DE2058002C3

DE2058002C3 - Verfahren zur Herstellung von 6,7disubstituierten 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäure-alkylestern

Info

Publication number: DE2058002C3
Application number: DE19702058002
Authority: DE
Inventors: Janos Egri; Jozsef Halmos; Andor Jeszenszky; Bela Majerko; Jozsef Rakoczi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Budapest
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Budapest
Priority date: 1969-12-16
Filing date: 1970-11-25
Publication date: 1975-06-05
Also published as: DE2058002A1; YU298770A; CS160753B1; AT300812B; NL7018142A; DE2058002B2; DK128115B; CA933165A; YU34288B

Description

worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R₃ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Alkoxymethylen-(3,4-disubslituieries)-anilin der allgemeinen Formel

-N=CH-OR₄

R,—O

worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben und R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel

R₃OOC — CH₂ — COOR₃

(HD

worin R₃ die obige Bedeutung hat, im Temperaturbereich zwischen 120 und 300"C in Anwesenheit von katalytischen Mengen eines tertiären Amins zunächst schmilzt und die Reaktion anschließend durch Erhitzen in einem indifferenten organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von über 23O°C bei einer Temperatur zwischen 230 und 300" C zu Ende führt.

45

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6,7 - disubstituierten 4 - Hydroxy-3-chinolincarbonsäure-alkylestern der allgemeinen Formel

OH

COOR₃ cyclisiert wurde (USA.-Patente 3 267 106, 3 290 315, 3 316 147 und französisches Patent 1 531 495).

Die als Ausgangssubstanz dienenden Äthoxymethylenmalonsäuredialkylester werden mit einer Ausbeute von 45 bis 55% hergestellt (Org. Synth. Coll. Vol. III. ρ 395) Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hieraus nach den bekannten Verfahren (auf Malonsäuredialkylester berechnet) höchstt mit 25 bis 35%iger Ausbeule gewonnen werden. Ein weiterer Nachteil der Cyclisierungen besteht darin, daß der Bedarf an Wärmeenergie der in einem stark verdünnten Reaktionsgemisch durchführbaren Operation sehr

In der deutschen Auslegeschrift 1 238 476 wird die Herstellung von oJ-Düsobutoxy^-hydroxy-.Vchinolincarbonsäure-äthylester aus 3,4-Diisobutoxynitrobenzol beschrieben. Dabei wird das Endprodukt mit einer Ausbeute von 60% in den folgenden Verfahrensschritten hergestellt:

1. Katalytische Reduktion des 3,4-Diisobutoxynitrobenzols zu 3,4-Diisobutoxyanilin. Die Ausbeute ist praktisch 100%, wenn das Anilin nicht destilliert wird.

2. Herstellung von «-Carbäthoxy-//-(3.4-diisobutoxyphenylamino)-acrylsäureäthy!ester (d. h. von 3,4 - Diisobutoxy - anilinomethylenmalonsäurediäthylester) durch Reaktion des Anilins mit dem Äthoxymethylenmalonester. Ausbeute 74%.

3. Thermischer Ringschluß der in dem vorigen Verfahrensschritt hergestellten Verbindung zu 6.7-Diisobuto-v - 4 - hydroxy - 3 - chinolincarbonsäureälhylester. Ausbeute 81%.

Mit Rücksicht darauf, daß der als Reagens im zweiten Verfahrensschritt verwendete Äthoxyniethylenmalonesfer schwer zugänglich ist, soll die Ausbeute des Endprodukts auf die Ausgangsverbindungen desÄthoxymethylenmalonesters, d. h. auf den Malonester und den Orlhoameisensäureester. bezogen werden.

Es ist aus der Literatur bekannt (Org. Synth. Coil. Bd. HI, S. 395), daß bei der besten Reaktionsführung höchstens 750 g destillierter Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester aus 1200 g Orthoameisensäure und 960 g Malonsäurediäthylester hergestellt werden können. Die Ausbeute ist 58%, berechnet auf den Malonester, und 43%, berechnet auf den Orthoameisensäureester.

Demgegenüber verläuft aber das erfindungsgemäße Verfahren, ausgehend von 3,4-Dialkoxynitrobenzol, wie folgt:

H)

55

in der R₁ und R₂ unabhängig voneinander Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten und R₃ für eine Methyl- oder Äthylgruppc steht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bekannte, wirksame Coccidiostatica. Ihre Herstellung erfolgte bisher dadurch, daß man bei einer Temperatur zwischen 20 und 120 C ein 3.4-disubstitiiiertes Anilin mit einem Äthoxymcthylcn-malonsäuredialkylester reagieren ließ, oder ein u-Carbäthoxy-/<-(3,4-disubstiluiertcr-ph'enylamino)-acrylsäurcalkylester hergestellt wurde, der nach Trennung und Reinigung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (1)

1. Katalytische Reduktion des 3,4-Diisobutoxynitrobenzols. Die Ausbeute ist 100%, wenn das Anilin nicht destilliert wird, und 95%. wenn das Anilin destilliert wird.

2. Herstellung von N-Äthoxymcthylcn-(3.4-diisobutoxy)-anilin durch Umsetzung von 3,4-Diisobutoxyanilin mit Orthoumeiscnsäiireäthylester. Die Ausbeute ist 91%, bezogen auf das nicht destillierte Anilin, und 65%, bezogen auf den Orthoamcisensäurcester (ungeachlci der Menge des Orthoamcisensäureeslers, die durch Destillation regeneriert wird).

3. Die Herstellung des Endprodukts durch die Reaktion von N-Äthoxymcthylen-(3.4-diisobuto.xyl-anilin und von Malonsäurediäthylester bei

A.

einer Temperatur über 230'¹C. Die Ausbeute ist 79%, bezogen auf das Produkt des zweiten Verfahrensschrittes, und 72%, bezogen auf das 3,4-Diisobutoxynitrobenzol. Isoliert und destilliert man das 3,4-Diisobutoxyanilin, was übrigens bei der industriellen Durchführung des Verfahrens unnötig ist, so beträgt die Ausbeute, bezogen auf die Nitroverbindung, noch immer 68,5%.

Daraus ergibt sich, daß das eriindungsgemäße Verfahren wesentlich günstiger ist als das Verfahren gemäß der deutschen Auslegeschrift 1 238 476. Die Anzahl der Verfahrensschritte beider Verfahren ist zwar praktisch die gleiche, doch kann das erfindungsgemäße Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden, während das Verfahren gemäß der deutschen Auslegeschrift 1 238 476 zur Durchführung einer kontinuierlichen Arbeitsweise nicht geeignet ist.

Ferner wird in der USA.-Patentschrift 3 397 208 die Herstellung von 6,7-Diisobutoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäureäthylester beschrieben.

Die industrielle Durchführung des Verfahrens gemäß dieser Patentschrift ist aber sehr nachteilig. Der wesentliche Überschuß des Phosphoroxychlorids bedeutet nämlich besonders bei der Destillation eine erhebliche Korrosionsgefahr. Andererseits beeinflußt aber eine Verminderung des Überschusses des Phosphoroxychlorids die Ausbeute ungünstig. Nach der Entfernung des Phosphoroxychlorids bleibt die 4-Chlorverbindung als klebriges Material zurück, das in größeren Mengen sehr schwer behandelt werden kann und das in Xylol sehr schwer löslich ist.

In der nachfolgenden Tabelle werden Angaben über die Ausbeulen bei den bekannten Verfahren und bei dem erfindungsgemäßen Verfahren gegeben:

Ausbeute,
berechnet auf

die Nitroverbindung

den Malonester

den Orthoamcisensäureester

lirfindunpspcmäB

72%
72%

47,5%

Gemäß

deutscher

Auslcgcschrifl

I 238 476

60%
35%

26%

Gemäß USA.-

Palcntschrin

3 3W H)H

64%
37%

28% ester der allgemeinen Formel

R₃OOC-CH₂COOR₃

(im

in der R₃ die oben angegebene Bedeutung hai, im

Temperaturbereich zwischen 120 und 300^uC in Anwesenheit von katalytischer» Mengen eines tertiären Amins zunächst schmilzt und die Reaktion anschließend durch Erhitzen in einem über 230° C siedenden indifferenten Lösungsmittel bei einer Temperatur

ίο zwischen 230 und 300°C zu Ende führt.

Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (111) wird in Gegenwart der katalytischen Menge eines tertiären Amins durchgeführt. Derartige Basen sind Dimethylanilin, Chinolin, Tri-

butylamin und andere tertiäre Amine von hohem Siedepunkt. Als besonders vorteilhaft erwies sich jedoch, wenn als Base ein geringer Überschuß der Verbindung der Formel (II) angewandt wird, oder aber eine katalytische Menge des Produkts der Formet (I) selbst.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind neue Produkte, die auf analoge Weise mit dem aus der Literatur bekannten Verfahren (USA.-Patent 2 680976) durch die Reaktion von einem 3,4-disubstituierten Anilin und einem Orthoameisensäureester in Gegenwart einer katalytischen Menge Arylsulfonsäuieester hergestellt wurden.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Aus 2,2 g des N-Äthoxymethylen-(3,4-dimethoxy)-anilins, und 1,6 g Malonsäurediäthylester wird eine Schmelze bei Temperaturen zwischen 125 bis 155'C

hergestellt,und diese wird tropfenweise zu 32 ml eines eulektijchen Gemisches aus Diphenyl und Diphenyläther von 120 bis 160' C Temperatur zugefügt, dann wird die Lösung auf 255 bis 260⁰C erhitzt und 22 bis 25 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Die

Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, das gebildete Produkt wird filtriert, die Mutterlauge wird bei 255 bis 260⁰C 10 bis 12 Minuten lang gerührt, abermals gekühlt und filtriert. Die vereinigten Produkte werden mit Toluol ausgewaschen und gelrock net. Auf diese Weise gewinnt man 1,69 g (61% der Theorie) 6,7-Dimethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-iilhylester. Schmelzpunkt 285 bis 287 C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).

des erlinduncs- 50 ^{Analvse: C}

Aus der Tabelle wird der Vorteil
gemäßen Verfahrens ersichtlich.

überraschenderweise wurde nämlich gefunden, daß die 6,7-disubstituierten 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäure-alkylester der allgemeinen Formel (I) und mit einer sehr hohen Ausbeute in einem auch kontinuierlieh ausführbaren Verfahren in der Weise hergestellt werden können, daß ein N-Alkoxymethylen-(3,4-disubstituiertes)-anilin der allgemeinen Formel ₁₄H₁₅NO₅.

R₁ — O —
R, O

)- N-OI-OR₁

in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben und R₄ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Malonsäurcdialkyl-Berechnet ... C 60,64, H 5,46, N 5,06%; gefunden .... C 60,91, H 5,19, N 5,15%.

Die Ausgangssubstanz kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 15,3 g 4-Aminoveratrol, 20,7 g Orthoameisensäureäthylester und 0,05 g p-ToIuolsulfonsäure wird 7 bis 8 Stunden lang bei 130 bis 140 C gerührt und das gebildete Äthanol durch Destillation abgetrennt. Die Lösung wird danach eingeengt und der Rückstand im Vakuum abdcstilliert. Bei 1,5 mm Hg destillieren zwischen 132 und 138 C 18.6 g (89% der Theorie) N-Äthoxymethylen-(3.4-dimelhoxy )-anilin.

Analyse: C₁₁H₁₅NO₁.

Berechnet ... C 63,14. H 7,22, N 6,69%: gefunden .... C 63,38. H 7,01, N 6.62%.

Beispiel 2

Aus 2,93 g des N-Äthoxymeti!ylen-(3,4-diisobutoxy)-anilins, 1,6 g Malonsäurediäthylester und 0,06 g Dimethylanilin wird eine Schmelze bei 120 bis Ϊ50"C Temperatur hergestellt und diese tropfenweise zu 40 ml eines eutektischen Gemisches aus Diphenyl und Diphenylether von 120 bis 160' C Temperatur zugefügt, dann wird die Lösung auf 255 bis 260 ¹C aufgewärmt und 20 bis 30 Minuten lang bei dieser _]0 Temperatur gerührt. Die Lösung wird auf 20 C abgekühlt und da» gebildete Produkt filtriert. Die Mutterlauge wird von neuem auf 255 bis 260⁰C aufgewärmt und 10 bis 15 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 5 mm Hg Druck auf 10 bis 15 ml Volumen eingeengt und das ausgeschiedene Produkt filtriert. Die vereinigten Produkte werden mit Aceton diphenyJfrei gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,86 g (79% der Theorie) öJ-Diisobutoxy^-hydroxy^-chinolincarbonsäure-äthylester. Schmelzpunkt 289 bis 29 Γ C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).

Analyse: C₂₀H₂₇NO₅.

Berechnet ... C 66,46, H 7,53, N 3,87%; gefunden .... C 66,22, H 7,68, N 3,99%.

Die Ausgangssubstanz kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 23,7 g 3,4-Diisubutoxyanilin, 20,7 g Orthoameisensäureälhylester und 0,1 g 8enzolsulfonsäure wird 8 Stunden lang bei 130 bis 135' C gerührt, das gebildete Äthanol abdestilliert, die Lösung eingeengt und das Produkt im Vakuum abdestiiliert. Auf diese Weise gewinnt man 26,7 g (91% der Theorie) N-Äthoxymethylen-(3,4-diisobutoxy)-anilin. Schmelzpunkt 38 bis 42°C.

Analyse: C₁₇H₂₇NO₃.

Berechnet ... C 69,59, H 9,2 7, N 4,77%; gefunden .... C 69,42, H 9,47, N 4,71 %.

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Beispiel 4

Aus 5,17 g des N-Äthoxymethylen-(3,4-bis-dodecvloxy)-anilins, aus 1,6 g Malonsäurediäthylester und 0,05 g Chinolin wird eine Schmelze von 130 bis 150 C Temperatur bereitet, und dieser werden tropfenweise 45 ml eines euteklischen Gemisches aus Diphenyl und Diphenyläther von 120 bis 160'C Temperatur zugefügt. Dann wird die Lösung auf 255 C aufgewärmt und 15 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt.

Die Lösung wird abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt filtriert. Die Mutterlauge wird von neuem 15 Minuten lang bei 255"C gerührt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren wird das vereinigte Produkt mit Toluol gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 4,46 g (76% der Theorie) 6,7-bis-Dodecyl- oxy -A- hydroxy - 3 - chinolincarbonsäure - älhyJester. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid liegt der Schmelzpunkt bei 220 bis 222^r C.

Analyse: C₃₆H₅₉NO₅.

Berechnet ... C 73,80, H 10,15, N 2,39%:
gefunden .... C 74,02, H 9,98, N 2,47%.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 23 g 3,4-bis-Dodecyloxyanilin, 10,5 g Orlhoameisensäureälhylester und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure wird 8 bis 10 Stunden bei 130 bis 135 C gerührt, und das im Laufe der Reaktion gcbildeleÄthanol wird abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und das Produkt umkristallisiert.

Auf diese Weise werden 24,3 g (94% der Theorie) N-Äthoxymethylen-(3,4-bis-dodecyloxy)-anilin gewonnen. Schmelzpunkt 56 bis 57"C.

Analyse: C₃₃H₅₉NO₃.

Berechnet ...
gefunden

C 76,54, H 11,48, N 2,72%:
C 76,83, H 11,29, N 2,58%.

Beispiel 3

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Beispiel 5

Aus 2,93 g des N-Äthoxymethylen-(3.4-diisobutoxy)-anilins, 1,6 g Malonsäurediäthylesler und 0,05 g 6,7- Diisobutoxy-4-hydroxy-3-chinoIincarbonsäureäthylester wird eine Schmelze bei 120 bis 160⁰C Temperatur hergestellt, und diese wird tropfenweise der aus 40 g festem Paraffin bereiteten Schmelze von 130 bis 160⁰C zugefügt. Dann wird das Gemisch auf 270" C aufgewärmt und 15 bis 25 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Man kühlt auf 6O⁰C ab, versetzt mit 20 ml Toluol und filtriert das ausgeschiedene Produkt. Die Mutterlauge wird nach dem Entfernen des Toluols 10 Minuten lang bei 270 C gerührt, sodann auf 60"C abgekühlt, dem Reaktionsgemisch werden 15 ml Toluol zugefügt und das kristalline Produkt wird filtriert. Die vereinigten Produkte werden mit Toluol paraffinfrei gewaschen, sodann mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,6 g (72% der Theorie) 6,7-Diisobutoxy-4 - hydroxy - 3 - chinolincarbonsäure - älhylester. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid liegt der Schmelzpunkt bei 288 bis 290'C.

Aus 3,63 g des N-Äthoxymethylen-3-melhoxy-4-dodecyloxy-anilins, 1,6 g Maloiisäurediäthylester und 0,05 g Dimethylanilin wird eine Schmelze von 130 bis 145° C Temperatur bereitet, und diese wird tropfenweise zu 40 ml eines eutektischen Gemisches aus Diphenyl und Diphenylether von 120 bis 160 C zugefügt. Dann wird die Lösung auf 255 C aufgewärmt und 15 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. Die Lösung wird abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt filtriert. Die Mutterlauge wird von neuem 10 bis 15 Minuten lang bei 255 C gerührt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren wird das vereinigte Produkt mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man gewinnt 3,2 g (74% der Theorie) 6 - Dodecyloxy - 7 - methoxy - 4 - hydroxy - 3 - chinolincarbonsäure-äthylcstcr. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid liegt der Schmelzpunkt hei 249 bis 252 C.

Analyse: C₂₅H₃₇NO₅.

Berechnet ... C 69,58, H 8,64, N 3,24%;
C M η n κ K7 Mi w/.

Die Ausgangssubslanz kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch aus 30,7 g S-Methoxy-^-dodecyloxyanilin, 20,7 g Orthoameisensäureäthylester und 0,1 g Benzolsulfonsäure wird 8 Stunden lang bei 130 bis 136°C gerührt, das gebildete Äthanol abdestilliert und die Lösung zum Trocknen verdampft. Der Rück-

stand wird aus Äthanol umkristallisiert. / 33,1 g (91% der Theorie) N-Äthoxymethylen oxy-4-dodecyloxy-anilin. Schmelzpunkt 54 t

Analyse: C₂₂H₃₇NO₃.

Berechnet ... C 72,68, H 10,26, N 3,85% gefunden .... C 72,39, H 10,45, N 3,92%

Claims

Patentai.^pruch:

Verfahren zur Herstellung von 6,7-disubstitliierten 4-Hydroxy-3-chinolincarbonsäure-alkylestern der allgemeinen Formel

OH

COOR,

(D

IO