DE1922173A1

DE1922173A1 - 6-substd purine riboside 3',5'-cyclophosphates

Info

Publication number: DE1922173A1
Application number: DE19691922173
Authority: DE
Inventors: Hans-Ulrich Dr Rer Bergemeyer; Gerhard Dr Rer Nat Michal; Guenter Dr Rer Nat Weimann
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1969-04-30
Filing date: 1969-04-30
Publication date: 1971-06-16

Abstract

6-Subst. purine riboside 3',5'-cyclophosphates. Cpds. of formula (I) (where R is H, OH or amino and X is halogen other than Cl, an ether group or -NR1R2 in which R2 is alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl in which the aromatic groups are opt. substd. by halogen, alkyl and alkoxy and the alkyl groups by OH, and R1 is H or such a group, or NR1R2 is heterocyclyl opt. contg. a further hetero atom), which have effects on glycolysis, lipolysis and hormone metabolism, are prepd. by reacting a corr. cpd. in which X is OH with an acylating agent in the presence of a base, reacting the product with excess phosphorus oxyhalide and, if required, reacting the resulting (I; X=halogen) with an alcohol or amine or suitable derivative.

Description

In Stellung 6 substituierte Purinribonucleosid-3':5'-cyclophosphate und Verfahren zu ihrer Herstellung (Zusatz zu P 17 95 308.1) Das deutsche Patent . ... ... (Patentanmeldung P 17 95 308.1) betrifft 6-Chlorpurinribonucleosid-3':5'-cyclophosphate der allgemeinen Formel in,der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet, sowie deren Salse mit physiologisch verträglichen Basen.Purine ribonucleoside 3 'substituted in position 6: 5'-cyclophosphates and process for their preparation (addition to P 17 95 308.1) The German patent. ... ... (patent application P 17 95 308.1) relates to 6-chloropurine ribonucleoside-3 ': 5'-cyclophosphate of the general formula in, where R is a hydrogen atom, a hydroxyl or amino group, and salts thereof with physiologically compatible bases.

Weiter betrifft das obige Patent ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Verbindungen, welches darin besteht, daß ein 6-Hydroxypurinribonucleosid-3':5'-cyclophosphat mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt, nicht umgesetztes Acylierungsmittel und Base entfernt und der Rtickstand mit überschüssigem POCl3 bei einer Temperatur zwiaschen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur umgesetzt wird.The above patent also relates to a method for producing the compounds described above, which consists in that a 6-hydroxypurine ribonucleoside 3 ': 5'-cyclophosphate reacted with an acylating agent in the presence of a base, unreacted Acylating agent and base removed and the residue with excess POCl3 is reacted at a temperature between room temperature and reflux temperature.

Die vorliegende Erfindung atellt eine weitere Ausbildung des Gegenstands von Patent 1 795 308.1 dar. Die Erfindung betrifft in Stellung 6 substituierte Purinribonucleosid-3':5'-cyclophosphate der allgemeinen'Formel in der X ein HalogenaEom außer Chlor, eine Äthergruppe oder eine Gruppe NR1R2 bedeutet, in der R1 und R2 unabhängig voneinander Je eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte hlkyl- oder Alkenylgruppe, eine Aryl- oder Aralkylgruppe, R1 außerdem ein Wasserstoffatom bedeuten, und die aromatischen Ringe durch Halogenatome, Alkylgruppen und Alkoxygruppen, die Alkylgruppen durch OH-Gruppen substituiert sein können, oder R1 und R2 zusammen, gegebenenfalls miteinem weiteren Heteroatom, einen heterocyclischen Ring bilden, und R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet.The present invention atells a further development of the subject matter of patent 1,795,308.1. The invention relates to purine ribonucleoside 3 ': 5'-cyclophosphates of the general formula substituted in the 6-position in which X denotes a halogen atom other than chlorine, an ether group or a group NR1R2, in which R1 and R2, independently of one another, each denote a saturated or unsaturated, straight-chain or branched alkyl or alkenyl group, an aryl or aralkyl group, R1 also denotes a hydrogen atom, and the aromatic rings by halogen atoms, alkyl groups and alkoxy groups, the alkyl groups can be substituted by OH groups, or R1 and R2 together, optionally with a further heteroatom, form a heterocyclic ring, and R denotes a hydrogen atom, a hydroxyl or amino group.

Bevorzugt werden diejenigen Verbindungen gemäß der Erfindung, in denen X eine Alkyloxy-, insbesondere niedrig-Alkyloxygruppe, oder eine Gruppe NR1R2 bedeutet, in der R1 und R2 unabhängig voneinander je eine niedrig-Alkylgruppe, eine niedrig-Alkenylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe, die gegebenenfalls in den aromatischen Ringen durch niedrig-Alkylgruppen, Halogenatome, Hydroxylgruppen oder niedrig-Alkoxygruppen und in den Alkylketten durch OH-Gruppen substituiert sein können, R1 außerdem ein Wasserstoffatom darstellen, oder R1 und R2 zusammen, gegebenenfalls mit einem weiteren Heteroatom, einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden.Those compounds according to the invention are preferred in which X denotes an alkyloxy, in particular lower alkyloxy group, or a group NR1R2, in which R1 and R2 each have a lower alkyl group, a lower alkenyl group, independently of one another, an aryl group or an aralkyl group optionally included in the aromatic Rings by lower alkyl groups, halogen atoms, hydroxyl groups or lower alkoxy groups and in the alkyl chains can be substituted by OH groups, R1 is also a Represent hydrogen atom, or R1 and R2 together, optionally with another Heteroatom, form a saturated or unsaturated heterocyclic ring.

Im Rahmen der Beschreibung der Erfindung und in den Patentansprechen werden unter Alkyl-, Alkenyl- und Alkoxygruppen solche mit gerader oder verzweigter Kette und bis zu 18 C-Atomen, unter niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkenyl- und niedrig-Alkoxygruppen solche mit bis zu 6 C-Atonen verstanden. Unter Aralkylgruppen sind solche mit bis zu 8 C-Atomen in der geraden oder verzweigten Alkylkette, unter Heteroatom vorzugsweise Stickstoff oder Sauerstoff zu verstehen.In the context of the description of the invention and in the patent claims alkyl, alkenyl and alkoxy groups include those with straight or branched ones Chain and up to 18 carbon atoms, among lower-alkyl, lower-alkenyl and lower-alkoxy groups understood those with up to 6 carbon atoms. Aralkyl groups include those with up to to 8 carbon atoms in the straight or branched alkyl chain, preferably under heteroatom To understand nitrogen or oxygen.

Die Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem ein entsprechendes 6-Hydroxypruinribonucleosid-3':5'-cyclophosphat mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart einer Base ungesetzt, nicht umgesetztes Acylierungsmittel und Base entfernt und der Rückstand mit überschüssigem Phosphoroxyhalogenid umgesetzt wird, worauf das so erhaltene 6-Halogenderivat gegebenenfalls mit einem Amin bzw. Alkohol oder einem geeigneten Derivat davon umgesetzt wird unter Bildung der gewünschten Verbindung, in der X kein Halogen ist.The compounds are prepared according to the invention by a corresponding 6-Hydroxypruinribonucleoside-3 ': 5'-cyclophosphate with an acylating agent in the presence a base unset, unreacted acylating agent and base removed and the residue is reacted with excess phosphorus oxyhalide, whereupon the 6-halogen derivative thus obtained, optionally with an amine or alcohol or a suitable derivative thereof is reacted to form the desired compound, where X is not halogen.

Vorzugsweise wird mit Phosphoroxychlorid das 6-Chlorderivat bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur hergestellt und in wässriger oder alkoholischer Lösung mit Uberschüssigem Amin oder Alkoholat bei einer Temperatur zwischen -10° und Rückflußtemperatur umgesetzt.The 6-chloro derivative is preferably used with phosphorus oxychloride in a Temperature between room temperature and reflux temperature produced and in aqueous or alcoholic solution with excess amine or alcoholate at one temperature implemented between -10 ° and reflux temperature.

Die Reinigung der erhaltenen Produkte erfolgt nach den in der Nucleosidchemie üblichen Methoden. Gute Ergebnisse werden mit der chromatographischen Reinigung erzielt. Vorzugsweise wird hierzu ein Anionenaustauscher, Aktivkohle oder Kieselgel verwendet.The products obtained are purified in accordance with those in nucleoside chemistry usual methods. Chromatographic purification will give good results achieved. An anion exchanger, activated carbon or silica gel is preferably used for this purpose used.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu. Sie sind, wie bereits im Hauptpatent angegeben, interessante therapeutisch wirksame Substanzen und können als solche oder in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Basen zur Beeinflussung der Glykolyse, der Lipolyse und des Hormonstoffwechsels eingesetzt werden. Der besten bekannten Verbindung gleicher Wirkungsrichtung und vergleichbarer chemischer Konstitution, dem N6-2'-O-Dibutyryl-adenosin-3':5'-monophosphat, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedener Hinsicht überlegen.The compounds according to the invention are new. You are, as already indicated in the main patent, interesting therapeutically effective substances and can as such or in the form of their salts with physiologically compatible bases for influencing glycolysis, lipolysis and hormone metabolism. The best known combination of the same direction of action and comparable chemical constitution, the N6-2'-O-dibutyryl-adenosine-3 ': 5'-monophosphate, are the compounds according to the invention superior in several ways.

Insbesondere weisen sie folgende Vorteile auf: 1. Die Phosphorylase-Aktivierung tritt bei den erfindungsgemäßen Substanzen bereits bei geringeren Konzentrationen an als bei der erwähnten bekannten Verbindung.In particular, they have the following advantages: 1. Phosphorylase activation occurs with the substances according to the invention even at lower concentrations than in the case of the known compound mentioned.

2. Die Lipolyse-Aktivierung der erfindungsgemäßen Verbindungen tritt entweder bei gleicher oder bei mäßig verminderter -tonzentration auf. Die Polge ist eine Verschiebung des Wirkungsspektrums zugunsten der Phosphorylase-Aktivierung, die in der nachstehenden Tabelle durch den Konzentrationsquotienten fUr beide Aktivierungen (letzte Spalte) zum Ausdruck kommt. Gegenüber einem Faktor 2 für die bekannte Verbindung verschieben sich die Wirkungen bei den erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Faktor 3 bis 500. Ineititgen Fällen ist die Lipolyse-Aktivität hierbei so schwach ausgeprägt, daß von einer nahezu reinen Phosphorylasewirksamkeit, also hoher pharmakologischer Spezifität, gesprochen werden kann.2. The lipolysis activation of the compounds according to the invention occurs either with the same or with a moderately reduced tone concentration. The Polge is a shift in the spectrum of activity in favor of phosphorylase activation, those in the table below by the concentration quotient for both activations (last column) is expressed. Compared to a factor of 2 for the known connection shift the effects of the compounds according to the invention to the factor 3 to 500. In some cases, the lipolysis activity is so weak that that of an almost pure phosphorylase activity, ie high pharmacological Specificity that can be spoken of.

In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse der durchgeführten Vergleichsverauche aufgeführt.In the table below are the results of the Comparison smoke listed.

T a b e l l e I Physiologisch-chemische Eigenschaften der 6-substituierten Derivate des Purinribofuranosid-3':5'-monophosphats (PR-3':5'-MP) max. Aktivierung Halbwert- Quotient der Substanz der Lipolyse bei Aktivierung d. Konzentrationen (M) Phosphorylase für Lipase- und bei (M) Phosphorylase-Aktivierung N6-2'-O-Dibutyryl-A-3':5'-MP 4.10-6 2.10-6 2 6-Benzylamino-PR-3':5'-MP 1.10-7 7.10-9 14 6-(2-Methylbenzylamino)- 5.10-6 1.10-8 500 PR-3':5'-MP 6-(4-Methylbenzylamino)- 5.10-7 1.10-7 5 PR-3':5'-MP 6-(2-Chlorbenzylamino)- 5.10-7 7.10-9 71 PR-3':5'-MP 6-(1 -Phenyl-)äthylamino- 3.10-7 3.10-8 10 PR-3':5'-MP 6-(2 -Phenyl-)äthylamino- 1.10-6 groß PR-3':5'-MP 6-Pentylamino-PR-3':5'-MP 1.10-4 7.10-8 groß 6-(1-Allylamino)-PR-3':5'-MP 1.10-5 1.10-7 100 6-Ephedrinyl-PR-3':5'-MP 1.10-5 7.10-7 14 6-Morpholino-PR-3':5'-MP 2.10-7 7.10-8 3 6-Methoxy-PR-3':5'-MP > 10-3 1.10-7 groß 6-Chlor-PR-3':5'-MP 2.10-6 1.10-7 20 Außer der Beeinflussung des Kohlehydratstoffwechsels kommen den erfindungsgemäßen Verbindungen weitere interessante Wirkungen zu, z.B. eine allgemeine energiemobilisierende Wirkung, die beispielsweise einen Einsatz bei Stress und Schock gestattet. Eine weitere Wirksamkeit liegt in der Erhöhung der Nebennierensteroidproduktion sowie bei der Lösung von Asthma. T a b e l l e I Physiological-chemical properties of the 6-substituted Derivatives of purine ribofuranoside 3 ': 5'-monophosphate (PR-3': 5'-MP) max.activation Half-value quotient of the substance of lipolysis upon activation d. Concentrations (M) phosphorylase for lipase and, in the case of (M) phosphorylase activation, N6-2'-O-dibutyryl-A-3 ': 5'-MP 4.10-6 2.10-6 2 6-Benzylamino-PR-3 ': 5'-MP 1.10-7 7.10-9 14 6- (2-methylbenzylamino) - 5.10-6 1.10-8 500 PR-3 ': 5'-MP 6- (4-methylbenzylamino) - 5.10-7 1.10-7 5 PR-3': 5'-MP 6- (2-chlorobenzylamino) - 5.10-7 7.10-9 71 PR-3 ': 5'-MP 6- (1-phenyl-) ethylamino- 3.10-7 3.10-8 10 PR-3 ': 5'-MP 6- (2-phenyl-) ethylamino- 1.10-6 large PR-3': 5'-MP 6-pentylamino-PR-3 ': 5'-MP 1.10-4 7.10-8 large 6- (1-allylamino) -PR-3 ': 5'-MP 1.10-5 1.10-7 100 6-ephedrinyl-PR-3': 5'-MP 1.10-5 7.10-7 14 6-morpholino-PR-3 ': 5'-MP 2.10-7 7.10-8 3 6-methoxy-PR-3': 5'-MP > 10-3 1.10-7 large 6-chloro-PR-3 ': 5'-MP 2.10-6 1.10-7 20 Except influencing the carbohydrate metabolism come the compounds according to the invention other interesting effects, e.g. a general energy mobilizing effect, which, for example, allows use in stress and shock. Another effectiveness lies in increasing adrenal steroid production as well as in solving Asthma.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auch als präformiertes Nucleotid und können daher beispielsweise eine Antimetabolitwirkung bei der Immunsupression sowie bei Tumoren- aufweisen. Ferner wurde neben einer allgemein sedierenden Wirkung in einigen Fällen auch eine Potenzierung der Wirkung von Narkotika gefunden. Auch ein positiv inotroper Herz effekt konnte festgestellt werden.The compounds of the invention also act as a preformed nucleotide and can therefore, for example, have an antimetabolic effect in immunosuppression as well as with tumors. It also had a general sedative effect in some cases a potentiation of the effects of narcotics has also been found. Even a positive inotropic heart effect could be determined.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter Beispiel 1 6-Morpholino-purinribofuranosid-D':52-MP-natrtum2als 5 g rohes 6-Chlorpurinribosid-3':5'-MP in Form der freien Säure (Gehalt an reinem 6-Chlorpurinribosid-3':5'-MP ca. 60 %) werden in 20 ml Wasser gelöst, mit einem Überschuß an Morpholin (6 ml) versetzt und 1 h bei 800 gehalten. Nach dem Abkühlen wird der größte Teil des Morpholine durch dreimaliges Ausschütteln mit Äther entfernt. Die wässrige Phase wird nach Ansäuern mit Essigsäure auf pH = 3 auf eine Anionenaustauschersäule (Dowex 1 X 2, Formiat; 1 m lang, 1,5 cm ) aufgezogen, mit 500 ml Wasser gewaschen und mit einem linearen Gradienten von 2 1 Wasser gegen 2 1 1 M Ammoniumformiat eluiert. Dabei werden alle Verunreinigungen entfernt. Das gewünschte Produkt wird mit 1,5 M Ammoniumformiat eluiert, das Eluat über eine Kohlesäule (100 ml Inhalt) entsalzt und das Produkt mit Isopropanol:Wasser:NH3 = 50:50:1 eluiert. Nach Konzentration im Vakuum und Kationenaustauscherpassage (Dowex 50 - Na-Form) wird gefriergetrocknet.The following examples further illustrate the invention, Example 1 6-morpholino-purine-ribofuranoside-D ': 52-MP-natrtum2 as 5 g of crude 6-chloropurine-riboside-3': 5'-MP in the form of the free acid (content of pure 6-chloropurine riboside-3 ': 5'-MP approx. 60%) are dissolved in 20 ml of water, and an excess of morpholine (6 ml) is added and held at 800 for 1 hour. After cooling, most of the morpholine becomes removed by shaking out three times with ether. The aqueous phase is after Acidification with acetic acid to pH = 3 on an anion exchange column (Dowex 1 X 2, Formate; 1 m long, 1.5 cm), washed with 500 ml of water and with a linear gradient of 2 1 water against 2 1 1 M ammonium formate eluted. Included all impurities are removed. The desired product is made with 1.5 M ammonium formate eluted, the eluate is desalted over a charcoal column (100 ml content) and the product eluted with isopropanol: water: NH3 = 50: 50: 1. After concentration in a vacuum and passage through the cation exchange (Dowex 50 - Na-Form) is freeze-dried.

Ausbeute: C14H17O7N5P Na . 1H2O, Molgewicht 439,31 Berechnet N 15,93 %, P 6,82 %, Na 5,24 %, H20 4,1 % Gefunden N 16,3 %, P 6,98 %, Na 5,3 %, H20 4,1 % Beispiel 2 6-(4-Methylbenzylamino)-purinribofuranosid-3':5'-MP-Natriumsalz 5 g rohes 6-Chlorpurinribosid-3':5'-MP in Form der freien Säure (12,5 mMol, 67,5 % an freier Säure), werden mit 4,5 g 4-Methylbenzylamin (37,5 mMol) in 50 ml Äthanol gelöst und 1 bis 2 h am Rtickfluß erhitzt. Nach Abdestillation des Alkohols wird in 100 ml Wasser aufgenommen und 2mal mit je 50 ml Äther im Scheidetrichter extrahiert. Die wässrige Phase wird über eine Dowex 1 X 2 Säule (Formiat-Form, 50 - 100 mesh) gezogen. Mit einem linearen Gradienten von 2 1 Wasser, 2 1 1,5 M Ammoniumformiat werden die Verunreinigungen ausgewaschen. Durch anschließende Elution mit 1,5 M Natriumchlorid, pH = 3, wird das Produkt eluiert, die vereinigten Fraktionen werden über Kohle entsalzt und mit einem Gemisch von Äthanol:Wasser:NH3 = 50:50:1 eluiert.Yield: C14H17O7N5P Na. 1H2O, molecular weight 439.31 calculated N 15.93 %, P 6.82%, Na 5.24%, H20 4.1% Found N 16.3%, P 6.98%, Na 5.3%, H20 4.1 % Example 2 6- (4-Methylbenzylamino) -purine ribofuranoside-3 ': 5'-MP sodium salt 5 g Crude 6-chloropurine riboside-3 ': 5'-MP in the form of the free acid (12.5 mmol, 67.5% an free acid), are mixed with 4.5 g of 4-methylbenzylamine (37.5 mmol) in 50 ml of ethanol dissolved and heated under reflux for 1 to 2 h. After the alcohol has been distilled off taken up in 100 ml of water and twice with 50 ml of ether in a separating funnel extracted. The aqueous phase is passed through a Dowex 1 X 2 column (formate form, 50-100 mesh) drawn. With a linear gradient of 2 liters of water, 2 liters of 1.5 M ammonium formate the impurities are washed out. Subsequent elution with 1.5M Sodium chloride, pH = 3, the product is eluted, the pooled fractions are Desalted over charcoal and eluted with a mixture of ethanol: water: NH3 = 50: 50: 1.

Die wässrige Phase wird eingeengt und nach einer Dowex 50 - Na-Form-Passage gefriergetrocknet.The aqueous phase is concentrated and after a Dowex 50 - Na form passage freeze dried.

Ausbeute: 3,2 g, ca. 73 % der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 6-Chlorpurieribosid-3':5'-MP. Reinheit ca. 95%.Yield: 3.2 g, approx. 73% of theory, based on the amount used 6-chloropuric riboside-3 ': 5'-MP. Purity approx. 95%.

Zur restlosen Entfernung der Verunreinigungen werden die 3,2 g Produkt in wenig Wasser gelöst und auf 3 Kieselgel-Dickschichtplatten (50 cm lang, 20 cm hoch; Schichtdicke 2,5 mm) aufgetragen und mit Isopropanol:NH3:H20 = 7:1:1, pH = 10, innerhalb 10 Stunden entwickelt. Nach Entfernung von kolloidal gelöstem SiO2 an Kohle werden so 1,9 g reines Natriumsalz erhalten.The 3.2 g of product are used to completely remove the impurities dissolved in a little water and placed on 3 silica gel thick-layer plates (50 cm long, 20 cm high; Layer thickness 2.5 mm) and with isopropanol: NH3: H20 = 7: 1: 1, pH = 10, developed within 10 hours. After removal of colloidally dissolved SiO2 1.9 g of pure sodium salt are thus obtained on charcoal.

Analyse 018H1906N5PNa Nolgewicht 455,37 Die gefriergetrocknete Substanz enthält noch 4,98 % H20 Berechnet N 14,65 % P 6,50 , Na 4,83 % Gefunden N 13,80 % P 6,11 % Na 5,3 % Beispiel 3 6-Methoxy-purinribofuranosid-3':5'-MP 5 g rohes 6-Chlorpurinribosid-3':5'-MP in Form der freien Säure (70%ig) werden in 150 ml Methanol gelöst und mit methanolischer Natronlauge (3 g NaOH pro 100 ml Methanol) auf pH = 10 bts 11 gestellt. Nach 30 Min. wird mit Essigsäure auf pH = 7 neutralisiert und zur Trockne destilliert, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und über eine Säule mit 300 ml Dowex 1 X 2 (50 -100 mesh, Formiat-Form) chromatographiert. Nach Elution mit einem linearen Gradienten von 2 1 destilliertem Wasser gegen 1,5 M Ammoniumformiat wird anschließend mit 3 - 4 1 1,5 M Ammoniumformiat weitereluiert. Die das 6-Methoxy-purinribosid-3':5'-MP enthaltende Fraktion (Rf im Lösungsmittel A - Rf:0,56) wird über eine Kohlensäule (100 ml) chromatographiert. Nach Vorwaschen mit Wasser wird anschließend mit Isopropanol:H2O:NH3 - 50:50:1 eluiert und das Eluat auf ca. 50 ml konzentriert.Analysis 018H1906N5PNa Nol weight 455.37 The freeze-dried substance still contains 4.98% H2O calculated N 14.65% P 6.50, Na 4.83% found N 13.80 % P 6.11% Na 5.3% Example 3 6-Methoxy-purine ribofuranoside-3 ': 5'-MP 5 g of crude 6-chloropurine riboside-3': 5'-MP in the form of the free acid (70%) are dissolved in 150 ml of methanol and with methanolic Sodium hydroxide solution (3 g NaOH per 100 ml methanol) adjusted to pH = 10 bts 11. After 30 Min. Is neutralized to pH = 7 with acetic acid and distilled to dryness, the Residue in 100 ml of water dissolved and over a column with 300 ml of Dowex 1 X 2 (50-100 mesh, formate form). After elution with a linear gradient of 2 liters of distilled water against 1.5 M ammonium formate is then further eluted with 3 - 4 1 1.5 M ammonium formate. The 6-methoxy-purine riboside 3 ': 5'-MP The fraction containing (Rf in solvent A - Rf: 0.56) is passed through a carbon column (100 ml). After pre-washing with water, isopropanol: H2O: NH3 - 50: 50: 1 eluted and the eluate concentrated to approx. 50 ml.

Nach einer Passage über Dowex 50 - Ht-Borm wird gefriergetrocknet.After passing through Dowex 50 - Ht-Borm, it is freeze-dried.

Ausbeute: 3,0 g ca. 77 % der Theorie Analyse: C11H13O7N4P Molgewicht 343,22 Die Substanz enthält lt. Analyse noch 3,3 % H2O.Yield: 3.0 g approx. 77% of theory Analysis: C11H13O7N4P molecular weight 343.22 According to the analysis, the substance still contains 3.3% H2O.

Berechnet N 15,70 ffi P 8,41 ffi Gefunden N 15,1 % p 8,55 %.Calculated N 15.70 ffi P 8.41 ffi Found N 15.1% p 8.55%.

Beispiele 4 bis 15 Die nachstehend aufgeführten Verbindungen wurden wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben hergestellt.Examples 4 to 15 The compounds listed below have been obtained prepared as described in the previous examples.

Beispiel Verbindung X 4 6-Pentylamino-Pu-3':5'-MP NR1R2; R1=Pentyl, R2=H 5 6-Dimethylamino-Pu-3':5'-MP NR1R2; R1 =R2=Methyl 6 6-(Allylamino)-Pu-3':5'-MP NR1R2; R1=Allyl, R2=H 7 6-(Benzylamino)-Pu-3':5'-MP NR1R2; R1=Benzyl, R2=H 8 6-(2'-Chlorbenzylamino)- NR1R2; R1=2'-Chlorben-Pu-3':5'-MP zyl; R2=H 9 6-(2'-Methylbenzylamino)- NR1R2; R1=2'-Methyl-Pu-3':5'-MP benzyl; R2=H Beispiel Verbindung X 10 6-(3',4'-Dimethoxyphenyl- NR1R2; R1=3'4'-Diäthylamino)-Pu-3':5'-MP methoxyphenyläthyl, R2=H 11 6-(2-Phenyläthylamino)-Pu- NR1R2; R1=Phenyläthyl-3':5'-MP (2); R2=H 12 6-(1-Phenyläthylamino)-Pu- NR1R2; R1=Phenyläthyl-3':5'-MP (1); R2=H 13 6-(1-Phenylbutyl-(3)-amino)- NR1R2; R1=1-Phenyl-Pu-3':5'-MP butyl-(3), R2=H 14 6-(Piperidino)-Pu-3':5'-MP NR1R2; R1 + R2 = Piperidino 15 6-(Ephedrino)-Pu-3':5'-MP NR1R2; R1=3-Phenyl-3-hydroxypropyl-(2); R2=CH3 16 6-Phenylamino-Pu-3':5'-MP NR1R2; R1=Phenyl; R2=H 17 6-Benzyloxy-Pu-3':5'-MP Benzyloxy fital In der nachstehenden Tabelle sind die charakteristischen Daten der in den Beispielen aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich UV-Spektrum und elektrophoretischem Verhalten wiedergegeben.Example Compound X 4 6-Pentylamino-Pu-3 ': 5'-MP NR1R2; R1 = pentyl, R2 = H5 6-dimethylamino-Pu-3 ': 5'-MP NR1R2; R1 = R2 = methyl 6 6- (allylamino) -Pu-3 ': 5'-MP NR1R2; R1 = allyl, R2 = H7 6- (benzylamino) -Pu-3 ': 5'-MP NR1R2; R1 = benzyl, R2 = H 8 6- (2'-chlorobenzylamino) - NR1R2; R1 = 2'-chlorobenzene-Pu-3 ': 5'-MP zyl; R2 = H 9 6- (2'-methylbenzylamino) - NR1R2; R1 = 2'-methyl-Pu-3 ': 5'-MP benzyl; R2 = H Example Compound X 10 6- (3 ', 4'-Dimethoxyphenyl- NR1R2; R1 = 3'4'-diethylamino) -Pu-3 ': 5'-MP methoxyphenylethyl, R2 = H 11 6- (2-phenylethylamino) -Pu- NR1R2; R1 = phenylethyl-3 ': 5'-MP (2); R2 = H 12 6- (1-phenylethylamino) -Pu-NR1R2; R1 = phenylethyl-3 ': 5'-MP (1); R2 = H13 6- (1-phenylbutyl- (3) -amino) - NR1R2; R1 = 1-phenyl-Pu-3 ': 5'-MP butyl- (3), R2 = H14 6- (piperidino) -Pu-3 ': 5'-MP NR1R2; R1 + R2 = piperidino 15 6- (ephedrino) -Pu-3 ': 5'-MP NR1R2; R1 = 3-phenyl-3-hydroxypropyl- (2); R2 = CH3 16 6-phenylamino-Pu-3 ': 5'-MP NR1R2; R1 = phenyl; R2 = H 17 6-benzyloxy-Pu-3 ': 5'-MP benzyloxy fital In the The table below is the characteristic data of those listed in the examples Compounds according to the invention in terms of UV spectrum and electrophoretic Behavior reproduced.

T a b e l l e II Neutral Sauer Alkalisch Verbindung 005 M Phosphat O. IN HCl O. IN NAOH max. min. max. min. max. min. 6-Piperidino-Pu-3':5'-MP 279,5 244 278 238 281,5 246 6-Morpholino-Pu-3':5'-MP 277 235 273,5 235 278 238,5 6-Ephedrino-Pu-3':5'-MP 277 246 273 241 279 245 6-Allylamino-Pu-3':5'-MP 266 230 262,5 230 267 233 6-Pentylamino-Pu-3':5'-MP 266,5 231 262 229 267,5 234 6-Benzylamino-Pu-3':5'-MP 266 236 265 235 268 238 6-(2'-Chlorbenzylamino)- 267,5 232,5 264 232,5 268,5 235 Pu-3':5'-MP 6-(3',4'-Dimethoxyphenyl- 268 235 264 234 269 240 äthylamino)-Pu-3':5'-MP 6-(4'-Methylbenzylamino)- 267 237 266 236 269 240 Pu-3':5'-MP 6-(2-Phenyläthylamino)- 268 232,5 264 232 268 234,5 Pu-3':5'-MP 6-(1-Phenyläthylamino)- 267,5 241 266 234 270 238 Pu-3':5'-MP 6-(1-Phenylbutylamino-(3-)- 269 237 266 236 270 240 Pu-3':5'-MP 6-Methoxy-Pu-3':5'-MP 247 220 249 220 250 222 6-Dimethylamino-Pu-3':5'-MP 274 235 268 231,5 275 237,5 6-(2'-Methylbenzylamino)- 266,5 231,5 264 232,5 267,5 235 Pu-3':5'-MP T a b e l l e II - Fortsetzung UV-Quotienten ++ Elektro. + Chromato- phor. MOB graphie Verbindung neutral sauer Rel. zu in LSMA +++ 250/ 280/ 290/ 250/ 280/ 290/ A-3':5'MP 260 260 260 260 260 260 6-Piperidino-Pu-3':5'-MP 0,46 2,17 1,88 0,53 1,22 0,82 0,94 0,74 6-Morpholino-Pu-3':5'-MP 0,46 1,93 1,27 0,52 1,35 0,91 0,97 0,64 6-Ephedrino-Pu-3':5'-MP 0,49 1,94 1,61 0,57 1,28 0,89 0,84 0,78 6-Allylamino-Pu-3':5'-MP 0,58 0,67 0,21 0,65 0,47 0,13 0,95 0,67 6-Pentylamino-Pu-3':5'-MP 0,56 0,79 0,32 0,66 0,45 0,14 0,91 0,80 6-Benzylamino-Pu-3':5'-MP 0,58 0,84 0,33 0,64 0,70 0,24 0,86 0,73 6-(2'-Chlorbenzylamino)- 0,56 0,79 0,27 0,63 0,68 0,24 0,73 0,79 Pu-3':5'-MP 6-(3',4'-Dimethoxyphenyl- 0,55 0,93 0,43 0,67 0,61 0,25 0,87 0,81 äthylamino)-Pu-3':5'-MP 6-(4'-Methylbenzylamino)- 0,57 0,87 0,34 0,65 0,72 0,26 0,81 0,77 Pu-3':5'-MP 6-(2-Phenyläthylamino)- 0,56 0,83 0,33 0,63 0,64 0,22 0,83 0,78 Pu-3':5'-MP 6-(1-Phenyläthylamino)- 0,57 0,88 0,35 0,63 0,74 0,25 0,86 0,80 Pu-3':5'-MP 6-(1-Phenylbutylamino-(3))- 0,55 0,99 0,48 0,65 0,70 0.30 0,80 0,86 Pu-3':5'-MP 6-Methoxy-Pu-3':5'-MP 1,6 0,06 0,03 1,41 0,059 0,03 1,15 0,56 6-Dimethylamino-Pu-3':5'-MP 0,47 1,44 0,87 0,59 0.82 0,37 1,1 0,61 6-(2'-Methylbenzylamino)- 0,57 0,77 0,28 0,64 0,65 0,18 0.85 0,76 Pu-3':5'-MP T a b e l l e II - Fortsetzung Neutral Sauer Alkalisch Verbindung 005 M Phosphat O.IN HCl O.IN NAOH max. min. max. min. max. min. 6-Phenylamino-Pu-3':5'-MP 287,5 243 273 237 288 243 6-Benzyloxy-Pu-3':5'-MP 250 225 250 224,5 250 230 Elektro.+ Chroma- UV-Quotienten ++ phor.MOB togra- Verbindung neutral sauer Rel. zu A- phie in 250/ 280/ 290/ 250/ 280/ 290/ 3':5'-MP LSMA 260 260 260 260 260 260 +++ 6-Phenylamino-Pu-3':5'-MP 0,61 2,22 2,48 0,64 1,19 0,93 0,70 0,73 6-Benzyloxy-Pu-3':5'-MP 1,38 0,10 0,07 1,27 0,10 0,05 0,82 0,80 + Elektrophorese auf Whatman-Papier No. 3 NM, 13 cm breit, 1200 Volt, 45 Minuten; Puffer: 0,05 M Eriäthylammoniumbicarbonat, pH: 7,5 Chromatographie auf Schleicher und Schüll-Papier 2043 b, absteigend, 15 Stunden; Laufmittel: Isopropanol:NH3:H2O = 7:1:2 (= LSM A).T able II Neutral, acidic, alkaline Compound 005 M phosphate O. IN HCl O. IN NAOH max. min. max. min. max. min. 6-piperidino-Pu-3 ': 5'-MP 279.5 244 278 238 281.5 246 6-Morpholino-Pu-3 ': 5'-MP 277 235 273.5 235 278 238.5 6-Ephedrino-Pu-3 ': 5'-MP 277 246 273 241 279 245 6-Allylamino-Pu-3 ': 5'-MP 266 230 262.5 230 267 233 6-pentylamino-Pu-3 ': 5'-MP 266.5 231 262 229 267.5 234 6-Benzylamino-Pu-3 ': 5'-MP 266 236 265 235 268 238 6- (2'-chlorobenzylamino) - 267.5 232.5 264 232.5 268.5 235 Pu-3 ': 5'-MP 6- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl-268 235 264 234 269 240 ethylamino) -Pu-3 ': 5'-MP 6- (4'-methylbenzylamino) - 267 237 266 236 269 240 Pu-3 ': 5'-MP 6- (2-phenylethylamino) - 268 232.5 264 232 268 234.5 Pu-3 ': 5'-MP 6- (1-phenylethylamino) - 267.5 241 266 234 270 238 Pu-3 ': 5'-MP 6- (1-Phenylbutylamino- (3 -) - 269 237 266 236 270 240 Pu-3 ': 5'-MP 6-methoxy-Pu-3 ': 5'-MP 247 220 249 220 250 222 6-dimethylamino-Pu-3 ': 5'-MP 274 235 268 231.5 275 237.5 6- (2'-methylbenzylamino) - 266.5 231.5 264 232.5 267.5 235 Pu-3 ': 5'-MP Table II - continued UV quotient ++ electrical. + Chromato- phor. MOB graphics Connection neutral acidic rel. To in LSMA +++ 250/280/290/250/280/290 / A-3 ': 5'MP 260 260 260 260 260 260 6-piperidino-Pu-3 ': 5'-MP 0.46 2.17 1.88 0.53 1.22 0.82 0.94 0.74 6-Morpholino-Pu-3 ': 5'-MP 0.46 1.93 1.27 0.52 1.35 0.91 0.97 0.64 6-Ephedrino-Pu-3 ': 5'-MP 0.49 1.94 1.61 0.57 1.28 0.89 0.84 0.78 6-Allylamino-Pu-3 ': 5'-MP 0.58 0.67 0.21 0.65 0.47 0.13 0.95 0.67 6-pentylamino-Pu-3 ': 5'-MP 0.56 0.79 0.32 0.66 0.45 0.14 0.91 0.80 6-benzylamino-Pu-3 ': 5'-MP 0.58 0.84 0.33 0.64 0.70 0.24 0.86 0.73 6- (2'-chlorobenzylamino) - 0.56 0.79 0.27 0.63 0.68 0.24 0.73 0.79 Pu-3 ': 5'-MP 6- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl-0.55 0.93 0.43 0.67 0.61 0.25 0.87 0.81 ethylamino) -Pu-3 ': 5'-MP 6- (4'-methylbenzylamino) - 0.57 0.87 0.34 0.65 0.72 0.26 0.81 0.77 Pu-3 ': 5'-MP 6- (2-phenylethylamino) - 0.56 0.83 0.33 0.63 0.64 0.22 0.83 0.78 Pu-3 ': 5'-MP 6- (1-phenylethylamino) - 0.57 0.88 0.35 0.63 0.74 0.25 0.86 0.80 Pu-3 ': 5'-MP 6- (1-phenylbutylamino- (3)) - 0.55 0.99 0.48 0.65 0.70 0.30 0.80 0.86 Pu-3 ': 5'-MP 6-methoxy-Pu-3 ': 5'-MP 1.6 0.06 0.03 1.41 0.059 0.03 1.15 0.56 6-dimethylamino-Pu-3 ': 5'-MP 0.47 1.44 0.87 0.59 0.82 0.37 1.1 0.61 6- (2'-methylbenzylamino) - 0.57 0.77 0.28 0.64 0.65 0.18 0.85 0.76 Pu-3 ': 5'-MP Table II - continued Neutral, acidic, alkaline Compound 005 M phosphate O.IN HCl O.IN NAOH max. min. max. min. max. min. 6-phenylamino-Pu-3 ': 5'-MP 287.5 243 273 237 288 243 6-benzyloxy-Pu-3 ': 5'-MP 250 225 250 224.5 250 230 Electro. + Chroma- UV quotient ++ phor.MOB togra- Connection neutral acidic rel. To apophy in 250/280/290/250/280/290/3 ': 5'-MP LSMA 260 260 260 260 260 260 +++ 6-phenylamino-Pu-3 ': 5'-MP 0.61 2.22 2.48 0.64 1.19 0.93 0.70 0.73 6-Benzyloxy-Pu-3 ': 5'-MP 1.38 0.10 0.07 1.27 0.10 0.05 0.82 0.80 + Electrophoresis on Whatman paper no. 3 NM, 13 cm wide, 1200 volts, 45 minutes; Buffer: 0.05 M ethylammonium bicarbonate, pH: 7.5 Chromatography on Schleicher and Schüll paper 2043 b, descending, 15 hours; Mobile phase: Isopropanol: NH3: H2O = 7: 1: 2 (= LSM A).

++ Spektren mit Gerät der Fa. Beckman DK II A aufgenommen. ++ Spectra recorded with a Beckman DK II A device.

+++ LSM A = Isopropanol/NH3iH2O = 7:1:2.+++ LSM A = isopropanol / NH3iH2O = 7: 1: 2.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Compounds of the general formula in which R is a hydrogen atom, a hydroxyl or amino group and X is a halogen atom other than chlorine, an ether group or a group NR1R2, in which R1 and R2 are each, independently of one another, a saturated or unsaturated, straight-chain or branched alkyl or alkenyl group, an aryl or Aralkyl group, R1 also a hydrogen atom, and the aromatic rings by halogen atoms, alkyl groups and alkoxy groups, the alkyl groups can be substituted by OH groups or R1 and R2 together, optionally with a further heteroatom, form a heterocyclic ring.

2. Compounds according to claim 1, characterized in that X is fluorine, Bromine or iodine, an alkyloxy, aryloxy or aralkoxy group or a group NR1R2 means.

3. Compounds according to claim 1, characterized in that X is a is a lower alkoxy group or a group NR1R2 in which R1 and R2 are independent one lower alkyl group from each other, a lower alkenyl group, an aryl group or an aralkyl group optionally included in the aromatic Rings by lower alkyl groups, halogen atoms, hydroxyl groups or lower alkoxy groups and in the alkyl chains can be substituted by OH groups, R1 is also a Represent hydrogen atom or R1 and R2 together, optionally with another Heteroatom, form a heterocyclic ring.

4. Process for the preparation of the compounds according to Claim 1 to 3, characterized in that a corresponding compound in which X is a hydroxyl group represents, reacted with an acylating agent in the presence of a base, not reacted acylating agent und.Base removed and the residue with excess Phosphorocyhalide is reacted, whereupon the 6-halogen derivative obtained in this way, if appropriate is reacted with an amine or alcohol or a suitable derivative thereof under Formation of the desired compound in which X is not halogen.

5. The method according to claim 4, characterized in that using of phosphorus oxychloride the 6-chloro derivative at a temperature between room temperature and reflux temperature produced and this in aqueous or alcoholic solution with excess amine or alcoholate at a temperature between -t K and the reflux temperature is implemented.