DE2048231A1 - Pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6868/E
Deutschland

Pharmazeutische Präparate.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Präparate enthaltend das 3.»20-Dioxo-6a-methyl-17a-acet-

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cxy-l9-nor-A -pregnen, sowie ihre Herstellung. .

Die neuen pharmazeutischen Präparate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, So weisen sie insbesondere eine hohe progestative und antiovulatorische Wirksamkeit auf. Sie sind somit in erster Linie zur Verwendung als Gestagene und für die regulierung der Fei'tilität geeignet.

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^ BAD ORIGINAL

Dies lässt sich am Tierversuch belegen, wo der genannte Wirkstoff z.B. am Kaninchen subcut^n. gegeben bereits bei 0,0001- 0,001 mg/kg/Tag oder peroral 'gegeben bei 0.001-0,03 mg/kg/Tag eine progestative Wirkung auslöst. Die antiovulatorische Wirksamkeit kann z.B. mittels Hemmung der spontanen Ovulation der Ratte bewiesen werden, die bei subcutaner Applikation bei Dosen von O,ÖOJ bis 0,03, mg/kg/Tag und bei peroraler Applikation bei Dosen von 0.01-0,3 mg/kg/Tag eintritt.

Die neuen Präparate enthalten den Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial, insbesondere einem Trägermaterial, das für die enterale oder parenterale Applikation geeignet ist. Es kann flüssig oder fest sein, wobei insbesondere solche Stoffe in Betracht kommen, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie V/asser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole oder andere .bekannte Arzneimittelträger. Die neuen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen oder in erster Linie Suspensionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs- oder Stabilisierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können noch weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten, die für das genannte Anwendungsgebiet boknnnterwei.se

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BAD ORlGiNAL

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in Frage kommen.

Die neuen Präparate enthalten z.B. für die orale Anwendung, zweckmässig in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln, vorzugsweise 1-100 mg der aktiven Substanz pro Dosierungseinheit, zweckmässig 5-50 mg. Die Dosierung der neuen Präparate richtet sich nach den Bedürfnissen des einzelnen Patienten.

Die Präparate werden nach an sich bekannten Methoden der Arzneimittelformulierung gewonnen.

Die Erfindung betrifft auch die Anwendung des genannten Wirkstoffs oder der diesen Wirkstoff enthaltenden Präparate als Gestagen oder für die Regulierung der Fertilität.

Der Wirkstoff wird z.B. erhalten, wenn man einen 3-Enoläther des J>,20-Dioxo-6-formyl-17«-acetoxy-19-nor-A pregnadiens reduziert und aus dem erhaltenen Gemisch gegebenenfalls nach Isomerisierung mittels einer starken Säure, wie

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Salzsäure, das 3>20-Dioxo-6a-methyl-17^a-acetoxy-19-nor-A -pregnen isoliert. Die Reduktion der 6-Formylverbindung wird vorzugsweise rr.it Palladiumkohle in CyclohexSn vorgenommen, wobei ein Gemisch der όα- und 6β-Methyl-isomeren erhalten wird. Daraus lässt sich durcli Chromatographie ein erster Anteil der. gewünschten .6a-Methy!verbindung isolieren. Die Isomerisierung bewirkt, man insbesondere mit einer starken Säure. Diese Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt.

Die folgenden Beispiele sollen einige der Anwendungsformen der Erfindung illustrieren, ohne jedoch die Erfindung zu bec.ohränken: *nnr>**.

^c - 8AD ORIGINAL

Beispiel 1:

Oelige Injekt ions lösung·; _ ·

Zusammensetzung;

3,20-Dioxo-6a-methyl-17^ci-acetoxy-

19-nor-A -pregnen 100 mg

Benzylbenzoat 359 ^mS

Benzylalkohol 90 mg

Sesamöl bis zu 1,0 ml.

Man löst die Wirksubstanz in einer Mischung aus Benzylbenzoat und Benzylalkohol bei 40 C und gibt zu der klaren Lösung unter Rühren so viel auf 40 C erwärmtes Sesamöl, dass pro ml Lösung 100.0 mg des.Wirkstoffs enthalten sind, Die Lösung wird in üblicher V/eise sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.

Beispiel 2: Oelige Ιη,ί ekt ions lösung;·

Zusammensetzung:
3,20-Dioxo-6a-methyl-17a-acetoxy-

4
19-nor-A -pregnen 30.0 mg.

Benzylalkohol 9O.O mg,

Cesamöl bis zu 1.0 ml*

, Die. W,ii;ksubstanz wird in Benzylalkohol boi ^l\0° C

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gelöst. Man gibt "u der klaren LoGuttg unter liülircn so viel

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auf 40 C erwärmtes Sesamöl, dass pro ml. Lösung J>0.0 mg Wirkstoff enthalten ist. Die Lösung wird auf übliche Weise sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt. *

Beispiel 3^:

In.iektionssuspension
Zusammensetzung:

4
19~nor-A -pregnen 10,0 mg'

Natriumcarboxymethylcellulose

mittlere Viskosität 5,0 rag

Natriumchlorid 7,5 mg

Primäres Natriumphosphat 1,5 mg

Sekundäres Natriumphosphat 1,5 mg

Polyvinylpyrrolidon 0,5 mg

Natriuniaethylmercurithiosalicilat 0,02 mg ä

dest. V/asser bis zu 1,0 ml-

Die sterilen Mikrokristal.le des Wirkstoffes v/erden unter aseptischen Bedingungen im vorgängig hergestellten und sterilisierten Vehikel suspendiert. Die homogene Suspension wird unter aseptischen Bedingungen in vorgängig hitzesterilLsierte" 1 ml Ampullen abgefüllt und verschlossen, so dass pro ml Suspension 10,0 mg Wirkstoff enthalten sind.

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ßAO

Beispiel 4:

Hcrmontablette
Zusammensetzung pro Tablette:

3,20-Dioxo-6a-rnethyl-17ß-acetoxy-

4
19-nor-A -pregnen 5,0 mg

Milchzucker . 80,0 mg

ψ Aerosil 7,0 mg

Weizenstärke · " . 46,0 mg

Talk 6,3,111g

Magnesiumstearat 0,7 mg

145,0 mg

Der Wirkstoff wird mit einem Teil des Milchzuckers homogen vorgemischt. Diese Vormischung wird mit dem übrigen Milchzucker, Aerosil und einem Teil der- Stärke gemischt, mit V/asser befeuchtet und auf übliche Weise granuliert und getrocknet.

Dem trockenen Granulat wird die restliche Stärke, Talk und Magnesiumstearat beigemischt und das homogene Gemenge zu Tabletten von 145,0 mg Gewicht gepresst.

Der Wirkstoff lässt sich z.B. auf folgende Weise erhalten:
2.0 g Palladiumkohle (10 %) v/erden mit 4 ml Ki sossirj angerieben,

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nach ca. 5 Minuten abfiltriert, mit Methanol bis zur neutralen Reaktion gewaschen, und mit ca. 10 ml Methanol ins Reaktionsgefäss transferiert. Dann fügt man 10,0 g j$-Methoxy-6-formyl-17^-acetoxy-20-oxo-A^^J -19-norpregnadien und 20 ml frisch destilliertes Cyelohexen zu und rührt 18 Stunden unter gleichzeitigem Kochen am Rückflusskühler. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, vom Katalysator abfiltriert,, mit 7,4 g Magnesiumsilikat versetzt, 15- Minuten unter Rückfluss gekocht, erneut abgekühlt, mit Aether verdünnt, filtriert und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt (9j1 g) wird in 100 ml Toluol gelöst und an 50-facher Gewiehtsmenge .Silicagel chromatographiert. Mit Toluol-Essigester (90:10)-Gemisch wird dabei in den ersten Fraktionen das 6a-Methyl-17aacetoxy-19-norprogesteron eluiert. Die aus Methylenchlorid/Aether umkristallisierte Verbindung schmilzt bei I63-I65⁰. In-den Mutterlaugen und den höheren Chromatogramm-Fraktionen ist das epimere 6ß-Methyl-Derivat angereichert. Das Gemisch wird zwecks Isomerisierung in 6-Stellung in Chloroform gelöst und die Lösung unter Kühlen, mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 1 Stunde wird während 15 Minuten Stickstoff durch die gelbliche Reaktionslösung durchgeblasen, dann mit' Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und darauf mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Silicagel (vgl. oben) und anschliessende Kristallisation werden weitere Mengen reines 6a-Methyl-17a-acetoxy-19-norprogesteron vom Smp. 163-1Ö5 gewonnen.

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Die .als Ausgangsstoff verwendete Formyl-Verbindung wird z.B. wie folgt hergestellt: 13,0 g 17a-Acetoxy-19-norprogesteron werden in ΙβΟ ml Benzol gelöst. Dann destilliert man ca 25 ml Lösungsmittel ab, fügt 6,5 ml frisch destillierten o-Ameisensäuremethylester, 0,65 ml Methanol und I30 mg p-Toluol-Sdlfonsäure zu und kocht unter Rühren 2,5 Stunden am Rückflusskühler. Innert 30 Minuten wird darauf ein weiterer Teil,(10 ml) des Lösungsmittels abdestilliert, das Gemisch abgekühlt, nach Zugabe von 1,3 ml Pyridin mit Aether verdünnt, nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Methanol (in Gegenwart kleiner Mengen Pyridin) liefert das bei .202-212 schmelzende

3-Methoxy-17a-acetoxy-20-oxo-A -19-norpregnadien.

10,0 g dieser Verbindung werden in 25 ml Methylenchlorid gelost und bei 6 zu dem aus 5*8 g Dimethylformamid und 3 ml Phosphoroxychlorid in 20 ml Methylenchlorid bei 0 hergestelltem VILSMEIER Reagenz zugetropft. Man rührt die rote Lösung 2 Stunden bei 0 und lässt sie innert 1 Stunde auf l8 erwärmen. Dann wird erneut auf ca 5 abgekühlt, eine Suspension von 22 g wasserfreiem Natriumacetat in 70 ml 90 $-igem Methanol zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Darauf verdünnt man mit Wasser und Methylenchlorid, wäscht die organische Schicht nacheinander zweimal mit V/asser, einmal mit einer 4^-igen Kaliumcarbonat-Lösung und einmal mit V/asser, extrahiert die Waschwasser mit Methylcnchlorid nach, trocknet und dampft im V/asser- ·

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Strahlvakuum ein.

BAD ORIGINAL

Das so erhaltene rohe 3"--Methoxy-6-formyl-17a~acetoxy· 20-οχο-Δ^ -19-norpregnadien (UV-Spektrum: λ max/£= 220/10000 und 32Ο/145ΟΟ) wird ohne Reinigung der Reduktion unterworfen.

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Claims (7)

Patentansprüche:

1. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an. 3i20-Dioxo-6a-methyl-i7cc-acetoxy-19-nor-A pregnen.

2. ' Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1 in fe Form einer oeligen Injektionslösüng.

3. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1 in Form einer Injektionssuspension.

4. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 1 in Form einer Tablette, Dragee oder Kapsel.

5. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 4, da-™ durch gekennzeichnet, dass pro Dosierungseinheit 1-100 mg Wirkstoff enthalten sind.

6. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass pro Dosierungseinheit 5~5O mg Wirkstoff enthalten-sind.

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7. Die Verwendung des 3,20-Dioxo-6a-methyl-17a-

acetoxy-19-ηοΓ-Δ -pregnens als Gestagen oder für die Regulierung der Pertilität.

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