DE2060764A1 - Synergistische,antimikrobielle Wirkstoffkombinationen sowie deren Verwendung in antimikrobiellen Mitteln - Google Patents

Description

"Synergistische, antimikrobiell Wirkstoffkombinationen sowie deren Verwendung in antimikrobiellen Mitteln"

Gegenstand der Erfindung sind synergistische, antimikrobielle Kombinationen aus Octanohydroxamsäure und Decanohydroxamsäure sowie deren Verwendung in antimikrobiellen Mitteln,

Es ist bereits aus einer Veröffentlichung von H. Kittagawa im "Journal of the pharmaceutical Society of Japan", Jahrgang 1965 (Ö5), Seite B69 ff. bekannt, daß längerkettige Hydroxamsäuren eine antlmikrobielle Wirksamkeit besitzen. Für eine Verwendung in antimikrobiellen Mitteln, die mit dem menschlichen Körper in Berührung kommen - wie Reinigungsmittel und Kosmetika -, sind sie aufgrund ihrer guten physiologischen Verträglichkeit von besonderem Interesse. Leider ist ihre antimikrobielle Wirksamkeit häufig erst in höherer Konzentration befriedigend, und insbesondere weisen sie gegenüber Pseudomonas aeruginosa eine beachtliche Schwäche auf, so daß sie aus diesem Grunde als antimikrobieller Wirkstoff oft nicht eingesetzt werden können. Das Bemühen ging daher dahin, eine Steigerung der antimikrobiellen Wirksamkeit dieser Produkte zu erreichen, ohne dabei ihrer anderweitigen, günstigen Eigenschaften, insbesondere ihrer guten physiologischen Verträglichkeit, verlustig zu gehen.

Es wurde "nun gefunden, daß eine beträchtliche Verbesserung der antimLkrobiellen Wirksamkeit, insbesondere auch gegenüber Pseudomonas aerugLnosa erzielt werden kann., wenn man eine

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BAD ORIGINAL Henkel * CIe GmbH «·«· 2 «» λη«*ο.«.μ«_§ d 4257

synergisbische Kombination von Octanohydroxamsäure und Decanohydroxamsäure in den Gev/ichtsverhältnissen 1 : Io bis Io : 1, vorzugsweise 1 : 5 bis 5 ' 1 verwendet. Diese synergistische Wirkungssteigerung ist sowohl gegenüber Bakterien als auch gegenüber Pilzen zu beobachten, und es wird vor allem eine wesentliche Verbesserung des Wirkungsspektrums erreicht.

Diese synergistische Wirkungssteigerung der erfindungsgemäß zu kombinierenden Substanzen war umso überraschender, als bislang bei Kombinationen von anderen Hydroxamsäuren, wie z.B. Laurinhydroxamsäure, Myristinhydroxamsäure, keine gegenseitigen Wirkungsbeeinflussungen festgestellt werden konnten.

Zur Verwendung in antimikroblellen Mitteln kann die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination in flüssige, pastöse oder feste Zubereitungen eingearbeitet wercen, wie z.B. wässrige Suspensionen, Ertiulsionen, Lösungen in organischen Lösungsmitteln oder Ölen, Salben, Cremes, Stifte, Puder, Seifen, Zahnpasten, Mundwasser, Desodorantien, die als Reinigungsmittel, allgemeine und spezielle Hautpflegemittel und sonstige kosmetische Präparate eingesetzt werden können. Aber auch in antimikrobiellen Wasch-, Spül-, Reinlgungs-, Desinfektionsund Konservierungsmitteln für Textilien, Fußböden, Krankenhauseinrichtungen und -instrumente, gewerbliche Betriebe wie Molkereien, Brauereien und Wäschereien kann die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination mit Vorteil verwendet werden. Der Gehalt der antimikrobiellen Mittel an der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombtnation beträgt o,l bis Io Gewichtsprozent, vorzugsweise o,5 bis 5 Gewichtsprozent.

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Aufgrund ihrer guten antimikrobiellen Wirksamkeit, ihres verbesserten Wirkungsspektrums und ihrer guten physiologischen Verträglichkeit eignet sich die erfindungsgemäße Kombination auch in besonderem Maße zur Konservierung von Textil-, Leder-, Papierhilfsmitteln, Klebstoffen, Anstrichmitteln, Bohrölen und allen Arten von kosmetischen Präparationen. Für diesen Verwendungszweck empfiehlt sich ein Einsatz von o,o5 bis 1 Gewichtsprozent, vorzugsweise o,l bis o,5 Gewichtsprozent.

In Präparationen, bei deren Verwendung mit der Einwirkung von Erdalkali- bzw. SchwermetalIkonen zu rechnen ist, wie z.B. Wasch-, Spül- und Reinigungsmittel, ist ein Zusatz von Komplexbildnern wie Xthylendiamintetraessigsäure, Nitrilotriessigsäure, gegebenenfalls in Form ihrer Natriumsalze, angezeigt, um keine Einbuße an antlmikrobieiler Wirksamkeit zu erleiden. In manchen Fällen ist durch einen Zusatz derartiger Komplexbildner, die im Hampshire-Test ein größeres Calciumcarbonat-Bindevermögen als 23o mg Je g Komplexbildner aufweisen, sogar eine weitere Wirkungssteigerung möglich.

Die erfindungsgeraäß zu kombinierenden Substanzen lassen sich in literaturbekannter Weise durch Umsetzung der Äthylester entsprechender Carbonsäuren mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von Natriumäthylat im äquivalenten Mengenverhältnis bei Raumtemperatur herstellen. Nähere Einzelheiten über die Herstellung finden sich in einer Veröffentlichung von Yosiyuki Inoue und Hanzaburo Yukawa im "Journal of the Agricultural Chemical Society", Japan 16 (19Ho), Seite 5o4 5o9 (referiert in Chemical Abstracts 19²*. Spalte 73o ) . Gemäß den Angaben dieser Literaturstelle wurde die Octanohydroxamsäure aus dein Äthylester der Caprylsäure und die Deoanohydroxam-

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BAD ORIGINAL

Henkel * CIe GmbH mi· 4 i»r ro».^«m.id»n_t ο 4257

säure aus dem Äthylester der Caprinsäure hergestellt.

Durch die nachfolgenden Beispiele wird der Gegenstand der Erfindung näher erläutert.

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Henkel Λ CIe GmbH s·»· 5 "' '••»-•»»"-•υ»"· ο 4257

Die Hemmkonzentrationen der zu kombinierenden Oetanohydroxamsäure und Decanohydroxamsäure sowie der synergistischen Kombinationen dieser Produkte wurden mit Hilfe des sogenannten Plattentestes ermittelt. Dieser Test stellt eine abgewandelte Ausführungsform des in den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie unter den Methoden zur Vorprüfung solcher Mittel beschriebenen Verdünnungstestes zur Bestimmung der mlkrobiostatischen Wirkung dar und läßt sich mit Vorteil bei verschiedenen Prüfungen anstelle der dort angegebenen Verwendung flüssiger Nährböden einsetzen. Der Vorteil fester Nährböden liegt insbesondere bei Prüfungen der Wirksamkeit von Substanzen gegenüber Pilzen klar auf der Hand.

Die gewünschten Prüfkonzentrationen wurden durch Mischen von abgemessenen Mengen der Substanzlösungen geeigneter Konzentrationen mit abgemessenen Mengen verflüssigten Bouillon- bzw. Bier-Würze-Agars in sterilen Petrischalen hergestellt. Die einpippetierten Mengen der Substanzlösungen betrugen o,l bis maximal 1 ml, das Gesamtvolumen in den Petrischalen nach dem Mischen mit dem Nährboden Io ml. Nach dem Erstarren des Nährbodens wurde die Oberfläche mit der Testkeimsuspension in

Bouillon bzw. Würze beimpft, welche pro ml ca. Io Keime enthielt. Die Bebrütung erfolgte bei 37° C bzw. ?ο° C im Brutschrank und dauerte 8 Tage. Anschließend wurde festgestellt, welche in den Nährboden eingearbeitete Substanzkonzentration das Wachstum der Keime gerade noch völlig unterbinden konnte. Dieser so ermittelte Wert wurde als Hemmkonzentration bezeichnet. Die Untersuchungen wurden in folgenden Konzentrations-Intervallen durchgeführt:

5 ooo, 4 ooo, 3 ooo, 2 5oo, 2 ooo, 1 5oo, 1 ooo, 75o, 5oo, 4oo, 2oo, 25o, 2oo, 150, loo, 75. 5o, 4o, j5o, 25, 2o, 15, Io ppm.

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Henkel Λ CIe QmbH u», & »r rot._nt..m.id.»_t ο 4257

Bei diesem Plattentest wurden die in nachstehender Tabelle aufgeführten Hemmkonzentrationen für die einzelnen Wirkstoffe sowie deren Kombinationen ermittelt.

Substanz A: Octanohydroxamsäure Substanz B: Decanohydroxamsäure

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Tabelle

κ» ο co α»

Hemmkonzentra- tion Subst. A in ppm	Hemrakonzentra- tion Subst. B In ppm	Hemrakonzentra- tion A + B In ppm	Verhältnis A : B	2,5 1 1	Testkeim
5oo	750	loo + 250 2oo + loo 250 + 25	1 : 2 : Io :	6 1	Staphylococcus aureus
250	500	25 + 150 50 + 5o	1 : 1 :	Io 1.5 : 1	Escherichia coil
3 000	2 500	loo + 1 000 500 + 75ο 1 000 + 500	1 : 1 ; 2	1 : 1 : 1	Pseudomonas aeruginosa
750	250	250 + 50 150 + 75 loo + loo	5 2 1	: 1 : 2 : 1	Aspergillus nigei
loo	loo	So + -25 25 + 5ο 4o + 4o	2 1 1	Penicillium spec.

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1	5	Gew.-Tie.
4	5	Il
ad loo	ο	ti
ο-,		M
3,		11
15,	It
26	ti
55	ti

Nachstehend werden Zusammensetzungen für einige antimikrobielle Mittel angegeben.

Antimikrobielle Salben

Octanohydroxamsäure Decanohydroxamsäure Vaseline alba

Octanohydroxamsäure Decanohydroxamsäure ölsäuredecylester

Kolloid disperses Gemisch aus 9o TIn. 0./--C₁U-AIkOhOl und Io TIn. Natrium

^Cl6"^Cl6"^{alkoholsulfat} Wasser

Antimikrobiell Creme

Mineralöl

Bienenwachs

Walrat

Cetylalkohol Lanolin

Wasser

Parfüm

Octanohydroxamsäure Decanohydroxamsäure

Antlmlkrobleller Puder

OctanohyaroxamsUure Decanohydroxamsäure Talcum venet.

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45,65	ti
5,ο	ti
6,ο	Il
IfO	ti
l,o	ti
4o,o	ti
o,l	ti
IfO-	It
	It

	1,	5	Il
	1,	5	It
ad	loo,	O	It

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Antlroikroblelles Zahnpulver

Ausgefälltes Calciumcarbonat Gepulverte Seife Äthylendiamintetraesslgsäure,Na-salz Octanohydroxamsäure Decanohydroxamsäure

Desinfizierende Handwaschpaste

Natriumlaurylsulfat Kokosfettsäuremonoäthanolamld Bimsstein, fein gemahlen Nitrilotriessigsäure, Na-salz Octanohydroxamsäure Decanohydroxamsäure

Antlmlkrobielles Scheuermittel

Dodecylbenzolsulfonat (3° % WaBchaktivsubstanz) Natriumsulfat Bimsstein, fein gemahlen Quarzmehl, fein gemahlen Nitrilotriessigsäure, Na-salz Octanohydroxamsäure Dec anohy dr.oxaras äur e

Antimikrobielles Waschmittel

DodecylbenzQisulfonat 24,ο

Natriumtripolyphosphat 4o,o

Natriumsulfat 14,ο

92,	5	Gew.-Tie
5,	O	It
2,	O	Il
ο.		Il
ο,	2	Il

4ο	It
	It
4b	π
2	It
4	It
τ	It

2o,o	It
2,o	ti
7,ο	H
64,ο	tt
2,o	ti
2,5	It
2,5	If

209826/1013 - Io -

Henkel Λ CIe GmbH wn Io i»r M..K...U.·! d ^257

Wasserglas 6,0 Gew.-Tie.

Äthylendiamintetraessigsäure, Na-salz 3,0 "

Octanohydroxamsäure 2, ο "

Decanohydroxamsäure l,o "

Wasser lo,o "

Antiseptisches Shampoo

Natriumlauryläthersulfat (27 - 2Ö % Waschakt ivsubstanz) 41,ο "

Kokosfettsäurediäthanolamid 5jO "

Äthylendiamintetraessigsäure l,o "

Octanohydroxamsäure 1,ο "

Decanohydroxamsäure 1, ο ^η

Duftstoffe o,l "

Wasser 5o,9 "

Bei den nachfolgenden Rezepturen dient die zugesetzte erfindungsgemäße Wtrkstoffkombination der Konservierung der Produkte gegen Bakterien- und Pilzbefall.

Tagesoreme un4 Lotion

Octanohydroxamsäure
Decanohydroxamaäure
ölsäuredeoyletter
Pflanzenöl
Glycerin 28° Be

Kolloid disperses Gemisch aus 9o TIn. C_u-C₁ «-Alkohol und Io TIn. Natriumliüry!Sulfat

Wasser

0,	o2	Gew.-TIe.
0,	1	It
lo,	0	η
lo,	0	H
4,	0	K
15,	0	Il
60,	8b	H

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Henkel Λ CIe GmbH

fait· 11 Kf rol«ata«iii*MiMf O 4257

Shampoo

Octanohydroxamsäure Decanohydroxamsäure

Natriumlauryläthersulfat (27 - 2b¹ Waschaktivsubstanz)

Kokosfettsäurediäthanolamid Äthylendiamintetraessigsäure Wasser

o,	o25	Gew.-TIe.
o,	o75	Il
	O	Il
6,	O	ti
2,	O	Il
51.	9	It

Emuls ionsshampoo

Octanohydroxalsäure	o,l	11
Decanohydroxamsäure	o,2	ti
Natriumlaury!sulfat (9o % Wasohaktiv-
substanz)	lo,o	It
Kokosfettsäurediäthanolamid	>#o	H
Äthylenglykolstearat	2,0	It
Äthylendiamintetraessigsäure	IfO	η
Natriumchlorid	i,o	11
Wasser	02,7	ti
Shampoo mit Eigelb

Oc tanohydroxamsäure Decanohydroxanaäur· C₁₂-C_lö-Fettalkoholsulfatgemisch (4o Eigelb, flüssig, technisch Äthylendlamintetraessigsäure Natriumchlorid

Wasser

0,05	η
0,1	π
	ti
2,0	M
1*0	η
0,3	Il
52,55	η

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o,l	Gew.-Tie
o,2	!I
69, ο	Il
5,ο	Il
2,o	If
23,7	It

Schaumbad

Octanohydroxamsäure Decanohydroxamsäure Natriumlauryläthersulfat (27 - 28 % WAS) Kokosfettsäurediäthanolamid Äthylendiamlntetraessigsäure Wasser

P Der mit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination erzielbare Vorteil besteht darin, daß sie aufgrund der starken Wirksamkeit und des breiten Wirkungsspektrums bereits in geringen Konzentrationen den damit zubereiteten Mitteln einen sicheren Schutz sowohl gegen grampositive als auch gramnegative Bakterien und gegen Pilzbefall verleiht. Von besonderem Vorteil ist dabei die gute physiologische Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination, durch die schädliche oder unangenehme Nebenwirkungen ausgeschaltet werden können, wie sie bei Körperwaschmitteln und sonstigen kosmetischen Zubereitungen leicht auftreten können.

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Claims (3)

Patentansprüche

1.) Synergistische, antimikrobielle Wirkstoffkombinationen aus Octanohydroxamsäure und Decanohydroxamsäure in den Gewichtsverhältnissen 1 : Io bis Io : 1, vorzugsweise 1 : 5 bis 5:1.

2.) Verwendung der synergistischen, antimikrobiellen Wirkstoffkombinationen gemäß Anspruch 1 in antimikrobiellen Mitteln in Konzentrationen von o,1 bis Io Gewichtsprozent, vorzugsweise o,5 bis 5 Gewichtsprozent

3.) Verwendung der synergistischen, antimikrobiellen Wirkst off kombinationen gemäß Anspruch 1 als Konservierungsmittel in Konzentrationen von 0,05 bis 1 Gewichtsprozent, vorzugsweise o,l bis 0,5 Gewichtsprozent.

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