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DE1929032A1 - Blood sugar lowering sulfonylaminopyrimidines and processes for their preparation - Google Patents

Blood sugar lowering sulfonylaminopyrimidines and processes for their preparation

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Publication number
DE1929032A1
DE1929032A1 DE19691929032 DE1929032A DE1929032A1 DE 1929032 A1 DE1929032 A1 DE 1929032A1 DE 19691929032 DE19691929032 DE 19691929032 DE 1929032 A DE1929032 A DE 1929032A DE 1929032 A1 DE1929032 A1 DE 1929032A1
Authority
DE
Germany
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general formula
given above
meaning given
substances
radical
Prior art date
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Pending
Application number
DE19691929032
Other languages
German (de)
Inventor
Schmidt Dr Rer Na Felix-Helmut
Huebner Dr Rer Nat Manfred
Weyer Dr Rudi
Heerdt Dr Rer Nat Ruth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
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Priority to US00042512A priority patent/US3716537A/en
Priority to CH544770D priority patent/CH544770A/en
Priority to CH294573A priority patent/CH539650A/en
Priority to AT367371A priority patent/AT298499B/en
Priority to GB2725570A priority patent/GB1249447A/en
Priority to ZA703821A priority patent/ZA703821B/en
Priority to NL7008247A priority patent/NL7008247A/xx
Priority to FR7020707A priority patent/FR2052940B1/fr
Priority to CA084,840,A priority patent/CA950909A/en
Priority to AT507870A priority patent/AT296998B/en
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Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

BOEHRIHGER MANNHEIM GMBH I642BOEHRIHGER MANNHEIM GMBH I642

Blutzuckersenkende SuIfonylaminopyriaidine und Verfahren zu derenHypoglycemic sulfonylaminopyriaidines and their methods HerstellungManufacturing

In der belgischen Patentschrift 685 557 sind Puroyl- und Thenoylaminoalkyl-benzolsulfony!aminopyrimidine mit blutzuckersenkener Wirkung beschrieben.In Belgian patent 685 557, puroyl- and thenoylaminoalkyl-benzenesulfony! Aminopyrimidines are described with blood sugar lowering effect.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Substanzen der allgemeinen Formel ISurprisingly, it has now been found that substances of the general Formula I.

O-A-O-B CO-NH-XO-A-O-B CO-NH-X

in derin the

A einen niederen Alkylenrest,
B einen niederen Alkylrest,A is a lower alkylene radical,
B is a lower alkyl radical,

" X einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylenrest, !Leinen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyalkoxy- oder Alkylmercapto-Rest und"X is a straight-chain or branched lower alkylene radical, ! Linen straight-chain or branched alkyl, cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, alkoxy, cycloalkoxy, Alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy or alkylmercapto radical and

ILWasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei ■ R, und Hp auch zusammen einen Ring von 3 bis 5 Methylengruppen bilden können, darstellt,IL represent hydrogen or a lower alkyl group, where ■ R, and Hp together form a ring of 3 to 5 methylene groups can form, represents,

sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze eine starke blutzuckersenkende Wirkung haben.as well as their physiologically harmless salts have a strong blood sugar lowering effect Have an effect.

7.7th

009851/2187009851/2187

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Verbindungen der allgemeinen Fornel I, deren physiologisch unbedenkliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen nit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen,sowie die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nebst deren physiologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung blutzuckersenkender Arzneimittel.The present invention accordingly relates to compounds of general formula I, its physiologically harmless salts, process for their production, pharmaceutical preparations with one Content of compounds of the general formula I and / or their physiologically acceptable salts, and the use of compounds of the general formula I together with their physiologically harmless salts for the production of blood sugar lowering drugs.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und von deren pharroafcologisch verträglichen Salzen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entwederThe inventive method for the preparation of compounds of the general Formula I and its pharmaceutically acceptable salts characterized in that either in a known manner

a) Substanzen der allgemeinen Formel IIa) Substances of the general formula II

0-A-O-B0-A-O-B

CO-NH-XCO-NH-X

in der A, B und X die oben angegebene Bedeutung haben und η die Zahlen 0 bis 2 darstellt, "in which A, B and X have the meaning given above and η represents the numbers 0 to 2, "

mit 2-Amino-pyrimidinen der allgemeinen Formel IIIwith 2-amino-pyrimidines of the general formula III

1 (in), 1 (in),

in der R und R„ die oben angegebene Bedeutung haben,in which R and R "have the meaning given above,

umsetzt und gegebenenfalls anschließend zum Sulfonamid oxydiert, oderconverts and, if necessary, then oxidizes to sulfonamide, or

b) Substanzen der allgemeinen Formel IVb) substances of the general formula IV

(IV),(IV),

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in der X, R. und R„ die oben angegebene Bedeutung haben, mit reaktionsfähigen Derivaten von Säuren der Formel Vin which X, R. and R "have the meaning given above, with reactive derivatives of acids of the formula V

O-A-O-BO-A-O-B

COOH in der A und B die oben angegebene Bedeutung haben,COOH in which A and B have the meaning given above,

umsetzt oderimplements or

c) Sulfonamide der allgemeinen Formel VIc) sulfonamides of the general formula VI

O-A-O-B CO-HH-X.O-A-O-B CO-HH-X.

. SO -NH U=/ 2 2 . SO -NH U = / 2 2

in der A, B und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Fyrimidinderivat der allgemeinen Formel VIIin which A, B and X have the meaning given above, with a fyrimidine derivative of the general formula VII

R1 (VII),R 1 (VII),

in der R. und R die oben angegebene Bedeutung haben und T eine reaktive Estergruppe oder eine niedermolekulare Trialkylammoniogruppe bedeutet,in which R. and R have the meaning given above and T is a reactive ester group or a low molecular weight trialkylammonio group,

umsetzt oder d) Benzo!sulfonylguanidine der allgemeinen Formel VIIIimplements or d) Benzosulfonylguanidines of the general formula VIII

O-A-O-BO-A-O-B

^s^\ (viii),^ s ^ \ (viii),

0098 51/A218 70098 51 / A218 7

in der A, B und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit Substanzen der allgemeinen Formel IXin which A, B and X have the meaning given above, with substances of the general formula IX

Z-C-CH-C-Z' bzw. Z-C-CH-C-RZ-C-CH-C-Z 'or Z-C-CH-C-R

υ ι ti Ii ι tiυ ι ti Ii ι ti

. O R1 O . 0 R1 O. OR 1 O. 0 R 1 O

2 (IX),2 (IX),

in der R. und R die oben angegebene Bedeutung haben und Z bzw. Z1 Wasserstoff oder Alkoxygruppen vorstellen,in which R. and R have the meaning given above and Z and Z 1 represent hydrogen or alkoxy groups,

oder deren funktionellen Derivaten umsetzt, worauf man anschließend die erhaltenen, gegebenenfalls in 4** und/oder 6-Stellung hydroxylierten Pyrimidine duroh Überführen in die Halogenverbindungen und anschließende reduktive Enthalogenierung in die gewünschten Pyrimidine überführt, und eventuell mit physiologisch unbedenklichen Basen zu Salzen umsetzt.or their functional derivatives implemented, which is then followed the obtained, optionally hydroxylated in the 4 ** and / or 6-position Pyrimidines duroh conversion into the halogen compounds and subsequent reductive dehalogenation converted into the desired pyrimidines, and possibly converted to salts with physiologically harmless bases.

Die Umsetzung der Verbindungen II und III wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Pyridin oder Trioethylamin, durchgeführt. Man kann aber auch mit einem molaren Überschuß des Aminopyrimidine arbeiten, um den bei der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoff abzufangen. Die anschließende Oxydation der Sulfenamide (n»O) bzw. Sulfinamide (n«l) erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Behandlung mit Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat oder Salpetersäure. The reaction of the compounds II and III is expediently carried out in an inert solvent in the presence of a base, preferably pyridine or trioethylamine. But you can also work with a molar excess of the aminopyrimidine in order to intercept the hydrogen chloride formed in the reaction. The subsequent oxidation of the sulfenamides (n »O) or sulfinamides (n« l) takes place in the usual way, for example by treatment with hydrogen peroxide, potassium permanganate or nitric acid.

Die Acylierung der Verbindungen IV wird in üblicher Weise durch Umsetzung mit den entsprechenden Säuren V oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureacceptors. The acylation of the compounds IV is carried out in the customary manner by reaction with the corresponding acids V or with their reactive derivatives, preferably in the presence of an acid acceptor.

Die Kondensation der Benzo!sulfonamide VI mit den Pyrimidin-Derivaten VII . findet bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat statt. Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII kommen insbesondere 2-Halogenpyrimidine infrage; sie können z.B. durch Umsetzung von 2-Hydroxy-pyrimidinen mit überschüssigem Phosphoroxychlorid erhalten werden.The condensation of the benzosulfonamides VI with the pyrimidine derivatives VII. takes place preferably in the presence of a base such as potassium carbonate. Suitable starting compounds of the general formula VII in particular 2-halogenopyrimidines are suitable; they can be obtained, for example, by reacting 2-hydroxypyrimidines with excess phosphorus oxychloride.

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Anstelle von 2-Halogen-pyrimidinen der allgemeinen Formel VII können auch die entsprechenden Trialkylammonio-pyrimidine mit dem Sulfonamid VI unter Austritt von Trialkylamin umgesetzt werden.Instead of 2-halopyrimidines of the general formula VII can also the corresponding trialkylammonio-pyrimidines with the sulfonamide VI be implemented with the escape of trialkylamine.

Die Kondensation der Benzolsulfonyl-guanidine VIII mit den ß-Dicarbonylverbindungen IX kann z.B. mittels Alkalialkoholat in Alkohol durchgeführt werden. Die ß-Dicarbonylverbindungen werden hierbei in freier Form oder.als funktionelle Derivate, z.B. Acetale, eingesetzt; sie können aber auch im "Eintopfverfahren" nach Vilsmeier aus Aldehydacetalen oder Ketalen bzw. entsprechenden Enaminen, einem anorganischen Säurechlorid und Dialkylformamid hergestellt werden. Verwendet man anstelle der Dicarbony!verbindungen entsprechend substituierte Malonsäurediester, Malonester-aldehy.de, ß-Ketoester oder deren funktionelle Derivate, so müssen anschließend die in 4- und/oder 6-Stellung des Pyrimidihrings' befindlichen Hydroxylgruppen mit Hilfe eines anorganischen Säurechlorids durch Chlor ersetzt werden, das sieh dann reduktiv z.B. mit Zinkstaub leicht gegen Wasserstoff austauschen läßt.The condensation of the benzenesulfonyl-guanidines VIII with the ß-dicarbonyl compounds IX can e.g. be carried out using alkali alcoholate in alcohol. The ß-dicarbonyl compounds are here in free Form or as functional derivatives, e.g. acetals, used; she but can also be made from aldehyde acetals in the "one-pot process" according to Vilsmeier or ketals or corresponding enamines, an inorganic one Acid chloride and dialkylformamide are produced. If, instead of the dicarbony compounds, appropriately substituted malonic acid diesters are used, Malonester-aldehy.de, ß-ketoesters or their functional derivatives, then those in the 4- and / or 6-position of the pyrimidine ring are replaced by chlorine with the help of an inorganic acid chloride, which then see can easily be exchanged for hydrogen reductively, e.g. with zinc dust.

Die als Ausgangsverbindungen benutzten Benzolsulfonyl-guanidine VIII können z.B. durch Zusammenschmelzen der entsprechenden Benzolsulfonamide Guanidincarbonat erhalten werden.The benzenesulfonyl-guanidines VIII used as starting compounds can e.g. by melting together the corresponding benzenesulfonamides Guanidine carbonate can be obtained.

Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze infrage, die in an sich bekannter V/eise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Natronlauge, ■ anderer Alkali- bzw. Erdalkalilauge, wässrigem Ammoniak bzw. entsprechenden Carbonaten.As physiologically harmless salts come in particular alkali, Alkaline earth and ammonium salts in question, which are known per se be prepared, for example by reaction with sodium hydroxide, ■ other alkali or alkaline earth, aqueous ammonia or the corresponding Carbonates.

Die Substanzen I und deren physiologisch unbedenkliche Salze können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Athylendiaraintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare PolymereThe substances I and their physiologically harmless salts can be administered enterally and parenterally in liquid or solid form. The injection medium used is preferably water, which contains the usual additives such as stabilizers, Contains solubilizers and / or buffers. Such additives are e.g. tartrate or borate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediarainetraacetic acid and their non-toxic salts), high molecular weight polymers

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(wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, llannit, Kethylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher-raolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciunphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.(like liquid polyethylene oxide) for viscosity regulation. Solid carriers are z. B. starch, lactose, llannitol, Kethylcellulose, Talc, highly dispersed silicic acid, higher molecular weight fatty acids (such as Stearic acid), gelatine, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular weight polymers (such as Polyethylene glycols). Preparations suitable for oral administration may contain flavorings and sweeteners if desired.

Die neuen Substanzen und das erfindungsgenäße Verfahren werden anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.The new substances and the method according to the invention are based on the examples below are explained in more detail.

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Beispiel 1example 1

4-[ß-(3.Hethox.Ynethoxy-thenoyl-(2)-aniino)-äthyll-y-[5-iBobutylpyrinidinyl-(2) i-benzolsulfonanid4- [ß- (3.Hethox.Ynethoxy-thenoyl- (2) -aniino) -ethyll-y- [5-iBobutylpyrinidinyl- (2) i -benzenesulfonanide

2,82 g 3-Methoxynethoxy-thiophen-2-carbonsäure (Pp. 102-103 ) werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei -10° nacheinander unter Rühren mit 2,4 ml Triethylamin und 1,66 ml Chloraneieensäureäthylester versetzt. Hair rührt noch 15 Minuten, gibt dann 5,2 g 4-(.ß-Aninoäthyl)-H-[5-isobutyl-pyriraidinyl-(2)]-benzoleulfonamid (Pp. 214-215°) zu und rührt weitere 10 Minuten bei Zimmertenperatür» llan dampft das Lösun£-sniittel im Vakuum ab, verreibt den Rückstand mit Wasser, saugt ab, digeriert mit eintm Äther-Benzol-Gemisch, löst den Rückstand in Verdünnter Natronlauge, behandelt die Lösung mit Aktivkohle und fällt die Substanz durch Zugabe von verdünnter Salzsäure aus. Sie wird noch aus Methanol umkrietallisiert. Ausbeute 6,0 g (- 76 1» *. Th.)? Fp. 151-153°.2.82 g of 3-methoxyethoxy-thiophene-2-carboxylic acid (pp. 102-103) are dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran and, at -10 °, 2.4 ml of triethylamine and 1.66 ml of ethyl chloraneate are added one after the other with stirring. Hair stirs for a further 15 minutes, then adds 5.2 g of 4 - (. Ss-aminoethyl) -H- [5-isobutyl-pyriraidinyl- (2)] - benzenesulfonamide (p. 214-215 °) and stirs for a further 10 minutes at room temperature the solvent evaporates in vacuo, the residue is triturated with water, filtered off with suction, digested with an ether-benzene mixture, the residue is dissolved in dilute sodium hydroxide solution, the solution is treated with activated charcoal and the substance is precipitated by addition from dilute hydrochloric acid. It is still recrystallized from methanol. Yield 6.0 g (- 76 1 » *. Th.)? Mp 151-153 °.

Beispielexample

4-fB-(3-Äthoxyrcethoxy-thenoyl-(2)-enino)-äthyl]-!!-[5-isobutyl-pyrimidinyl-(2) ]-bensolsulfonainid4-fB- (3-Ethoxyrcethoxy-thenoyl- (2) -enino) -ethyl] - !! - [5-isobutyl-pyrimidinyl- (2)] -benzenesulfonainide

2,84 g 3-Äthoxymethoxy-thiophen-2-carbonsäure (Fp. 88-90 ) werden in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, unter Rühren 2,14 g Carbenyldiimidazol zugegeben und nach Ende der Kohlendioxid-Entwicklung 4,6 g 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonaoid zugesetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Hauptmenge Tetrahydrofuran, im Vakuum abgedampft und der Rückstand Dit Wasser versetzt. Die Rohsubstanz wird abgesaugt, in verdünnter natronlauge gelöst, durch Einleiten von Kohlendioxid ausgefällt, nach dem Absaugen und Auswaschen nochmals in Natronlauge gelöst und mit Salzsäure wieder ' gefällt. Schließlich wird aus .Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Ausbeute 2,0 g; Fp. 153-154°.2.84 g of 3-ethoxymethoxy-thiophene-2-carboxylic acid (melting point 88-90) are in 10 ml of absolute tetrahydrofuran dissolved, 2.14 g of carbenyldiimidazole were added with stirring and, after the evolution of carbon dioxide had ceased, 4.6 g 4- (ß-Aminoethyl) -N- [5-isobutyl-pyrimidinyl- (2)] -benzenesulfonaoid added. After stirring for two hours at room temperature, most of the tetrahydrofuran is evaporated in vacuo and the residue is treated with water. The raw substance is sucked off in dilute sodium hydroxide solution dissolved, precipitated by introducing carbon dioxide, after suction and washing out again dissolved in sodium hydroxide solution and re-precipitated with hydrochloric acid. Finally, it is recrystallized from carbon tetrachloride. Yield 2.0 g; 153-154 °.

•A• A

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Beispielexample

4-{ß-r3-(ß-Hethoxyäthoxy)-theno.yl-(2)-arnino]-äth4- {ß-r3- (ß-H e thoxyethoxy) -theno.yl- (2) -arnino] -eth pyriroidinyl-(2))-benr.ol3ulfonaniidpyriroidinyl- (2)) - benr.ol3ulfonaniid

2,0 g 3-(ß-Methoxyäthoxy)-thiophen-2-carbonsäure (Fp. 06-03 ) und 5 ml Thionylchlorid werden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und*das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum vollständig entfernt; das so erhaltene flüssige Carbonsäurechlorid wird ohVie weitere Reinigung in 10 ml absolutem Hethylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung zur Lösung von 3,5 £ 4-(ß-Aroinoäthyl)-N-[5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid-hydrochlorid (Fp. 264 ) und 9)5 ml 2n natronlauge in 30.nl V/asser zügetropft. Der pH wird durch allmähliche Zugabe . weiterer Natronlauge auf ca. 12 gehalten. Es wird noch eine Stunde gerührt, dann mit Essigsäure angesäuert und das Hethylenchlorid durch Erwärmen verdampft. Das ausgefallene Rohprodukt wird in sehr verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, die Substanz durch Einleiten von Kohlendioxid gefällt, nochmals in Natronlauge gelöst und mit Salzsäure ausgefällt. 2.0 g of 3- (ß-methoxyethoxy) -thiophene-2-carboxylic acid (mp. 06-03) and 5 ml of thionyl chloride are refluxed for 3 hours and * that Excess thionyl chloride completely removed in vacuo; that so The liquid carboxylic acid chloride obtained is no longer purified dissolved in 10 ml of absolute methylene chloride and cooled with ice Solution of 3.5 £ 4- (ß-aroinoethyl) -N- [5-isobutyl-pyrimidinyl- (2)] -benzenesulfonamide hydrochloride (M.p. 264) and 9) 5 ml of 2N sodium hydroxide solution added drop in 30.nl V / ater. The pH is increased by gradual addition. further sodium hydroxide solution kept at about 12. It is stirred for another hour, then acidified with acetic acid and the ethylene chloride through Heating evaporates. The precipitated crude product is very dilute Sodium hydroxide solution dissolved, the solution treated with activated charcoal, the substance precipitated by passing in carbon dioxide, dissolved again in sodium hydroxide solution and precipitated with hydrochloric acid.

Nach dem Trocknen wird aus einem Gemisch von Methylenchloriä und Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Ausbeute 3,55 g (= 68 fa d.Th.); Pp. 66-69°.After drying, it is recrystallized from a mixture of methylene chloride and carbon tetrachloride. Yield 3.55 g (= 68 fa of theory); Pp. 66-69 °.

In analoger V/eise erhält man die folgenden VerbindungensThe following compounds are obtained in an analogous manner

4-(ß- r 3-(fl-Kethoxyäthoxy)-thenoy 1-12 Camino 1-äthyl] -N- f 5-propyl4- (ß- r 3- (fl-kethoxyethoxy) -thenoy 1-12 Camino 1-ethyl] -N- f 5-propyl pyrimidinyl-(2)l-benzolsulfonaaidpyrimidinyl- (2) l-benzenesulfonaaid

Pp* I45-I470 (aus Äthanol).Pp * 145-147 0 (from ethanol).

(Als Ausgangssubstanz verwendet man 4-(ß-Arainoäthyl)-N-[5-propyl-pyrijDidinyl-(2)]-benzolsulfonanid, Pp. 227-229°.)(4- (ß-Arainoäthyl) -N- [5-propyl-pyrijDidinyl- (2)] - benzenesulfonanide is used as the starting substance, Pp. 227-229 °.)

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4- (β- f 3- (ß-Methoxyäthoxy ) - thenoyl- ( 2 )-amino 1-äthylj -II- Γ 5-nethoxy methyl-pyrimidinyl-C2V!-benzolsulfonamid Pp. 131-13·5° (aus Äthanol). 4- (β- f 3- (ß-methoxyethoxy) -thenoyl- (2) -amino 1-ethylj -II- Γ 5-methoxy methyl-pyrimidinyl-C2V! -Benzenesulfonamide pp. 131-13 · 5 ° (from ethanol ).

(Als Ausgangssubstanz verwendet man 4-(ß-Aminoäthyl)-lJ-[5-niethoxymethyl-py*riroidinyl-(2) ]-benzolsulfonamid, Pp. 228-231 .)(The starting substance used is 4- (ß-aminoethyl) -lJ- [5-niethoxymethyl-py * riroidinyl- (2) ] -benzenesulfonamide, pp. 228-231.)

4- fg. |~3-(ß-Methoxyäthoxy)-thenoyl-(2)-.amino 1-äthylj -IT-fS-c.y hexyl-pyriniidinyl-(2) ]-benzolsulfonamid Pp. 145-147° (aus Methanol). 4- fg. | ~ 3- (ß-Methoxyethoxy) -thenoyl- (2) -. Amino 1-ethyl-IT-fS-cy hexyl-pyriniidinyl- (2)] -benzenesulfonamide pp. 145-147 ° (from methanol).

(Als Ausgangssubstanz verwendet man 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5-cyclohexyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Pp. 269-272°.)(4- (ß-Aminoethyl) -N- [5-cyclohexyl-pyrimidinyl- (2)] - benzenesulfonamide is used as the starting substance, Pp. 269-272 °.)

4-lß- [3-(ß-Methoaa-äthoxy) -thenoyl- (2 )-amino !-äthylj -N- f 5-cyclo hexylmethyl-pyriai.dinyl-(2)]-benzolsulfonamid Pp. 136-138° (aus Äthanol). 4-lβ- [3- (β-methoaa-ethoxy) -thenoyl- (2) -amino! -Äthylj -N-f 5- cyclohexylmethyl-pyriai.dinyl- (2)] -benzenesulfonamide, pp. 136-138 ° (from ethanol).

(Als Ausgangssubstanz verwendet man 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5-oyclohexylmethylpyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid-hydrochlorid, Pp, 265-266°.)(4- (ß-Aminoethyl) -N- [5-oyclohexylmethylpyrimidinyl- (2)] - benzenesulfonamide hydrochloride is used as the starting substance, Pp, 265-266 °.)

4-fB-r3-(ß-Methoxyäthoxy)-thenoyl-(2)-amino]-äthyl| -H-[5-benzylpyrimidinyl-(2)1-benzol3ulfonamid Pp. 111-112° (aus Äthanol). 4-fB-r3- (ß-methoxyethoxy) -thenoyl- (2) -amino] -ethyl | -H- [5-benzylpyrimidinyl- (2) 1-benzenesulfonamide, mp 111-112 ° (from ethanol).

/(Als Ausgangssubstanz verwendet man 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[5-benzyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid-hydrochlorid, Pp. 251-255°.)/ (The starting substance used is 4- (ß-aminoethyl) -N- [5-benzyl-pyrimidinyl- (2)] - benzenesulfonamide hydrochloride, Pp. 251-255 °.)

4- {ß- [ 3- ( ß-Methoxyäthoxy ) - thenoyl- ( 2 ) -amino ]-äthy lji -N- [ 5-Propoxy pyrimidinyl-(2)!-benzol3ulfonamid Pp. I53-I550 (aus Äthanol). 4- {ß- [3- (ß-Methoxyethoxy) -thenoyl- (2) -amino] -ethy lji -N- [5-propoxy pyrimidinyl- (2)! - benzene sulfonamide pp. 153-155 0 (from ethanol) .

(Ms Auegangesubstanz verwendet man 4-(ß-Aminoäthyl)-lI-[5-propoxy-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Pp. 210°,)(4- (ß-Aminoethyl) -lI- [5-propoxy-pyrimidinyl- (2)] -benzenesulphonamide is used as a substance. Pp. 210 °,)

4-ifi-Γ 3-(ß-Methoxyäthoxy)-thenoyl-(2)-amino1-äthylj-N-Γ 5-(ß-methoxy äthoxy)-pyrimidinyl-(2)!-benzolsulfonamid Pp. 116-117° (aus Äthanol). 4-ifi-Γ 3- (ß-methoxyethoxy) -thenoyl- (2) -amino1-ethylj-N-Γ 5- (ß-methoxy ethoxy) -pyrimidinyl- (2)! - benzenesulfonamide p. 116-117 ° ( from ethanol).

(Als Ausgangesubstanz verwendet man 4-(ß-Aminoäthyl)-lI-[5-(ß-methoxy(4- (ß-Aminoethyl) -lI- [5- (ß-methoxy äthoxy)-pyrin)idinyl-(2)]-benzolsulfonamid, Pp. 205°.)ethoxy) pyrin) idinyl (2)] benzenesulfonamide, Pp. 205 °.)

./· 009851/2187./· 009851/2187

- ίο - ·· ■ ·■- ίο - ·· ■ · ■

4-/ß-[3-{ß-Hethoxfyäthozy)-thenoyl-(2)-aminol~äthyl^-N-r^-cyclo!.exyl oxy-pyriiiiidinyl-(2) "^-ber.y.olsulfouanid Pp. 153-155° (aus Ilethar.ol). 4- / ß- [3- {ß-Hethox f yäthozy) -thenoyl- (2) -aminol ~ ethyl ^ -Nr ^ -cyclo! .Exyl oxy-pyriiiiidinyl- (2) "^ -ber.y.olsulfuanid Pp 153-155 ° (from Ilethar.ol).

(Als Ausgangsaubstanz verwendet nan 4-(ß-Aninoäthyl)-lI-[5-cyclohexyloxy-pyriniidinyl-(2) 3-benzolsulfonaraid, Fp. 253-254°.)(The starting substance used is 4- (ß-aminoethyl) -lI- [5-cyclohexyloxy-pyriniidinyl- (2) 3-benzenesulfonaraid, m.p. 253-254 °.)

4-fß-[3-(ß-Ifethoxyäthoxy)-thenoyl-(2)-anir.o1-äthyl}-Ii-[5-propyl mercapto-pyrinidinyl-(2) 1-ber.zolsulfonaaid Pp. I5O-I5I0 (aus Äthanol). 4-FSS [3- (ß-Ifethoxyäthoxy) -thenoyl- (2) -anir.o1-ethyl} -II- [5-propyl-mercapto pyrinidinyl- (2) 1-ber.zolsulfonaaid Pp. I5O-I5I 0 (from ethanol).

(Als Aus gangs substanz verwendet nan 4*-(ß~Aninoäthyl)-lI-[5-propylinercaptopyrimidinyl-(2)]-benzol8ulfonamid, Fp." 210-212 .)(The starting substance used is nan 4 * - (ß ~ aminoethyl) -lI- [5-propylinercaptopyrimidinyl- (2)] - benzene-sulfonamide, M.p. "210-212.)

4- f β-f 3-(B-Hethoxyäthoxy)-thenoyl-(2)-aaino1-äthyl?-N- Γ 4-methyl-5- iso'butyl-pyriEiidinyl-(2)l-benzol3ulfonaaid Fp. 9Ο-920 (aus Methanol). 4- f β-f 3- (B-ethoxyethoxy) -thenoyl- (2) -aaino1-ethyl? -N- Γ 4-methyl-5- iso'butyl-pyriEiidinyl- (2) l-benzene sulfonaaid m.p. 9Ο- 92 0 (from methanol).

(Als Ausgangssubstanz verwendet man 4-(ß-Aminoäthyl)-N-[4-iaethyl-5-isobutyl-pyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonainidf Fp. 209-211°.)(As starting substance is used 4- (beta-aminoethyl) -N- [4-iaethyl-5-isobutyl-pyrimidinyl- (2)] -. Mp 209-211 ° benzolsulfonainid f.)

4-{ß-f3-(B-IIethox.yäthoxy)-thenoyl-(2)-aDino1-äthyl?-IT-r5<6,7<8-tetrahydrochinazolinyl-(2) 1-benzolsulfonaciid Fp. 179° (aus Äthanol). 4- {ß-f3- (B-IIethox.yäthoxy) -thenoyl- (2) -aDino1-ethyl? -IT-r5 < 6.7 < 8-tetrahydroquinazolinyl- (2) 1-benzenesulfonacid m.p. 179 ° (from Ethanol).

,(Als Ausgangssubstanz verwendet man 4-(ß-A3iinoäthyl)-N-[5»6,7»8-tetrahydrochinazolinyl-(2)]-benzolsulfonan»id, Fp. 210-212°.) (As starting substance is used 4- (ß-A3iinoäthyl) -N- [5 »6.7» 8-tetrahydrochinazolinyl- (2)] -.. Benzolsulfonan "id, mp 210-212 °)

4-ißrr3-(ß-Hethoxyäthoxy)-thenoyl-(2)-anino1-äthyl?-H-r5-äthyl mercapto-4-niethyl-pyrinidinyl-(2)1-benzol3ulfonamid Fp. 111-113° (aus Methanol). 4-ißrr3- (ß-ethoxyethoxy) -thenoyl- (2) -anino1-ethyl? -H-r5-ethyl mercapto-4-niethyl-pyrinidinyl- (2) 1-benzenesulfonamide melting point 111-113 ° (from methanol) .

(Als Auagangssubstanz verwendet man 4-(ß-Aminoäthyl)-lI-[5-äthylnercapto-4-raethyl-pyrimidlnyl-(2)]-l)enzolsulfonaniid, Fp. 221-223°.)(4- (ß-Aminoethyl) -lI- [5-ethylnercapto-4-raethyl-pyrimidinyl- (2)] - l) enzolsulfonaniid are used as starting substance, Mp. 221-223 °.)

4- Iß- [ 3- ( ß-Methoxyäthoxy ) - thenoyl-( 2 )-amino 1-propyl) -IT- [ 5-propy 1- pyriiaidinyl-(2)]-benzolsulfonainid Fp. 74-7^ (aus Isopropanol ♦ Tetrachlorkohlenstoff). 4- Iß- [3- (ß-methoxyethoxy) -thenoyl- (2) -amino 1-propyl) -IT- [5-propy-1- pyriiaidinyl- (2)] -benzenesulfonainide m.p. 74-7 ^ (from isopropanol ♦ carbon tetrachloride).

(Ale AuBgangssubstanz verwendet Juan 4-(ß-Aminopropyl)-H-[5-propylpyrimidinyl-(2)]-benzolsulfonaiDidt Fp. 228-232°.)(Juan 4- (ß-aminopropyl) -H- [5-propylpyrimidinyl- (2)] -benzenesulphonide t mp 228-232 °.)

original ./· 0 0 9 8 51/2187original ./· 0 0 9 8 51/2187

Beispiel 4Example 4

4-fß-i 3-(ß-Äihoxyäthoxy)-ther.o.yl-(g)-qnir.o1-ntnyly-K-[3-isobut.ylpyrir':idiryl-(2) j-henzolsulfortanid4-fß-i 3- (β-ethoxyethoxy) -ther.o.yl- (g) -qnir.o1-ntnyly-K- [3-isobut.ylpyrir ': idiryl- (2) j-henzenesulfortanide

Aus ?,16 c J-iß-AthoxyäthoxyJ-thiopher.^-cartonsäure (Fp. 78-00°) stellt rann rail Thionylchlorid das Cäurechlorid her und setzt dieses in gleicher Weise, wie im Beispiel 3 beschrieben, irdt der wässrigalkalischen Lösung von 2,8 g 4-(C-AminoätliyI)-Ii-[^-isotuty 1-pyriiaidir.yl-(2) ]-benzolsulfonaasid um. liach zweimaligen Umfallen (vgl. Beispiel 3) wird aus Äthanol unkristallieiert.
Ausbeute 2,3 C (= 52^d. Th.) Fp. 112-113°.From?, 16 c J-iß-AthoxyäthoxyJ-thiopher. ^ - cartonic acid (m.p. 78-00 °) rann rail thionyl chloride produces the coyl chloride and puts this in the same way, as described in Example 3, to the aqueous alkaline solution of 2 , 8 g of 4- (C-AminoätliyI) -Ii - [^ - isotuty 1-pyriiaidir.yl- (2)] -benzenesulfonaasid. After falling twice (see Example 3), it is uncrystallized from ethanol.
Yield 2.3 ° C (= 52% of theory). Mp. 112-113 °.

0 0 9 8 5 1/21870 0 9 8 5 1/2187

BADBATH

Claims (4)

Patentansprüche 1. Substanzen der allgemeinen Formel I Claims 1. Substances of the general formula I O-A-O-B CO-NII-XO-A-O-B CO-NII-X in derin the A einen niederen Alkylenrest, ;A is a lower alkylene radical,; B einen niederen Alkylrest,B is a lower alkyl radical, X einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylenrest, R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyalkoxy- oder Alkylmercapto-Rest undX is a straight-chain or branched lower alkylene radical, R 1 is a straight-chain or branched alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, alkoxy, cycloalkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy or alkylmercapto radical and Rp Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei R1 und R_ auch zusammen einen Ring von 3 bis 5 Methylengruppen bilden können, darstellt,Rp denotes hydrogen or a lower alkyl group, where R 1 and R_ can also together form a ring of 3 to 5 methylene groups, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.and their physiologically harmless salts. 2. Verfahren zur Herstellung von Substanzen der allgemeinen Formel I O-A-O-B
CO-NH-X«.2. Process for the preparation of substances of the general formula I OAOB
CO-NH-X «. in derin the A einen niederen Alkylenrest,A is a lower alkylene radical, 00985 1/2 187 ■00985 1/2 187 ■ B einen niederen Alkylrest,B is a lower alkyl radical, X einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylenrest, X is a straight-chain or branched lower alkylene radical, R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalky!alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Alkoxyalkyl-, Alkoxyalkoxy- oder Alkylmercapto-Rest undR 1 is a straight-chain or branched alkyl, cycloalkyl, cycloalky! Alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy, cycloalkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxy or alkylmercapto radical and R Wasserstoff oder eine niedere Alky!gruppe bedeuten, wobei R, und Rp auch zusammen einen Ring von J bis 5 Methylengruppen bilden können, darstellt, R is hydrogen or a lower alkyl group, where R, and Rp together can also form a ring of J to 5 methylene groups, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder .as well as their physiologically harmless salts, characterized by that in a known manner either. ι a) Substanzen der allgemeinen Formel II ι a) substances of the general formula II 0-A-O-B0-A-O-B (II)»(II) » CO-NH-X'CO-NH-X ' in der A, B und X die oben angegebene Bedeutung haben und η die Zahlen 0 bis 2 darstellt,in which A, B and X have the meaning given above and η represents the numbers 0 to 2, mit 2-Amino-pyrimidinen der allgemeinen Formel IIIwith 2-amino-pyrimidines of the general formula III VK' /-Ri du).VK '/ - R i du). ' R2' R 2 in der R, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,in which R, and R 2 have the meaning given above, umsetzt und gegebenenfalls anschließend zum Sulfonamid oxydiert, oder reacted and optionally then oxidized to the sulfonamide, or 009851/2187009851/2187 b) Substanzen der allgemeinen Formel IVb) substances of the general formula IV 9 V\ ,Yv 9 V \ , Yv f- >V SO9-NH-/ V R, f - > V SO 9 -NH- / VR, in der X, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit reaktionsfähigen Derivaten von Säuren der Formel Vin which X, R and R have the meaning given above, with reactive derivatives of acids of the formula V -0-A-O-B-0-A-O-B in der A und B die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
c) Sulfonamide der allgemeinen Formel VIin which A and B have the meaning given above, converts or
c) sulfonamides of the general formula VI in der A, B und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel VIIin which A, B and X have the meaning given above, with a pyrimidine derivative of the general formula VII ßl (VII), ß l (VII), R2 R 2 009851 /2187009851/2187 in der R, und R die oben angegebene Bedeutung haben und T eine reaktive Estergruppe oder eine niedermolekulare TrialkylaisiDoniogruppe bedeutet,in which R and R have the meaning given above and T has a reactive ester group or a low molecular weight TrialkylaisiDonio group means umsetzt oder
d) Benzolsulfonylguanidine der allgemeinen Formel VIIIimplements or
d) Benzenesulfonylguanidines of the general formula VIII O-A-O-BO-A-O-B - -—-γ-. KH ^o (V111;- -—- γ-. KH ^ o (V 111 ; in der A, B und X die oben angegebene Bedeutung haben, π it Substanzen der allgemeinen Fornel IXin which A, B and X have the meaning given above, π it substances of general formula IX Z-C-CU-C-Z' bzw. Z-C-CK-C-R9 ZC-CU-CZ 'or ZC-CK-CR 9 Ii I ti η ι ti *Ii I ti η ι ti * 0 R1 0 0 R1 00 R 1 0 0 R 1 0 in der R- und R? die oben angegebene Bedeutung haben und Z bzw. Z1 V/asserstoff oder Alkoxyeruppen vorstellen,in the R and R ? have the meaning given above and Z or Z 1 represent hydrogen or alkoxy groups, oder deren funktionellen Derivaten umsetzt, worauf man anschließend "die erhaltenen, gegebenenfalls in 4- und/oder 6-Stellung hydroxylierten Pyrimidine durch Überführen in die Ilalogenverbindungen und anschließende reduktive Enthalogenierung in die gewünschten Pyrimidine überführt, und eventuell mit physiologisch unbedenklichen Basen zu Salzen ums'etzt.or their functional derivatives implemented, which is then followed "the obtained, optionally hydroxylated in the 4- and / or 6-position Pyrimidines by conversion into the Ilalogenverbindungen and subsequent reductive dehalogenation converted into the desired pyrimidines, and possibly with physiologically harmless bases converted to salts. 3· Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen.3 · Pharmaceutical preparations, characterized by a content of compounds of the general formula I and / or their physiological harmless salts. 4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit blutzuckersenkender Wirkung.4. Use of compounds of general formula I and / or their Physiologically harmless salts for the production of drugs with blood sugar-lowering effects. 009851/218.7009851 / 218.7 BADBATH
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