butylat und Trimethylbenzylammoniumhydroxid.
Die partielle Hydrierung einer Haloalkinylseitenkette in einer Verbindung der Formel VI kann z.B. mittels katalytisch erregtem Wasserstoff ausgeführt werden. Als Katalysatoren kommen z.B. Palladium/Calclumcarbonat oder Lindlar-Katalysatoren in Frage. Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff abgebrochen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 19-Homosteroide der Formel I zeigen eine differenziert hormonale, insbesondere antigonadotrope Wirkung. Die antigonadotrope Wirkung wurde mittels folgender Versuchsanordnung nachgewiesen:
21 Tage alte männliche Ratten wurden während 6 Tagen mit einer täglichen subcutanen Dosis von k mg Testsuöstanz behandelt. Anschliessend wurden die Gewlcnte von Moden und ventraler Prostata mit den von unbehandelten Kontrolltieren erhaltenen Werten verglichen. Die relative Gewichtsverminderung der Organe der behandelten Tiere stallt, einen Masstab für die antigonadotrope Wirkung der verabreichten Substanzen dar. Die für einzelne Testverbindungen erhaltenen Werte sind nachstehend
009331/1 dl 3
in Prozenten angegeben, die wie folgt errechnet wurden:
χ Präparat . 100 = [ # ] wobei χ = Mittelwert
, _n der Organgewichte
χ Kontrolle to &
Hoden 56, Prostata 32;
Hoden 50, Prostata 38; "
cis-19-Aethyliden-21-chlor-17-hydroxy-17a-prcgn-4-en-20-in~3-on: Hoden 56, Prostata 34;
trans-^-Aethyliden^l-chlor-rf-hydroxy-rfa-pregn^-en^O-in-3-on: Hoden 44, Prostata 33;
in-3-on: Hoden 48, Prostata 29;
cis-19-Aethyliden-17ß-hydroxy-l6(trifluor-1-propinyl)-androst-4-en-3-on: Hoden 58, Prostata 40;
19-Aethyl-21-chlor-17-hydroxy-17a-pregna-l,4-dien-20-in-3-on: Hoden 49, Prostata 42.
Die'Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum. Milchzucker, Stärke, Magnesiumßtearat,
ORIGINAL INSPECTED
Talk, pflanzliche Oele, Polyalkylenglykole, Vaseline, usvi. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Porin, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
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Beispiel 1
Zu 6l ml einer 1,68 N Lösung von Methyllithium wird bei 0° unter Argonatmosphäre eine Lösung von 6,15 g cis-Dichloräthylen in 4o ml Aether im Verlaufe von einer Stunde getropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, danach wird eine Lösung von 2,16 g 19-Aethyl-5-methoxyandrosta-3>.,5-dien-17-on in 50 ml Aether zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, auf 0° gekühlt % und mit 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit Aether extrahiert, die ätherische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Dioxan gelöst, mit einem Gemisch von 2 ml konz. Salzsäure und 2 ml Wasser versetzt und unter Argon 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird die Lösung auf Eiswasser gegossen und mit Aether extrahiert. Das aus der äthe-Tischen Lösung erhaltene Rohprodukt wird an Silicagel mit Hexan/ Aether (1:1) chromatographiert. Man erhält 1,4 g 19-Aethyl-21-chlor-17-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-in-3-on, Schmelzpunkt l62-l64° (aus Aether-Hexan). UV: E31^3 = I6050; [Ct]58Q = -25° (c = 0,1 In Dioxan).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 10 g 19-Aethylandrost-4-en-3jl7-tIion 009831/1913
in 50 ml Dimethylformamid werden 50 ml 2,2-Dimethoxypropan, 2 ml Methanol und 2βθ mg p-Toluolsulfosäure gqgpben, Das wird unter Argon 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2 g Natriumbicarbonat versetzt, auf viel V/asser gegossen und mit Aether, der etwas Pyridin enthält, extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Pottasche getrocknet und eingedampft. Man erhält li^-Aethyl-^-methoxyandrosta-^^-dien-lY-on, Schmelzpunkt II5-II70 (aus Aethanol).
Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus cis-19-Aethyliden-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on das cis-19-Aethyliden-21-chlor-17-hydroxy-17ct-pregn-4-en-20-in-3-on, Schmelzpunkt 165-I660 (aus Methylenchlorid-Aether). UVtE2^3 = 13900ί [αUqq = +26° (c = 0,1 in Dioxan).
Das
Schmelzpunkt 118°, kann aus cis-19-Aethylidenandrost-4-en-3,17-dion in Analogie zu Beispiel 1, zweiter Absatz, erhalten werden.
Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus trans~19-Aethyliden-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on das trans-19-Aethyliden-21-chlor-17-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-in-j3-on, Schmelzpunkt
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162-164° (aus Aether/tfexan). UV: & 2·^ = 15950;
(c = 0,1 in Dioxan).
Das- trans-^-Aethyliden-jJ-methoxyandrosta-JjS-dien-rT-on kann wie folgt hergestellt werden:
10 g cis-19-Aethylidenandrost-4-en-3,17-dion v/erden mit 5 g wasserfreiem Natriumacetat und 2 g 5$iger Palladiumkohle
in I50 ml abs. Aethanol 4 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei 40 ml einer l^igen Lösung von Cyclohexen in Aethanol pro Stunde ύ zugetropft werden. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
filtriert, das Flltrat wird mit 100 ml Wasser versetzt und
auf ein Volumen von etwa 200 ml eingedampft und sodann in der Siedehitze mit Wasser bis zur leichten Trübung versetzt. Beim Abkühlen kristallisiert trans-^-Aethylidenandrost^-en-jJ,^- dion, Schmelzpunkt 174-175° (aus Methylenchlorid/Aether). UV: ^258 = 15^OOi [ocJ589 = +219° (c = 0^1 in Dioxan) Ausbeute 7,9 g Aus dieser Verbindung erhält man gemäss Beispiel 1, zweiter Absatz, das trans-l^-Aethyliden-^-methoxyandrosta-jJiS-dien-^-on. "
Beispiel 4
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 19-Methylen-3-methoxyandrosta-3j5-dien-17-on das ^-Methylen^l-chlor-^-
hydroxy-17a-pregn-4-en-20-in-3-on, Schmelzpunkt Γ53-Γ540 (aus
Isopropyläther); UV: E ^0 = I6OOO; [Cf]509 = +27° (c = 0,1 in Dioxan).
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Das 19-Methylen-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on kann aus 19-Methylenandrost-4-en-;5,17-dion in Analogie zu Beispiel 1, zweiter Absatz, hergestellt werden.
Beispiel 3
Man stellt in einer Argonatrnosphäre aus 2,^3 g Magnesium und 10,9 g Aethylbromid in I70 ml Tetrahydrofuran in üblicher Weise eine Grignard-Lb'sung her. In diese Grignard-Lösung tropft man bei 0° eine Lösung von 18,8 g Trifluorpropin in 100 ml Tetrahydrofuran, rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur und gibt dann eine Lösung von 6,5 g cis-19-Aethyliden-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on in 100 ml Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden am Rückfluss gekocht, auf 0° gekühlt und mit 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Danach extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt neutral, trocknet und dampft das Lösungsmittel ab. Der so erhaltene Enoläther wird,wie in Beispiel 1 beschrieben, in salzsaurem Dioxan hydrolysiert. Chromatographie an Silicagel mit Hexan/Aceton (9:1) liefert 2,01 g cis-19-Aethyliden-17ßhydroxy-17-(trifluoro-1-propinyl)-androst-4-en-3-on, Schmelzpunkt 235-2370 (aus Aether-Hexan). UV:£.2^_ = I5OOO, +45° (c = 0,1 in Dioxan).
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Beispiel 6
Eine Lösung von 10 g cis-19-Aethyliden-21-chlor-17-hydroxy-17oc-pregn-4-en-20-in-\3-on in 500 ml Benzol wird mit 7*35 S Dichlordicyanobenzochinon versetzt und 48 Stunden unter Argon am Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird über 200 g Aluminiumoxid (Aktivität II) filtriert, wobei mit Essigester nachgewaschen wird. Die Eluate werden eingedampft und an der 100-fachen Menge Silicagel mit Cyclohexan/ Essigester (4:1) chromatographiert. Man erhält 4,4 g ois-19- % Aethyliden^l-chlor-rf-hydroxy-^a-pregna-l, 4-dien~20- in-3-on, Schmelzpunkt 255-2^4° (aus Methylenchlorid/Aether); UVr^252 = 15000;[a]589 = -100° (c = 0,1 in Dioxan).
Beispiel 7
In Analogie zu Beispiel 6 erhält man aus trans-19-Aethyliden-21-chlor-17-hydroxy-17a-pregn-4-en-20~in-ji5-on das trans-^-Aethyliden^l-chlor-^-hydroxy-^a-pregna-l^-dien-^O- in-3-on, Schmelzpunkt 168-170° (aus Aether/Hexan); 14400; [aJ5ö9 = -6l° (c ^ 0,1 in Dioxan).
Beispiel 8
In Analogie zu Beispiel 6 erhält man aus 19-Methylen-21 chlor-17-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-in-3-on das 19-Mefchylen-21-
009831/1913
chlor-17-hydroxy-17tt-pregna-l,4-dien-20-i"n-3-on, Schmelzpunkt 196-197° (aus Aceton/Hexan); UV:C 2ifr - l48OO; [αJsög = -48° (c = 0,1 in Dioxan).
Beispiel 9
In Analogie zu Beispiel 6 erhält man aus 19-Aethyl-21-chlor-17-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-in-3-on das 19-Aethyl-21-chlor-17-hydroxy-17a-pregna-l,4-dien-20-in-3-on-Smp. 202-203° (aus Aceton/Hexan); UV:£ ^ =15400; [Ot]^o0= -43° (c=0,l in Dioxan)
Beispiel 10
In Analogie zu Beispiel 6 erhält man aus cis-19-Aethyliden-17ß-hydroxy-17-(trifluoro-l-propinyl)-androst-4-en-^- on das cis-19-Aethyliden-17ß-hydroxy-17-(trifluoro-l-propinyl)-androsta-l,4-dien-j5-on, Schmelzpunkt 218-219° (aus Aether/Hexan); UV:€250 = 152OO; [aJ589 = -90° (c = 0,1 in Dioxan).
Beispiel 11
Eine Lösung von J>,6 g cis-19-Aethyliden-21-chlor-17-hydroxy-17a-pregn-4-en-20-in-3-on in 125 ml 6,5$ Chlorwasserstoff enthaltendem Dioxan wird innerhalb von 3 Minuten unter Argon zu einer Lösung von 2,6 g DichlorcUcyanobenzochinon in 125 ml
009831/1913
6,5$ Chlorwasserstoff" enthaltendem Dioxan getropft. Man rührt noch 7 Minuten bei Zimmertemperatur und gibt dann in kleinen Portionen 45 g·festes Natriumbicarbonat zu. Danach wird nochmals 15 Minuten gerührt, mit 250 ml Benzol versetzt und filtriert. Das Filtrat wird über 70 g Aluminiumoxid (Aktivität II) filtriert. Man wäscht mit Essigester nach. Das durch Eindampfen der Eluate erhaltene Produkt wird an der 50-facnen Menge Silicagel mit Hexan/Aceton (9ϊ1) Chromatograph!ert, wobei cis-19-Aethyliden-21-chlor-17-hydroxy-17a-pregna-4,6-dien-20-in-3-on, Schmelzpunkt l44-l45°; UV: ^2D5 = 22600; [CcJ589 = -22° (c = 0,1 in Dioxan) " erhalten wird.
Beispiel 12
In Analogie zu Beispiel 11 erhält man aus cis-19-Aethyliden-17ß-hydroxy-17-(trif luoro-1-propinyl )-androst-4-en-j5-on das eis-19-Aethyliden-17ß-hydroxy-17-(trifluoro-1-propinyl)-androsta-4,6-dien-3-on, Schmelzpunkt 254-256°; UViS2Q2J. = 24600;
= 20° (c =Ό,1 in Dioxan).
Beispiel
In Analogie zu Beispiel 11 erhält man aus trans-19-Aethyliden^l-chlor-^-hydroxy-rfa-pregn^-en^O-in-J-on das trans -^-Aethyliden^l-chlor-riT-hydroxy-rra-pregna^iö in-5-on, Schmelzpunkt 196-I970 (aus Aceton/llexan); UV:
009831/1913
24400; [α]589 = -67° (c = Ο,θ8 in Dioxan)
Beispiel l4
In Analogie zu Beispiel 11 erhält man aus 19-Methylen-21-chlor-17-hydroxy-17a-pregn-^-en-20-in-3-on das 19-Methylen-21-chlor-17-hydroxy-17cx-pregna-4,6-dien-20-in-3-on, Schmelzpunkt 137-139° (aus Aceton/Hexan); UV:£2Q6 - 26IOO; [Oc]589 = -85° ^ (c = 0,1 in Dioxan).
Beispiel 15
Eine Lösung von 1,1 g cis-^-Aethyliden-^l-chlor-^-hydroxy-17a-pregna-4,6-dien-20-in-^-on in 50 ml Dioxan, das 0,2$ Chlorwasserstoff enthält, wird mit 0,87 ß Dichlordicyanobenzochinon versetzt und 2h Stunden unter Argonatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Danach werden 3 6 Soda zugesetzt. Das P Reaktionsgemisch v/ird 1 Stunde am Rückfluss gekocht, danach gekühlt, mit 50 ml Benzol verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird über der 30-fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivität II) filtriert, wobei mit Essigester nachgewaschen wird. Eindampfen der Eluate liefert 900 mg cis-19-Aethyliden-21-chlor-17-hydroxy-17a-pregnal,4,6-trien-20-in-3-on, Schmelzpunkt 211-212° (aus Aceton/llcxan); UVrS225 = 11800; Ep^ = 9950; &,no = 9950; [a]K„Q = .-I780 (c = 0,1 in Dioxan).
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Beispiel l6
In Analogie zu Beispiel 15 erhält man aus trans-19-Aethyliden-21-chlor-17-hydroxy-17<*-pregna-4,6-dien-20-in-3-on trans-19-Aethy]/en-21-chlor-17-hydroxy-17c<-pregna-l,4,6-trien-20-in-3-on, Schmelzpunkt 242-244° (aus Aceton/Hexan); UV:£223 = 13100; E255 = 8940; E302 « IO8OO; [0C]589 = -258° (c=0,l in Dioxan).
Beispiel 17
In Analogie zu Beispiel 15 erhält man aus cis-19-Aethyliden-17/5-hydroxy-17-( trifluoro-l-propinyl)-androsta-4,6-dien-3~on das cis-19-Aetnyliden-r7/3-hydroxy-17-( trifluoro-1-propj^Lnyl)-androsta-l,4,6-trien-3-on, Schmelzpunkt ab 260 Zers. (aus Ace ton/Hexan); UV: ε = 11ΐ4θ, E2^ - 9200, £ _ = 9450; f^trOr» = -130 (c=0,l in Dioxan).
509 ύ
Beispiel l8
In Analogie zu Beispiel I5 erhält man aus 19-Methylen-21-chlor-17-hydroxy-17i<-pregna-4,6-dien-20-ln-3-on das I9-Methylen-21-chlor-17-hydroxy-17oi'-pregna-l,4,6-trien-20-in-3-oni Schmelzpunkt I59-I6O (aus Aceton/Hexan); UV: £227 ~ £26o - 8730; £ - 11500; U] Q = -240°.
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Beispiel 19
Zu 130 ml 1.2 N Methyllithium-Lösung wird unter Argonatmosphäre eine Lösung von 8.92 g cis-Dichloräthylen in 60 ml Aether im Verlaufe von 1 Stunde bei O zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, danach wird eine Lösung von 3 g 19-Aethyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on in 55 ml Aether zugetropft. Man rührt nochmals 2 Stunden bei Zimmertemperatur, kühlt dann auf 0°, zersetzt das Gemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Aether, wäscht die ätherische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab, wobei 3.4 g lg-Aethyl^l-chlor-lT-hydroxy^- methoxy-17t><-pregna-3)5-dien-20-in erhalten werden.
Beispiel 20
Das gemäss Beispiel I9 erhaltene 19-Aethyl-21-chlor-17-hydroxy-3-methoxy-17o<-pregna-3,5-dien-20-in wird in 260 ml 95$-igem Dioxan gelöst und innert 2 Minuten mit einer Lösung von 2.32 g Dichlordicyanbenzoehinon in 70 ml 95%-ißem Dioxan versetzt. Danach werden weitere 70 ml Dioxan und nach 2 Minuten 300 ml Benzol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über 250 g Alox filtriert und anschliessend an der 100-fachen Menge Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton 98:2 chromatographiert. Man erhält 1.3 g ^
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pregna-4,6-dien~20-in-3-on. Schmelzpunkt 212-214 (aus Ace ton/Hexan); UV:e2g = 25500; Ul589 = -114° (c=0,l in Di oxan).
Beispiel 21
In Analogie zu Beispiel I5 erhält man aus 19-Aethyl-21-chlor-17-hydroxy-17c<-pregna-4J6-dien-20-in-3-on das 19-Aethyl-21-chlor-17-hydroxy-17«<-pregna-l,ty,6-trien-20-in-3"-on vom Schmelzpunkt 262-265 (aus Aceton/Hexan); ^kRq = -221 (c=0,l in Dioxan).
Beispiel 22
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 19-Methyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on das 19-Methyl-21-chlor-17-hydroxy-17e<-pregn-4-en-20-in-3-on, Schmelzpunkt I6I-I620 (aus
Aceton/Hexan). UV;£2lt2 = 162ΟΟ; Mcgn - -^9° (c=0,l in M
Dioxan).
Das 19-Methyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on kann aus 19-Methylandrosta-4-en-3,17-dion in Analogie zu Beispiel 1,
zweiter Absatz, erhalten werden.
Beispiel 23
In Analogie zu Beispiel 6 erhält man aus 19-Methyl-
21-chlor-17-hydroxy-17pc-pregn-H-en-20-in-3-on das 19-Me thy 1-
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21-chlor-17-hydroxy-17^-pregna-1,4-01011-20-111-3-on, Schmelzpunkt 214-215° (aus Aceton/Hexan); UV: £ , = 15700;
= -50 (c^0,l in Dioxan).
Beispiel 24
In Analogie zu Beispiel 19 erhält man aus 19-Methyl-3-methoxyandro5ta-3,5-dien-17-on das 19-Methyl-21-chlor-17-hydroxy-17^-pregna-4, 6-dien-20-in-3-on. Schmelzpunkt 146-1^7 ; = 238ΟΟ; Ulc-ßQ = -120° (c=0,1 in Dioxan).
Beispiel 25
Zu 40 ml getrocknetem, flüssigen Ammoniak, welches eine Spur Eisen-(III)-nitrat enthält, gibt man 40 mg Lithium und rührt bis zum Verschwinden der blauen Farbe. Dann wird bei -60 eine Lösung von 370 mg cis-19-Aethyliden-3,17-dimethoxy-17<*-pregna-3,5-dien-2O-in in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man rührt während einer Stunde am Rückfluss und leitet dann während 3 Stunden einen langsamen Strom von Bromtrifluormethan ein. Dann fügt man tropfenweise 10 ml gesättigte Ammoniunichlori.!lösung zu, lässt den Ammoniak abdampfen und arbeitet den Rückstand auf übliche V/eise auf. Man erhält 400 mg öliges cis-19- A . > xiijon-21-bromo~3 ,17-dimethcxy-17<x-pregna-3 , 5"d^ en-20-in.
Q0983 1 / 191 3
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt erhalten:
4.3 g eis-19-Aethyliden-r7-hydroxy-17tv-pregn-4-en~20-in-3-on werden, wie in Beispiel 1, zweiter Absatz beschrieben, in cis-l^Aethyliden-lY-hydroxy^-methoxy-iy^-pregna-O^-dien-20-in übergeführt. Man löst 1,2 g Natrium in 25O ml flüssigem Ammoniak, welches eine Spur Eisen-(III)-nitrat enthält, rührt bis zum Verschwinden der blauen Farbe und tropft eine Lösung des oben erhaltenen Enoläthers in 100 ml Tetrahydrofuran bei -60° zu. Man rührt 1 Stunde, gibt dann 20,4 g Methyljodid
in 25 ml Tetrahydrofuran zu, rührt weitere*2 1/2 Stunden, gibt dann 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zu und lässt das Ammoniak abdampfen. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 4,8 g rohes cis-19-Aethyliden-3,17-dimethoxy-17a<-pregna-3,5-dien-20-in. Ein reineres Produkt wird erhalten, wenn man den Enoläther durch saure Hydrolyse spaltet, das dabei entstehende cis-19-Aethyliden-17-methoxy-17°<-pregn-4-en-20-in-3-on durch Kristallisation aus Aceton/Hexan reinigt, und das reine Λ
Produkt erneut enolveräthert.
Beispiel 26
Das gemäss Beispiel 25 erhaltene cis-19-Aethyliden-21-bromo-3,17-dimethoxy-17o<-pregna-3,5-ciien-20-in wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, einer sauren Hydrolyse unterworfen. "Nach Chromatographie an der 50-i>ach°n Menge Kieselgel mit
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Hexan/Aceton 93:2 erhält man l40 mg cis-19-Aethyliden-21-bromo-17-methoxy-17c<-pregn-4-en-20-in-3-on, Schmelzpunkt IOI-3O30 (aus Aceton/Hexan); UV: Eoho = 14650; Γ Ί ■ ""*° (c=0,l in Dioxan).
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Claims (36)

1.) Verfahren zur Herstellung von lQ-Hornosteroiden der
^-Keto--
in der R ein 3-Keto-& -, ein 3-Keto-A.
Δ. ' --, ;-::n -Keto-Δ"' ' * -, ein 3~nieder-
ein J>-nieder Ιΐ-ΐοχ;/™^ -, ein J)-nieder-klkoy"r-f\: -■,
Δ1' ' ein 3nieder-AlkG::;/-:3'5-,
ein 3-nieder-AlI-:c·.--:-;- ^ ' ~λ ©in 3-Hydrox;/-.:-. " ■■-, ■=■:.·:· ;.
4,6 T :"
Hydroxy-^ -, ein 3-nieder-Acy-o:~; - · - -:■__:: :.:■ Acyloxy-ώ ' ' -, ein 3-nieder-Acylo>:y-<CT-, >:■_-.::* .:..
4 6 1 3-nleder-Acyloxy-Ä 3 -System; R nieder-Alkyl mit n.e
als einem Kohlenstoffatom oder nieder-1-Alkenyl; R Halo-nieder-alkenyl oder Halo-nieder-alkinyl und R Hydroxy, nieder-Acyloxy oder nieder-Alkoxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) in einem 17-Oxo-19-homosteroid der Formel
0 9 8 31/1813
II
4 3 5 3 5
in der R ein 3-Enamino-Λν' -, ein 3-nieder-Alkoxy-& ' -,
ein 3-nieder-Alkoxy-A-
4 -, ein 3-nieder-Alkoxy-A -,
4 6 4
ein 3-nieder-Alkoxy-A ' -t ein 3-Hydroxy-^ -, ein 3-
Hydroxy-Λ ' _f ein 3-nieder-Acyloxy-A^':;)-, ein 3-nieder-
2 4 6 4
Acyloxy-Δ ' ' -} ein 3-nieder-Acyloxy-A. -, oder ein
4 6 3-nieder-Acyloxy-ü ' »System bedeutet,
die 17-0xogruppe durch Umsetzung mit einer den Rest R enthaltenden alkalimetallorganischen oder Grignard-Verbindung in eine tertiäre Alkoholgruppe überführt, eine gegebenenfalls anwesende 3-Enaminogruppe hydrolysiert und gewunschtenfalls auch eine 3-nieciGr-Mkoxy- oder 3-nieder-Acyloxygruppe hydrolysiert,
oder b)
ein 19-Homosteroid der Formel
III
009831 /1913
-.29--
in 1(2) und/oder 6(7)—Stellung dehydriert, oder c) ein 19-Homosteroid der Formel III oder ein 6(7)-Dehydroderivat davon enolverestert oder enolveräthert, oder d) eine freie Hydroxygruppe in 3- und/oder I7-Steilung eines 19-Homosteroids oder Formel I acyliert oder alkyliert, oder e) eine 3-Ketogruppe in einem 19-Homosteroid der Formel I, in
2i
der R ein 3-Keto-A - oder -δ ' -System darstellt, zur Hydroxygruppe reduziert, oder f) ein 19-Homosteroid der Formel
,5
IV
in der R nieder-Acyloxy oder nieder-Alkoxy darstellt, unter Schutz der 3-Ketogruppe durch Umsetzung mit einer starken Base in ein Metallsalz überführt und dieses mit einem positives Halogen liefernden Reagens behandelt oder g) aus einem 19-Homosteroid der Formel
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.-R
in der R Di-halo-niederalkenyl bedeutet, mittels einer starken Base Halogenwasserstoff abspaltet oder h)
in einem 19-Honiosteroid der Formel
VI
in der R Halo-niederalkinyl bedeutet,
die Halo-nieder-alkinylgruppe zur Halo-nieder-alkenylgruppe hydriert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen R Aethy1 ouer Propyl darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen R Vinyl oder
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1-Propenyl darstellt·.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekenn-
2 zeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen R
Chloräthinyl oder Trifluorpropinyl darstellt»
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5· Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit hormonaler Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 19-Homosteroid der Formel I getnäss Definition in Anspruch als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern vermischt.
6. Präparate mit hormonalen Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 19-Homosteroid der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1.
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7. 19-Homosteroide der Formel I
in der R ein 3-Keto-A -, ein 3-Keto-^ ' -, ein 3-Keto-
Δ1' -, ein lein 3-
'^' -} ein 3-nieder~Alkoxy-/\3'5
4 6 Hydroxy-Δ ' -, ein 3-
-A5^^-, ein 3-nieder-Alkoxy-^ -,
oxy 3 5
4 6 · 4 ein 3-nieder-Alkoxy-k ' -, ein 3-Hydroxy-Ä. _, ein 3-
-, ein 3-nieder-
2 4 6 4
Acyloxy-Δ ' * -, ein 3-nieder-Acyloxy-^ -, oder ein
4 6 1 3-nieder-Acyloxy-A ' -System; R nieder-Alkyl mit mehr
2 als einem Kohlenstoffatom oder nieder-1-Alkenylj R Halo-nieder-alkenyl oder Halo-nieder-alkinyl und R Hydroxy, nieder-Acyloxy oder nieder-Alkoxy bedeutet.
8. Verbindungen gemäss Anspruch J, in denen R Aethyl oder Propyl darstellt.
9. Verbindungen gemäss Anspruch J, in denen R Vinyl oder 1-Propenyl darstellt.
10. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 7-9* in denen
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2
R Chloräthinyl oder Trifluor-1-propinyl darstellt.
11. 19-Aethyl-21-chlor-17-hydroxy-17o<-pregn-4-en-20-in 3-on.
12.
en-20-in-3-on.
13^ trans-ig-Aethyliden^l-chlor-^-hydroxy-rfc-pregn-4-en-20-in-3-on.
14. 19-Methylen-21-chlor-17-hydroxy-17χ-pregn-4-en-20-in-3-on.
15. c is-19-Aethyliden-1"ZG -hydroxy-17- (trif luor-1-propiny I)-androst-4-en-3-on.
16.
l,4-dien-20-in-3-on.
17. trans-19-Aethyliden-21-chlor-17-hydroxy-17o<-pΓegnal,4-dien-20-in-3-on.
18. 19-Methylen-21-chlor-17-hydroxy-17»<-pregna-li4-dien-20-in-3-on.
0 0 9 8 3 1/1913
19· 19-Aethyl-21-chlor-17-hydroxy-17"-pregna-l,^-dien 20-in-3-on.
20.' cis-19-Aethyliden-17/3-hydroxy-17-(trifluor-lpropinyl)-androsta-l,4-dien-3-on.
21. cis-^
4,6~dien-20-in-3-on.
22. eis—19-Aethyliden-17y3-hydroxy-17-(trifluor-1 propinyl)-androsta-4,6-dien-3-on.
23· trans-19-?
4,6-dien-20-in-3-on.
24. 19-Methylen-21-chlor-17-hyaro„:y ■ Γ7χ—vragna-^b -dien-20-in-3-on.
25. cis-ig-Aethyliden^l-ehlor-^-hydroxy-r/o-c-pregnal,4,6-trien-20-in-3-on.
26. trans-19-Aethyliden-21-chlor-17-hydroxy-17<-pregnal,4>6-trien-20-in-3-on.
27. cis-19-Aethyliden-17^-hydroxy-17-(trifluor-lpropinylj-androsta-l^l ,6-1
009831/1913
28. l trien-20-in-3-on.
29. 19-Aethyl-21-chlor-17-hydroxy-17<^-pregna-4,6-dien-20-in-3-on.
30. 19-Aethyl-21-chlor-17-hydroxy-17o<-pregna-l>4,6-trien-20-in-3-on.
31
in-3-on.
32. 19-Methyl-21-chlor-17-hydroxy-17c<-.pregna-l,4-dien-20-in-3-on.
33·
20-in-3-on.
34. cis-19-Aethyliden-l7-hydroxy-17c<-pregn-4-en-20 in-3-on.
35. 19-Aethyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on.
36. 19-Aethyliden-androst-4-en-3>17-dion.
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