DE2053192C3 - l-Amino-3-phenoxy-propanol-(2)derivate, deren therapeutisch verträgliche Salze und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

3 l-Cyclopropylamino-S-io-cyclopropylphenoxy)-propaaol-(2) und sein Cyclohexylsulfamat. as Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und

4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen ihre Salze werden dadurch hergestellt, daß man ein Gehalt an einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 Amin der allgemeinen Formel II
bis 3.

^3O

HN (II)

Gegenstand der Erfindung sind neue 1-Amino- in der R₁ und R» die bereits angegebene Bedeutung

3-phenoxy-propanol-(2)-derivate, deren therapeutisch 35 haben, in an sich bekannter Weise mit einem Epoxyd

verträgliche Salze sowie diese enthaltende Arzneimittel. der allgemeinen Formel III

Die neuen l-Amino-3-phenoxy-propanol-(2)-deri-

vate entsptechen der allgemeinen Formel Ar — OCH, — CH — CH,

O '

Ri 4»

Ar nru ru ru w ^{in der Ar} ebenfalls die bereits angegebene Bedeutung

Ar-U^n₁₈- lh -1-H₄- in ₍,_} ^ _{umset2t und} gegebenenfalls das so erhaltene

R₂ Produkt der allgemeinen Formel I mit einer therapeu-

^0H tisch akzeptablen Mineralsäure oder organischen

45 Säure oder einem Quatemisierungsmittel behandelt.

in der Ar ein o- oder p-Cyclopropylphenylrest ist Man arbeitet vorzugsweise wie folgt:

und R₁ und R₂ für Wasserstoff oder einen linearen Man bringt eine Mischung aus dem Epoxyd der

oder verzweigten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoff- allgemeinen Formel III und überschüssiges Amin der

atomen stehen oder für einen Cyclopropylrest, wobei allgemeinen Formel II innerhalb eines gegenüber den

mindestens einer der Reste R₁ oder R₄ kein Wasser- 50 Reaktionsprodukten inerten Lösungsmittels auf eine

stoff ist. Temperatur zwischen 50 und 100^cC. Als Lösungs-

Die therapeutisch verträglichen Salze der Verbin- mittel kann dabei beispielsweise ein aliphatischer

düngen der allgemeinen Formel I sind solche mit Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht verwendet

Mineralsäuren oder organischen Säuren sowie thera- werden. Man hält diese Reaktionsmischung 1 bis

peutisch verträgliche, quaternäre Ammoniumsalze. 55 10 Stunden lang in Bewegung und trennt nach be-

Unter den mit Mineralsäuren oder organischen endeter Reaktion das Lösungsmittel und überschüs-Säuren gebildeten Salzen der Verbindungen der allge-. siges Amin der allgemeinen Formel II durch Einengen

meinen Formel I werden diejenigen bevorzugt, die mit ab und isoliert das gewünschte Produkt beispielsweise

Chlor-, Brom- oder Jod wasserstoff säure, Salpeter- durch Destillation.

säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ma* 60 Die Säureanlagerungssalze der ernndungsgemäßen

leinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Verbindungen der allgemeinen Formel I werden vor-

Zitronensäure, Benzoesäure, Alkansulfosäuren und zugsweise in einem Lösungsmittel oder einer Mischung

Cyclohexylsulfaminsäure erhalten werden. von Lösungsmitteln, wie Äthyläther, Äthanol oder

Unter den quaternären Ammoniumsalzen der Vef- Aceton, welche wäßrig oder wasserfrei sein können,

bindungen der allgemeinen Formel I werden bevorzugt 65 hergestellt. Die quaternären' Ammoniumsalze der

diejenigen ausgewählt, die mit Alkylhalogeniden, wie Verbindungen der allgemeinen Formel I werde» inner-

Methylchlorid, -bromid oder -jodid öder mit Hy- ,halb eines wasserfreien Lösungsmittels oder einer

droxyalkylhalogeniden, wie 2-Hydroxyäthylchlorid, Mischung von solchen Lösungsmitteln, wie Äthyl-

äther, Acetonitril, Aceton, Dioxan, Methanol oder Äthanol, hergestellt

Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden in Anbetracht ihrer sehr interessanten Eigenschaften, insbesondere wegen ihrer inhibierenden Wirkung gegenüber adrenergischen ^-Rezeptoren therapeutische Anwendung bei der Behandlung von Herzbeklemmung und Herzrhythmusstörungen, vor allem bei Vorhofflimmern.

Die übliche Dosis ist je nach angewandtem Produkt, der zu behandelnden Person, den Leiden und der Verabreichungsart variabel. Sie kann bei oraler Verabreichung bei Erwachsenen beispielsweise bei 5 bis 100 mg pro Tag liegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen angewandt werden, die für perorale oder parenteral Verabreichung bestimmt sind. Sie können fest oder flüssig sein und in Form von einfachen oder drageierten Tabletten, Kapseln, Granalien, Lösungen, Supposito- ao rien oder injizierbaren Präparaten vorliegen; sie werden nach üblichen Verfahren hergestellt. Der oder die Wirkstoffe) können dabei mit bei solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise verwendeten Exzipienten zusammengebracht sein, wie mit Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, diversen Netzmitteln, Dispergierungsmitteln oder Emulgatoren sowie Konservierungsmitteln.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III können durch Umsetzung eines substituierten Phenols der Formel

Ar-OH

in der Ar die bereits angegebene Bedeutung hat, mit l-Chlor-2,3-epoxypropan in Gegenwart eines alkalischen Mittels hergestellt werden. Dabei gibt man vorzugsweise das l-Chlor-2,3-epoxy-propan zu der Lösung des Phenols Ar — OH in wäßriger Kalilauge hinzu. Nach der Umsetzung bei Umgebungstemperatur trennt man die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel Hl durch übliche Mittel, wie Extraktion mit Äther und Einengen sowie Destillation, ab.

Die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem bekannten in Pharmazie, Bd. 23,1968, S. 240, beschriebenen 1-lsopropylamino-3-naphthoxy-propanol-(2) ergeben sich aus den im folgenden mitgeteilten Vergleichsversuchsergebnissen (s. Tabelle), die bei einer näheren Untersuchung der Verbindungen gemäß nachfolgendem Beispiel 1, b) und 4, b) erhalten wurden.

Untersucht wurde die hemmende Wirkung gegenüber Isoprenalin und die Toxizität der Produkte. In der Tabelle sind angegeben:

1. in Spalte A: die kleinsten Dosen für eine subtotale Hemmung der Isoprenalin-Hypotension;

2. in Spalte 7 (C. E.): die kleinste Konzentration für eine subtotale Hemmung der cardiotonischen Wirkung von Isoprenalin (Bestimmung des chronotropen und positiven inotropen Effekts an der isolierten Meerschweinchen-Auricula);

3. in Spalte B: die kleinsten Dosen für eine Hemmwirkung auf die inhibierende Wirkung von Isoprenalin gegenüber der bronchokonstriktiven Wirkung von Acetylcholin beim Meerschweinchen;

4. in Spalte C und D: Dosen, die zu einer etwa SO°/oigen Senkung einer durch Isoprenalin hervorgerufenen Hyperglykämie (C) bzw. Hyperlactacidämie (D) führen;

5. die letzte Spalte enthält DL₄₀-WeIIe bei intraperitonealer Verabreichung bei der Maus.

Tabelle Untersuchte Produkte Verabreichte Dosis in mg/kg

DL 50

in mg/kg

Beispiel 1, b

Beispiel 4, b

Bekanntes Produkt

0,01 0,01 0,1

0,01

0,2

0,05 bis 0,1 0,01 bis 0,1 0,1 bis 1 0,1 bis 1

0,01 bis 0,1 0,1 0,1

131 239 131

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

a) l-Isopropylamino-3-(o-cyclopropylphenoxy)-propanol-(2)

Man erhitzt eine Mischung von 11 g (0,058 Mol) !-(o-Cyclopropylphenoxy^.S-epoxy-propan, 6,1 ml (0,071 Mol) Isopropylamin und 50 ml Isopropanol 4 Stunden lang in einem Autoklav auf 8O⁰C. Der Isopropanol und das überschüssige Isopropylamin werden dann durch Einengen unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rückstand destilliert. Man erhält so 9,5 g eines Produktes, das beim Abkühlen kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden aus Hexan umkristallisiert, und man erhält so 7 g (48 %) 1 - Isopropylamino - 3 - (o - cyclopropylphenoxy) - propa nol-(2) in Form von weißen Kristallen mit einem Momentanschmelzpunkt von 7O⁰C.

Diese Verbindung wurde, soweit bekannt, in der Literatur noch nicht beschrieben.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(o-Cyclopropylphenoxy)-2,3-epoxy-propan ist in folgender Weise hergestellt worden:

Zu einer Lösung von 11,2 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxyd in 92 ml Wasser werden 18,9 g (0,14 Mol)

o-CycIopropylphenol und dann 12,2 ml (0,155 Mol) l-Chlor-l^-epoxy-propan hinzugegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das gebildete öl wird mit Äther extrahiert und die ätherische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet.

Der Äther wird dann durch Einengen unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rückstand destilliert, und man erhält 11,6 g (44%) l-(o-Cyclopropylphenoxy)-2,3-epoxy-propan in Form einer farblosen Flüssig-

5 6

keit; Siedepunkt: 92 bis 94° C bei 0,001 Torr; versetzt. Die Mischung wird 48 Stunden lang bei 0⁰C »£ - 1,549. stehengelassen. Man saugt bzw. schleudert dann die

gebildeten Kristalle ab, die aus einer Mischung von

Summenformel: C₁₁H₁₄O, · Älhylacetat und Aceton umkristallisiert werden. Man Berechnet... 0 75,8⁰Z₀, H 7,4%; 5 erhält so 5,8 g (33%) [3-(o-Cyclopropyrphenoxy)-

geiunden ... C75,6%, H 7,4%. 2-hydroxypropylHiäthyl-methyl-animoniumjodid in

Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt

Diese Verbindung wurde, soweit bekannt, in der von 106⁰C (Heiztischmikroskopbeobachtung). LiteraJ-dr noch nicht beschrieben.

b) Hydrochlorid ^1O Summenformel: C₁₇H₁₈I N O₁

7 g (0,027 Mol) l-lsopropylamino-Mo-cyclopropyl- Berechnet ... C 50,4%, H 7,0%, 1 31 3%;

phenoxy)-propanol-(2) werden in 100 ml Äther gelöst gefunden ... C 50,6 /₀, K /,ü /₀, ι Ji,z /₀. und mit chlorwasserstoffhaltigern. Äthanol versetzt.

Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt bzw. abge- as Diese Verbindung wurde, soweit bekannt, in der

schleudert und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält Literatur noch nicht beschrieben. 6,8 g (85%) l-lsopropylamino-S-io-cyclopropylphen-

oxy)-propanol-(2)-hydrochloriä in Form von weißen B e i s D i e 1 3 „Kristallen; Schmelzpunkt: 96^cC (Heiztischmikroskop-

beobachtung). ao _aj i-isopropylamino-S^p-cyclopropylphenoxy)-

Summenformel: C₁₅H₁₄Cl NO₁ propanole Berechnet ... C63,0%, H 8,5%, Cl 12,4%; Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 1, aber

gefunden ... C 62,9%, H 8,6%, Cl 12,3%. unter Verwendung von 20 g (0,105 Mol) rohem

as Hp-Cyclopropylphenoxy^^-epoxy-propan und

Diese Verbindung wurde, soweit bekannt, in der 11,3 ml lsopropylamin, erhält man durch Destillation Literatur noch nicht beschrieben. 13,2 g eines Produktes, das beim Abkühlen kristalli

siert. Die erhaltenen Kristalle werden aus Hexan

Beispiel 2 umkristallisiert, und man erhält so 12,1 g (46%) 1-Iso-

\ ι r\~*u ι·*/ ι tu χ 3° propylamino-3-(p-cyclopropylphenoxy)-propanol-(2)

a) l-Diathylamino^o-cyclopropylphenoxy)- f «£ ^_n U^_n. Momentanschmelz-

propanol-(2) punkt: 70<C.

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 1, aber Diese Verbindung wurde, soweit bekannt, in der

unter Verwendung von 16,5 ml Diethylamin, erhält Literatur noch nicht beschrieben, man durch Destillation 26,9 g (75%) 1-Diäthylamino- 35 Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(p-Cyclo-3-(o-cyclopropyIphenoxy)-propanol-(2) in Form einer propylphenoxy)-2,3-epoxy-propan kann in folgender farblosen Flüssigkeit; Siedepunkt: 130 bis 135⁰C bei Weise erhalten werden:

0,001 Torr. Zu einer Lösung von 10 g (0,18 Mol) Kalium-

Diese Verbindung wurde, soweit bekannt, in der hydroxyd in 76 mi Wasser werden 15,6 g (0,116 Mol) Literatur noch nicht beschrieben. 40 p-Cyclopropylphenol und dann 10,2 ml (0,13 Mol)

l-Chlor-2,3-epoxy-propan gegeben. Die Mischung

b) Cyclohexylsulfamat "wird 20 Stunden lang bei Umgebungstemperatur unter

einem Stickstoffstrom gerührt. Das gebildete öl wird

12,7 g (0,048 Mol) r-Diäthylamino-3-(o-cyc!opro- mit Äther extrahiert und die ätherische Phase über pylphenpxy)-propanol-<2) werden in 880 ml wasser- 45 Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird dann durch freiem Äther gelöst und zu 8,3 g (0,046 Mol) in 55 ml Einengen unter vermindertem Druck abgetrennt. Man Aceton gelöster Cyclohexylsulfaminsäure gegeben. erhält so 20 g (90%) Hp-Cyclopropylphenoxy)-Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt bzw. abge- 2,3-epoxy-propan in Form einer farblosen Flüssigkeit, schleudert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält Diese Verbindung wurde, soweit bekannt, in der

so 13,4 g (64%) l-Diäthylamino-S-io-cyclopropyl-50 Literatur noch nicht beschrieben. phenoxy)-propanol-(2)-cyclohexylsuUamat in Form

von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von _D) Hydrochlorid

102 bis 103°C (Heiztischmikroskopbeobachtung).

Bei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 1, b), aber Summenformel: C₁₁HmN₁O. S ^{m unter} Verwendung von 11 g (0,04 Mol) 1-Isopropyl- Berechnet C 59 7°/ H 8 7»/ N610/ amino-S-ip-cyclopropylphenoxyVpropanol^), erhält Berechnet ... C 59,7 /«, H 8,7 /₀, N 6,3 /₀, _{man nach dem UmkristaUisieren aus Ββηζο}1 9,5 g Befunden C 59 7 «/ H R 70/ N fi 0«/ ⁽⁸³°^{/o) 1} -I^soP^ropylarMno-3-(j>-cyclopropylphenoxy)-

getunden ... C 59,7 /* H 8,7%, N 6,2 /_m propanol-(2)-hydrochlorid in Form von weißen Kri-

' '*· 60 stallen mit einem Schmelzpunkt von 124⁰C (Heiz-

tischmikroskopbeobachtung). Diese Verbindung wurde» soweit bekannt, in der Literatur noch nicht beschrieben.

Summenformel: Cj₆H₁₄ClNO₁

c) Jodmethylat _{6s Berechnet c} 63,0%, H 8,5%, N 4,9%, 11 g (0,044 Mol) l-Diäthylaminb-3-(o-cyclopropyl- Cl 12,4%;

phenoxy)-propanoK2) werden in 100 ml wasserfreiem gefunden ... C 63,2%, H 8,5 %, N 4,7 %,

Äther gelöst und mit 3,2 ml (0,051 Mol) Methyljodid Cl 12,4%.

7 8

Diese Verbindung wurde, soweit bekannt, in der Summcnformel: C₅₁Ha₁NsO₅S

Literatur noch nicht beschrieben. Berechnet ... C 59.1¹Y₀. H 8,0%, N 6,6ⁿ/₀,

S 7.5'V_n;.

Beispiel 4 gefunden ... C 5K.8" „. H 8,0%, N 6,4%,

5 e 7 in

a) l-Cyclopropylamino-3-(o-cyclopropylphenoxy)- · ^0-

propanol-(2) \Ύ\νχ Verbindung wurde, soweit bekannt, in der

Hei gleicher Arbeitsweise wie im Beispiel 1, aber Literatur noch nicht beschrieben, unter Verwendung \on 5 ml (0.071 Mol) Cyelopropyl-

ainhi, erhält man durch Destillation 7,5g (52%) io Beispiels

l-C"yclopropylamino-3-(o-cyclopropylphcnoxy)-propa- _ , _ ,, , , . _,

nol-(2) in l'orm einer farblosen Flüssigkeit mit einem , ^{Fs Wl}'^rdcn Tabletten folgender Zusammensetzung

Siedepunkt von 132 bis 134 C bei 0.1 Torr. hergestellt:

Diese Verbindung wurde, soweit bekannt, in der l-Isopropylamino-S-io-cyclopropyl-

I iteratur noch nicht beschrieben. - 15 phcno\y)-propanol-(2)-hydrochlorid 10 mg

l^:.x/ipient q. s. für eine Tablette zu .. 250 mg

b) Cyclohexyisulfamat (Hx/ipicnt im einzelnen: Lactose,

Stärke, Talkum, Magnesiumstcarat).

Hei gleicher Arbeitsweise wie im Heispiel 2. b). aber

unter Verwendung von 6,5 g (0.023 Mol) l-Cyclopio- ao Beispiele

pvlamino-3-(o-c\clopropvlphenoxv)-propanol-(2), er- _ „ _ , ,

hält man nach UmUisuillisieren aus Benzol 4,7 g Es wurden inj.z.erbare Präparate folgender Zusam

<4S ».·„) 1 - Cy clopropNlamina - 3 - (ο - eyelopropylpheu- mensetzung hergestellt:

o\\)-propanol-(2)-cyckihcxylsulfamat in Form von l-lsoproylannino-S-io-cyclopropylphen-

wciticn Kristallen; Schmelzpunkt: 129 C (Heiztisch- 35 ox\)-prupano'.-;2)-hydrochlorid 2 mg

mikroskopbeobachtung). Wäßriges Lösungsmittel 5 ml

Claims (1)

-bromid oder -jodid oder mit Alkylsulfaten, wie Di-Patentansprüche: methylsulfat, mit Alkyl-alkyl- oder -arylsulfonaten, wie Methylmethansulfonat oder Methylbenzolsulfonat

1. l-Amino-3-phenoxy-propanol-(2)-derivate der oder -toluolsulfonat, erhalten werden,
allgemeinen Formel 5 Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen be

sitzen sehr interessante pharmakologjsche Eigen-. Ri schäften:

Ar — OCH, — CH- CH-- N ^{/ sie} entfalten insbesondere eine bemerkenswerte

ι - inhibierende Wirkung gegenüber den adrenergischen

_OH ^Rä io ^-Rezeptoren des Organismus und besitzen im übrigen

eine geringe Toxizität.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind

in der Ar ein o- oder p-Cyclopropylphenylrest ist insbesondere folgende zu nennen:
und R₁ und R. Wasserstoff oder einen linearen
oder verzweigten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlen- .5
Stoffatomen bedeuten oder einen Cyclopropylrest,
wobei mindestens einer der Reste R, oder R, kein

Wasserstoff ist, sowie ihre Salze mit therapeutisch ^Τ^Ψ?

verträglichen Mineralsäuren oder organischen Sau- g-(o-CydopropyIph