DE2055813A1

DE2055813A1 - Therapeutically effective means

Info

Publication number: DE2055813A1
Application number: DE19702055813
Authority: DE
Inventors: Josef Dr.; Voigt Hans Dr.med.; 1000 Berlin Klosa
Original assignee: Dr. Med. Hans Voigt, Chemisch-Pharmazeutische Fabrik, 1000 Berlin
Priority date: 1970-11-13
Filing date: 1970-11-13
Publication date: 1972-05-18
Also published as: DE2055813B2

Description

Therapeutisch wirksames Mittel Es ist bekannt, daß nur wenige chemische Substanzen auf oralem Wege blutdrucksteigernd wirksam sind. Zu diesen zählen Norephedrin, Ephedrin, 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-methylaminsäthanol, I-Cm-Hydroxyphenyl)-2-athylaminoathanol,1m-Hydroxyphenyl-(I)-äthanol-(1)-amin-(2) sowie 2-Aminoheptanol. Therapeutically effective agent It is known that only a few chemical Substances are effective to increase blood pressure by oral route. These include norephedrine, Ephedrine, 1- (4-hydroxyphenyl) -2-methylamine-ethanol, I-Cm-hydroxyphenyl) -2-ethylamino-ethanol, 1m-hydroxyphenyl- (I) -ethanol- (1) -amine- (2) and 2-aminoheptanol.

Es ist bekannt, daß die blutdrucksteigernde Wirkung dieser Verbindungen nur kurz andauernd, ja flüchtig ist. Sie dauert nach Zuführung der genannten Substanzen, die in relativ hohen Dosen genommen werden müssen, kaum länger als 3 Stunden. Man hatte sich bereits bemüht, die blutdrucksteigernde Wirkung dieser Sympathikomimetika durch verschiedenartige Präparierung, wie Retardierung, Zusatz von Kollidon usw. zu verlängern. Die Ergebnisse sind bescheiden und befriedigen therapeutisch keineswegs.It is known that the hypertensive effects of these compounds only lasts for a short time, is even fleeting. It lasts after adding the substances mentioned, which have to be taken in relatively high doses, hardly longer than 3 hours. Man had already tried to reduce the blood pressure-increasing effect of these sympathomimetics by various types of preparation, such as retardation, addition of Kollidon, etc. to extend. The results are modest and in no way therapeutically satisfactory.

Es wurde nun die überraschende Beobachtung gemacht, daß eine gleichzeitige Verabfolgung von « -Phenyl- « -(1-methyl-2-phenyl)-äthlamino-acetonitril, kurz AN 1 genannt, mit blutdrucksteigernden Körpern bei erheblicher, rund 50 % geringerer Dosis, als eine solche therapeutisch vorgeschrieben wird, nicht allein den Blutdruck steigert, sondern denselben auch gleichmäßig, ohne Schwankungen auf gleicher Höhe hält. Diese Beobachtung ist überraschend und bisher im gleichen Sinn von keiner Substanz oder Kombination bekannt.The surprising observation has now been made that a simultaneous Administration of "-Phenyl-" - (1-methyl-2-phenyl) -äthlamino-acetonitrile, abbreviated to AN 1 called, with blood pressure-increasing bodies at considerable, around 50% lower Dose, as such, is therapeutically prescribed, not just blood pressure increases, but also evenly, without fluctuations at the same level holds. This observation is surprising and so far in the same sense of none Substance or combination known.

AN 1 selbst besitzt im Tierversuch keine blutdrucksteigernde Wirkung. Es hat eine leistungssteigernde Wirkung, die etwa dem Coffein pharmakologisch ähnlich ist.AN 1 itself has no blood pressure-increasing effect in animal experiments. It has a performance-enhancing effect that is pharmacologically similar to that of caffeine is.

Nach gleichzeitiger Verfütterung von 2 mg AN 1 mit 0,1 mg Norephedrin, welche für sich gegeben allein bei der Katze keinen Blutdruckanstieg bewirken, erhält man einen Blutdruckanstieg von 20 - 30 mm Hg mit einer Dauer von 30 - 40 Minuten. Eine solche Wirkung ist überraschend.After simultaneous feeding of 2 mg AN 1 with 0.1 mg norephedrine, which, given by themselves, do not cause a rise in blood pressure in the cat a rise in blood pressure of 20-30 mm Hg with a duration of 30-40 minutes. Such an effect is surprising.

Es sollen in einer Tabelle die Ergebnisse angeführt werden.The results should be listed in a table.

Der Blutdruck wurde an der Katze in Urethanchloralose-Narkose bestimmt. Bei den Versuchen wurde darauf geachtet, daß der Ausgangsdruck zwischen 80 - 100 mm Hg lag. Die Versuche wurden einmal mit den bekannten blutdrucksteigernden Körpern 1. Norephedrin 2. Ephedrin 3. 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-methylamino-äthanol(1) 4. 1-(m-Hydroxyphenyl)-2-äthylamino-äthanol-(1) 5. I-(m-Hydroxyphenyl)-2-amino-äthanol-(I) 6. 6-Amino-2-methylheptanol-(2) allein ausgeführt, alsdann zusammen mit AN 1, welches oral an die Tiere jeweils 20 Minuten vor Beginn der intravenös verabfolgten Substanzen 1 - 5 verabreicht wurde. Die Ergebnisse stellen Mittelwerte aus jeweils 5 Versuchen dar.The blood pressure was determined on the cat under urethane chloralose anesthesia. During the tests, care was taken to ensure that the outlet pressure was between 80 and 100 mm Hg. The experiments were once with the well-known blood pressure-increasing bodies 1. Norephedrine 2. Ephedrine 3. 1- (4-Hydroxyphenyl) -2-methylamino-ethanol (1) 4. 1- (m-Hydroxyphenyl) -2-ethylamino-ethanol- (1) 5. I- (m-Hydroxyphenyl) -2-amino-ethanol- (I) 6. 6-Amino-2-methylheptanol- (2) alone then carried out together with AN 1, which was administered orally to the animals for 20 minutes each time was administered before the start of the intravenously administered substances 1 - 5. The results represent mean values from 5 tests each.

Dosis in Blutdruck- Dauer in Mit Zusatz von 2 mg/kg AN 1 Nr. mg/kg i.v. steigerung Minuten Blutdrucksteigerung Dauer in mm/Hg in mm/Hg in Min. Dose in blood pressure duration in With the addition of 2 mg / kg AN 1 No. mg / kg i.v. increase in minutes increase in blood pressure duration in mm / Hg in mm / Hg in min.

1 0,3 5 - 15 5 - 10 20 - 30 40 - 50 1,0 20 - 30 15 - 25 40 - 50 60 - 70 1,5 25 - 40 30 - 40 45 - 60 100 -120 2 0,3 5 - 10 2 - 5 30 - 40 45 - 55 1,0 20 - 30 15 - 25 40 - 50 80 - 90 1,5 40 - 50 20 - 30 45 - 60 120 - 130 3 0,5 10 - 20 3 - 6 30 - 40 50 - 60 1,0 40 - 50 4 - 8 40 - 60 80 - 100 1,5 40 - 50 10 - 20 40 - 60 100 - 120 4 0,5 15 - 25 4 - 8 40 - 50 60 - 80 1,0 30 - 40 5 - 10 40 - 60 130 - 150 1,5 40 - 50 6 - 8 40 - 50 140 - 150 6 1,0 0 0 20 - 30 40 - 60 5,0 20 - 30 5 - 10 40 - 60 140 - 160 Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, daß 1. AN 1 die blutdrucksteigernde Wirkung von sympathikomimetischen Aminen überzeugend zu steigern vermag, 2. die nur flüchtige blutdrucksteigernde Wirkung der sympathikomimetischen Amine durch AN 1 bis zu 20 mal verlängert wird.1 0.3 5 - 15 5 - 10 20 - 30 40 - 50 1.0 20 - 30 15 - 25 40 - 50 60 - 70 1.5 25 - 40 30 - 40 45 - 60 100 -120 2 0.3 5 - 10 2 - 5 30 - 40 45 - 55 1.0 20 - 30 15 - 25 40 - 50 80 - 90 1.5 40 - 50 20 - 30 45 - 60 120 - 130 3 0.5 10 - 20 3 - 6 30 - 40 50 - 60 1.0 40 - 50 4 - 8 40 - 60 80 - 100 1.5 40 - 50 10 - 20 40 - 60 100 - 120 4 0.5 15 - 25 4 - 8 40 - 50 60 - 80 1.0 30 - 40 5 - 10 40 - 60 130 - 150 1.5 40 - 50 6 - 8 40 - 50 140 - 150 6 1.0 0 0 20 - 30 40 - 60 5.0 20 - 30 5 - 10 40 - 60 140 - 160 From the results it can be seen that 1. AN 1 the blood pressure-increasing effect of sympathomimetic amines is convincing able to increase, 2. the only fleeting blood pressure-increasing effect of the sympathomimetic Amine is extended by AN 1 up to 20 times.

Auch bei Menschen wurden gleiche Ergebnisse erzielt. So ist z.B.The same results were obtained in humans. E.g.

6-Amino-2-methylheptanol-(20-hydrochlorid CSubstanz 53 in Dosen zu 50 mg beim Menschen keineswegs blutdruoksteigernd. Werden aber 5 mg AN 1 zugesetzt, also eine Dosis, die nicht einmal leistungssteigernd wirkt und auch keine blutdrucksteigernden Eigenschaften besitzt, so wird ein niedriger Blutdruck gesteigert und den ganzen Tag hindurch auf gleicher Höhe gehalten, ohne daß dieser Blutdruck selbst bei erhöhter Dosis in eine krankhafte Steigerung des Blutdruckes hinübergeht.6-Amino-2-methylheptanol- (20-hydrochloride C-substance 53 in doses 50 mg in no way increases blood pressure in humans. But if 5 mg of AN 1 are added, in other words, a dose that does not even have a performance-enhancing effect, nor does it increase blood pressure Has properties so low blood pressure is raised and the whole Maintained at the same level throughout the day without this blood pressure being increased even if the blood pressure was increased Dose goes over into a pathological increase in blood pressure.

Mit anderen Worten, durch Zusatz von AN 1 zu blutdrucksteigernden Substanzen wird eine Normalisierung des krankhaft erniedrigten Blutdruckes erzielt. Die gleiche Wirkung wird bei den sympathikomimetisch wirkenden Aminen 1 - 5 erzielt.In other words, by adding AN 1 to hypertensive Substances a normalization of the pathologically lowered blood pressure is achieved. The same effect is achieved with the sympathomimetic amines 1-5.

Es ist also das Wesen der Erfindung, durch Zusagz oder/und Kombination von 2 -Phenyl- > -(1-methyl-2-phenyl)-äthylamino-aoetonitril (- AN 1) zu sympathikomimetischen Aminen eine Normalisierung des erniedrigten Blutdruckes mit langer und gleichmäßiger Wirkung zu erhalten.So it is the essence of the invention, through addition and / or combination from 2-phenyl-> - (1-methyl-2-phenyl) -ethylamino-aoetonitrile (- AN 1) to sympathomimetic Amines normalize the lowered blood pressure with long and steady To get effect.

Ein weiteres Wesen der Erfindung ist es, diese Kombination oder Zubereitung zu schaffen und als Arzneimittel zu verwenden.Another essence of the invention is this combination or preparation to create and use as a medicine.

Als sympathikomimetische Amine seien genannt: Norephedrin, Ephedrin, Noradrenalinderivate, wie 1-4-Hydroxyphenyl)-2-methylaminsäthanol(1), 1-(m-Hydroxyphenyl)-2-äthylaminoäthanol-(1), 1-(m-Hydroxyphenyl)-2-amino-äthanol-(1), 6-Amino-2-methylheptanol-(2) Diese genannten Amine können in bereits therapeutisch verwendeten Salzen vorliegen. Als Dosis kann die bekannte therapeutische Dosis bis zu 10 % derselben, zweckmäßig jedoch die halbe Dosis, verwendet werden. Die geringe Dosis macht folglich auch die neuen Arzneimittel ungiftiger und bekömmlicher. Als Einzeldosis von α -Phenyl-α-(1-methyl-2-phenyl)-äthylamino-acetonitril können 1 - 6 mg, zwec kmäßig 5 mg verwendet werden.The following are mentioned as sympathomimetic amines: norephedrine, ephedrine, Noradrenaline derivatives, such as 1-4-hydroxyphenyl) -2-methylamine-ethanol (1), 1- (m-hydroxyphenyl) -2-ethylaminoethanol- (1), 1- (m-Hydroxyphenyl) -2-amino-ethanol- (1), 6-amino-2-methylheptanol- (2) These mentioned Amines can be present in salts already used therapeutically. As a dose can the known therapeutic dose up to 10% of the same, but expediently half that Dose, can be used. So the low dose does that too new drugs are less toxic and more digestible. As a single dose of α-phenyl-α- (1-methyl-2-phenyl) -ethylamino-acetonitrile 1 - 6 mg or 5 mg can be used.

Das neue Arzneimittel wird in konventioneller Weise in Tabletten-oder Drageeform oder Kapseln zubereitet.The new medicine is conventionally in tablet or form Dragee form or capsules prepared.

Beispiel 1 6-Amino-2-methylheptanol-(2)-hydrochlorid 50 mg α-Phenyl-α-(1-methyl-2-phanyl)-äthylaminoacetonitril 5 mg Beide Bestandteile werden gemischt und in Kapseln gefüllt.Example 1 6-Amino-2-methylheptanol- (2) -hydrochloride 50 mg of α-phenyl-α- (1-methyl-2-phanyl) -ethylaminoacetonitrile 5 mg Both ingredients are mixed and filled into capsules.

Beispiel 2 6-Amino-2-methylheptanol-(2)-tartrat. 50 mg α-phenyl-α-(1-methyl-2-phenyl)-äthylaminoacetonitril 6 mg Die Bestandteile werden mit Milchzucker, Talkum, Magnesiumstearat zu Tabletten gepreßt oder dragiert.Example 2 6-Amino-2-methylheptanol- (2) -tartrate. 50 mg of α-phenyl-α- (1-methyl-2-phenyl) -ethylaminoacetonitrile 6 mg The ingredients are made into tablets with lactose, talc, magnesium stearate pressed or coated.

Beispiel 3 DL-Norephedrin-hydrochlorid 10 mg α-Phenyl-α-(1-methyl-2-phényläthylamino-acetonitril 4 mg Es werden Dragees hergestellt.Example 3 DL-norephedrine hydrochloride 10 mg of α-phenyl-α- (1-methyl-2-phenylethylamino-acetonitrile 4 mg coated tablets are produced.

Beispiel 4 1-(m-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-(1) HC1 5 mg α-Phenyl-α-(1-methyl-2-phenyl)-äthylamino-acetonitril 5 mg Beispiel 5 1-(m-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-(1) HC1 3 mg 6-Amino-2-methylheptanol-C2) HCl 25 mg α-Phenyl-α-(1-methyl-2-phenyl)-äthylaminoacetonitril 3 mgExample 4 1- (m-Hydroxyphenyl) -2-aminoethanol- (1) HC1 5 mg of α-phenyl-α- (1-methyl-2-phenyl) -ethylamino-acetonitrile 5 mg Example 5 1- (m-Hydroxyphenyl) -2-aminoethanol- (1) HC1 3 mg 6-Amino-2-methylheptanol-C2) HCl 25 mg α-phenyl-α- (1-methyl-2-phenyl) -ethylaminoacetonitrile 3 mg

Claims

Claims 1. A method for the preparation of a therapeutic Active agent, characterized in that α-phenyl-α -tI-methyl-2-phenyl) ethylamino-acetonitrile with hypotensive, sympathomimetic amines, if necessary with carriers is mixed.

a) According to claim 1, characterized in that as; ympathicomimetic Amines used are norephedrine ephedrine 1- (4-hydroxyphenyl) -2-methylamino-ethanol- (1) l- [m-hydroxyphenyl) -2-ethylaminoethanol-1- (m-hydroxyphenyl) -2-aminoethanol- (1) 6-amino-2-methylheptanol-t2) b) According to claim 1, characterized in that the dragees, capsules or tablets 3 - 8 mg of α-phenyl-α- (1-methyl-2-phenyl) -ethylamino-acetonitrile, appropriate 5 mg.

c) According to claim 1 a - b, characterized in that with K-phenyl- «-T1-methyl-2-phenyl) -äthylamino-acetonitrile the amines mentioned under 1 a) and / or Carriers can be mixed and prepared.

2. Therapeutically effective agent according to claim 1, characterized in that that it is used as a medicine to treat and normalize blood pressure that is too low is used.