DE2000771A1

DE2000771A1 - Verfahren zur Herstellung von Glykolmethacrylat-Hydrogelen durch Polymerisation von Monomergemischen mit aktiven Fuellmitteln

Info

Publication number: DE2000771A1
Application number: DE19702000771
Authority: DE
Inventors: Richard Chromecek; Iva Gavrilova; Karel Kliment; Miroslav Stol; Vladimir Stoy
Original assignee: Czech Academy of Sciences CAS
Current assignee: Czech Academy of Sciences CAS
Priority date: 1969-01-14
Filing date: 1970-01-09
Publication date: 1970-07-23
Also published as: GB1263873A; JPS4810949B1; NL7000447A; FR2028274A1; CS153762B1

Description

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PATENTANWALT 2 O O U 7 / I

8_C Io 1970

Anw. Akte: 75J89

PATENTANMELDUNG

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Anmelder; Ceskoslovenskä fikademie.ved., Praha 1

¹¹ Verfahren zur Herstellung von Glykolmetbacrylat-Hydrogelen durch Polymerisation von Monomergemischen mit aktiven Füllmitteln "

Glykolmethacrylathydrogele werden erfindungsgemäß durch Polymerisation von gefüllten Monomergemischen dargestellt, die weniger als 2 % von Vernetzungsmitteln, insbesondere von Glykoldimethacrylat enthalten, wobei als Füllstoffe feinkörnige Glykolmethacrylatpolymere verwendet werden, die jedoch durch Polymerisation in Gegenwart von mehr als 2 % von vernetzenden Glykoldimethacrylaten erzeugt wurden. Besonders interessant als Füllmittel sind solche Polymere, die in Anwesenheit einer Flüssigkeit dargestellt werden, in welcher zwar die Monomeren, nicht jedoch das entstehende Polymer löslich ist. Solche makroporöse Polymere lassen sich leicht zerkleinern, und wenn sie in Anwesenheit von mehr als 40 % einer das Polymer fällenden Flüssigkeit

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(ζ. B. Toluol) dargestellt wurden, zerfallen sie sehr leicht zu gleichmäßig kleinen, abgerundeten Partikeln, die sich als Füllmittel für das Glykolmethacrylathydrogel besonders eignen. Die so erzeugten Polymeren haben Partikeln mit 0,1 bis 100 ü Diameter, mit einer sehr gleichmäßigen Verteilung der Teilchengrößen.

Die spärlich vernetzten in Wasser quellbaren Hydrogele aus Glykolmethacrylat werden zu verschiedenen Zwecken verwendet. Zunächst wurden sie als Material fUr Prothesen und weichen Kontaktlinsen entwickelt, ihre technische Anwendung z.B. zur Dialyse ist jedoch ebenfalls bedeutend. Die mechanische Festigkeit von diesen Hydrogelen, wenn sie zum Gleichgewicht in Wasser gequollen sind, ist nicht zu groß. Es ist daher nötig, die Membranen oder Prothesen aus Glykolmethacrylathydrogelen auf verschiedene Weise zu versteifen und verfestigen, ζ. Β. mit einpolymerisierten Polyestergeweben oder sonstigen faserigen Gebilden, oder mit aktiven Füllstoffen wie z. B. mit fein verteiltem Siliziumoxyd. Alle bisher zum Versteifen verwendeten Materiale sind jedoch inert, nicht quellungsfähig und bilden einen fremden Körper im Hydrogel, was oft unerwünscht ist.

In der tschechoslowakischen Patentschrift Nr. 123.479 wurde

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vorgeschlagen, zerkleinertes spärlich vernetztes Hydrogel aus Fehlerzeugnissen oder aus sonstigem Abfall dem Monomerengemische bei der Herstellung von Glykolmethacrylatgelen als Füllstoff zuzusetzen. Das Hydrogel wird mit der polymerisierenden Lösung gebunden, die zerkleinerten Partikeln sind aber von sehr verschiedener Größe und auch die Konzentration von freien Radikalen, die durch Brechen von kovalenten Bindungen beim Mahlen entstanden, ändert sich stark. Der Füllstoff hat dieselben physikalischen Eigenschaften wie das Λ Übrige Hydrogel und kann daher zur dessen Verfestigung nicht beitragen; Die Füllung mit gleichen Hydrogel dient daher hauptsächlich zum Ersparen von ziemlich kostspieligem Material.

Erfindungsgemäß verwendete, höher vernetzte Hydrogele, die mit Hilfe von mehr als 2 % Glykoldimethacrylat und vorzugsweise in Gegenwart von einem Fällungsmittel für das Polymer erzeugt wurden und gleichmäßige Korngröße besitzen, haben sich dagegen als wirklich verstärkende Füllmittel bewährt.

Sie werden - infolge ihrer nahen chemischen Verwandschaft mit dem polymerisierenden Monomerengemische - sehr innig mit dem übrigen Hydrogel gebunden, wobei sie gleichzeitig

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die Festigkeit desselben bedeutend erhöhen, da sie selbst höhere Festigkeit und niedrigeres Quellungsvermögen besitzen. Die besonders geeigneten Füllstoffe werden derart hergestellt, daß man Äthylenglykolmonomethacrylat mit 2 - 30 % von Äthylenglykoldimethacrylat in Gegenwart einer Flüssigkeit wie z.B. Toluol polymerisiert, die wohl die Monomeren auflöst, in welcher jedoch das entstehende Polymer werder löslich noch quellbar ist. Die poröse, brüchige Masse zerfällt dann leicht, z.B. beim Rühren in Wasser, zu gleichmäßig abgerundeten Partikeln deren Durchmesser üblicherweise unter 10 υ liegt.

Im Laufe der Polymerisation des Monomergemisches quillt der aktive Füllstoff im Monomergemisch und die Polymerisation erfolgt teilweise im Innern der Füllstoffteilchen, teilweise auf deren Oberfläche. Dadurch wird eine besonders feste Bindung gesichert, wobei die wachsenden Polymerketten auch ebemisch an den Füllstoff gebunden werden: Erstens sind im Füllstoff freie Radikale enthalten, die bei der Herstellung im Raumnetz keine Gelegenheit hatten, durch Rekombination mit einem anderen freien Radikal desaktiviert zu werden, und zweitens entstehen weitere freie Radikale durch Kettenübertragung bei der Polymerisation des eindiffundierten Monomere. Auf allen diesen Polymerradikalen wachsen dann die Ketten des schwach vernetzten Hydrogels. Daran sind auch Vinylgruppen in den Seitenketten des Füllstoffes beteiligt, die dadurch entstanden sind, daß bei einem höheren Zusatz von Vernetzungsmittel alle Möglichkeiten der Vernetzung nicht ausgenützt werden können*

Die Anwesenheit von freien Radikalen innerhalb des Füllstoffes macht sich durch eine wesentliche Steigerung der Polymerisationsgeschwindigkeit bemerkbar.

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Das Quellungsvermögen in Wasser wird proportioneil mit dem steigenden Zusatz des Füllstoffes herabgesetzt, im Einklang mit der steigenden durchschnittlichen Dichte der Vernetzung.

Tabelle 1

Gleichgewichtsquellung (Umfang) gegen den Gehalt von aktivem Füllstoff!

Füllstoff, % Gleichgewichtsquellen

(Gewicht) ( Umfang)

0 58,9

5 58,4

10 53,2

15 35,3

20 28,0

25 24,3

30 22, 8

Die mechanischen Eigenschaften der gefüllten Hydrogele sind wesent- " lieh besser als die von nicht gefüllten Polymeren derselben Zusammensetzung :

Tabelle 2

Festigskeits- und Deformationswerte von Hydrogelen aus Glykolmethacrylat, gefüllt mit abgerundeten Teilchen von stärker vernetztem Polymer derselben Art, Korngröße 1-2 in

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FUllstoffmenge	Reißfestigkeit	Zerreiß	Durchdring	Gleichge
% (Gewicht)	(kpcm )	festigkeit	dauer	wichtsmo
		(kpcm )	(sec.)	dul der
				Scherelasti
				zität (kpcm"²)
	5 C,10mm s	25⁰C	40⁰C	25°C
		5 mm s	300 kpcm"²
0	9	0,28	1,5	2,9
10	30	3,26	75,0	5,9

Die mit oben beschriebenen Füllstoffen gefüllten Hydrogele sind chemisch homogen, da der Füllstoff sich von dem umgebenden Hydrogel nur durch einen höheren Vernetzungsgrad unterscheidet. Das Ganze bildet eine derch chemische Bindungen fest gebundene Masse, deren Struktur sehr vorteilhaft ist, da hier die Elastizität mit Festigkeit kombiniert wird, ohne die vorteilhaften physikalischen Eigenschaften wie Weichheit, Diffusionsvermögen fUr Wasser und Ionen und chemische sowie physiologische Stabilitüt zu verlieren,

Die Füllstoffe nach der Erfindung werden besonders in Gemischen mit Monomeren verwendet, die entweder durch eine teilweise Polymerisation oder durch Zusatz eines löslichen Polymers derselben Art eingedickt wurden, um die Sedimentation des Füllstoffes zu verhindern. Monomergemische können Wasser oder eine mit Wasser nischbare Flüssigkeit wie Glyzerin oder Äthylenglykol enthalten, damit das Gleichgewichtsquellungsvermögen des fertigen Hydrogels beeinflußt werden kann.

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Die Polymerisation des gefüllten Monomerengemisches kann auf beliebige Weise ausgelöst werden, wie es vorher für die Hydrogele aufgrund von Glykolmethacrylatpolymeren beschrieben wurde. Als Polymerisationsinitiatoren lassen sich z.B. Di-isopropylpercarbonat, Tert.-butylperoctoat, Dibenzoylperoxyd, Ammoniumperoxodisulfat, Azo-bis-isobutyronitril usw. verwenden, gegebenenfalls unter Zusatz von verschiedenen Aktivatoren und Beschleunigern, z.B. in der Form von Redox-Systemen. Da der Füllstoff freie Radikale oder Reste des eigenen Initiators in seinem Raumnetz enthält, genügt es oft, nur einen Aktivator zuzusetzen, oder auch das Monomer-Füllstoffgemisch nur zu erwärmen oder zu bestrahlen (z.B. mit UV-Licht oder mit Gamma-Strahlen).

Der aktive Füllstoff wird vorteilhafterweise in einer Menge von 1 - 35 % verwendet, da bei einer noch höheren Menge das Gemisch seine pastenförmige Konsistenz verliert und schwierig verarbeitet werden kann. Die besten physikalischen Eigenschaften werden mit 10 - 15 % (Gewicht) des Füllstoffes erhalten. Das gefüllte Mono- merengemisch mit Initiatoren, > die erst bei mäßig erhöhten Temperaturen wirksam werden, können in der Kälte unter 0 C bis 2 Monate gelagert werden, ohne zu polymerisieren. Durch solche Lagerung werden die Eigenschaften des Endproduktes nicht merkbar beeinträchtigt.

Infolge der gleichen chemischen Zusammensetzung und fast derselben chemischen Struktur im Vergleich mit reinem ungefülltem Hydrogel haben die erfindungsgemäß gefüllten Hydrogele die gleichen vorteilhaften physiologischen Eigenschaften, wobei mögliche Nebenreaktionen, die bei anorganischen Füllstoffen eintreten könnten, ausgeschlossen sind. Das ist wichtig bei der Anwendung für verschiedene Prothesen,

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bei denen Hydrogel lange Zeit mit lebendigen Geweben in Berührung bleibt, und besonders bei schwammigen, feinporösen Hydrogelen, wie sie z.B. in Gegenwart von mehr Wasser entstehen, als das Hydrogel absorbieren kann. In diesen schwammigen Prothesen, die sich besonders gut zu einigen Zwecken eignen (z.B. als Mammalprothesen), würden die anorganischen Füllmittel auf einer zu großen Bleiche mit dem lebendigen Gewebe in Berührung stehen.

Die eingedickten, den aktiven Füllstoff gemäß der Erfindung enthaltenden pastenförmigen Gemische, die im Kalten für lange Zeit gelagert werden können, besonders wenn man den Polymerisationsinitiator erst vor dem Gebrauch zufügt, eignen sich besonders gut zur Herstellung von verschiedenen chirurgischen und zahnärztlichen Prothesen, ferner als selbstpolymerisierende Pasten zum Verschließen, Befestigen oder Eingießen in leckende Behälter, Rühren, Schiffe oder dergleichen, oder zur Herstellung von weichen Schichten an Zahnprothesen. Um die Adhäsion auf den harten thermo plastischen Polymeren wie Polymethylmethacrylat zu erhöhen, kann man auch das entsprechende Monomer (z.B. Methylmethacrylat) oder ein inertes Lösungsmittel wie Glyzerindiazetet zusetzen, das das Monomer wie das harte Polymer auflösen kann.

Beispiel 1

5 Gewichtsteile von hochmolekularem, unvernetztem Poly(äthylenglykolmethacrylat) in der Form von trockenem Pulver wurden unter Rühren in 95 T von Äthylenglykoltnonomethacrylat, enthaltend 0,30 % von Äthylenglykoldimethacrylat gelöst. In die so erhaltene Lösung wurden 10 Teile von feinverteiltem Äthylenglykolmethacrylatpolymer, vernetzt mit 20 % von Xthylenglykoldimethacrylat, Korngröße 1 - 2u,

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eingerührt. Die hochviskose, weiße Flüssigkeit wurde mit 0,1 T von Dibenzoylperoxyd initiiert und in eine Gießform eingegossen. Die Polymerisation unter einem inerten Gas (z.B. Kohlendioxyd) dauerte 45 Minuten bei 80 C. Das Gemisch vor der Polymerisation hatte folgende Zusammensetzung:

Äthylenglykolmethacrylat 80,9 % (Gewicht) Das lösliche Glykolmethacrylatpolymer 9,0 %

Aktiver Füllstoff (stark vernetztes Polymer) .. 10,0 % Dibenzoylperoxyd ..... 0_#1 %

Das entstandene Hydrogel hatte im Gleichgewicht mit Wasser mehr als dreifache Reißfestigkeit im Vergleich mit demselben Hydrogel ohne Füllstoff.

Beispiel 2

Da· gefüllte Polymerisationsgemisch nach Beispiel 1 oder 2 wird mit feinkristallischem Magnesiumsulfat (40 % Gemisch auf 60 % Salz)

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Ein Vorpolymer, Brechungsindex η , = 1,4530, dynamische Viskosität 163 cp_f wurde durch Polymerisation von Äthylenglykolmonomethacrylat (enthaltend 0,15 % von Äthylenglykoldimethacrylat) dargestellt, wobei die Polymerisation vor dem Gelieren unter- λ

brochen wurde. 79,90 T von diesem Vorpolymer wurden mit 20 T von feinverteiltem, stark vernetztem Polymer nach Beispiel 1 und 0,1 T von Tert.-Butylperoctoat unter stündigem Rühren gemischt. Die milchweiße dickflüssige Paste kann zu einem festen, weichen, elastischen und unlöslichen Hydrogel durch Erwärmen auf 65 - 70 C unter einem inerten Gas polymerisiert werden.

Beispiel 3

gemischt. Das Gemisch wird dann in eine Form gegossen und unter inertem Gas durch Erwärmen polymerisiert. Das weiße Polymer wird dann in Wasser so lange gewaschen, bis alles Magnesiumsulfat gelöst und entfernt wird. Das so erhaltene schwammige Hydrogel hat Poren von 300 - 400 γ Durchmesser. Durch passende Auswahl von kristallischen wasserlöslichen Stoffen - anstatt Salzen kann man z.B. auch Zucker verwenden - kann man makroporöse Gebilden mit verschiedener Porengröße erhalten.

Beispiel 4

25 % von Äthylenglykolmethacrylatpolymer, vernetzt mit 15 % von Glykoldimethacrylat, wurden zu 74,5 % von Vorpolymer nach Beispiel 2 zusammen mit 0,5 Cobaltnaphthenat zugesetzt. Die Polymerisation setzte bei der Raumtemperatur binnen 10 Minuten ein· Das so erhaltene gefüllte Hydrogel war steifer als das Produkt nach Beispiel 1.

Beispiel 5

10 T von feinverteiltem Diöthylenglykolmonomethacrylatpolymer, vernetzt mit 24 % von Diothylengxykoldimethacrylat, Korngröße 5 - 8 u, wurden in 89 T von Diäthylenglykolmonomethacrylat eingerUhrt, das 0,45 % von dem entsprechenden Diester enthielt. Dann wurden 0,40 T von Di-isopropylpercarbonat und 0,6 T von Cobaltnaphthenat in das homogene Gemisch zugemischt. Die Polymerisation begann bei der Raumtemperatur binnen 10 Minuten. Das erhaltene Hydrogel hatte im Gleichgewicht mit Wasser ein höheres Quellungs vermögen und entsprechend niedrigere Festigkeit bei einer höheren Diffusionsgeschwindigkeit fUr Wasser und kleine Ionen, mit dem Hydrogel nach Beispiel 1 verglichen.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE :

1. Verfahren zur Herstellung von Glykolmethacrylat-Hydrogelen
durch Polymerisation von Monomerengemischen mit aktiven Füllmitteln, welche Gemische weniger als 2 % eines Vernetzungsmittels, auf reine Monomere gerechnet, enthalten, dadurch
gekennzeichnet, daß hydrophile Polymere derselben Art, jedoch mit mehr als 2 % von Vernetzungsmittel
vernetzt, in Form von gleichmcißigen, feinen Teilchen mit

0,1 bis 100 υ Diameter als Füllstoffe verwendet werden. |

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Monomergemisch mit einem löslichen, υηvernetzten Glykolmethacrylatpolymer eingedickt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Monomergemisch durch Vorpolymerisation, die vor dem Gelieren unterbrochen wird, eingedickt wird.

PATENTANWALT

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