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DE1919307A1 - Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden

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DE1919307A1
DE1919307A1 DE19691919307 DE1919307A DE1919307A1 DE 1919307 A1 DE1919307 A1 DE 1919307A1 DE 19691919307 DE19691919307 DE 19691919307 DE 1919307 A DE1919307 A DE 1919307A DE 1919307 A1 DE1919307 A1 DE 1919307A1
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DE
Germany
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mmol
sncl4
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dichloroethane
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Dr U Niedballa
Dr H Vorbrueggen
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, ein Halogenatom, eine Nitro- oder Nitrilgruppe, W ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe N-B (mit 3 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen), Y ein Stickstoff atom oder die Gruppe CH und Z einen geschützten Zuckerrest bedeuten, dadurch gekennzeichne daß man das l-Acyl- bzw. l-0-Alkylderivat des geschützten Zuckers mit Verbindungen der allgemeinen Formel worin R und Y die oben genannte Bedeutung besitzen, D einen silylierten 0- oder N-B-Rest, worin 3 dasselbe wie oben bedeutet, oder eine niedere Alkoxygruppe und 3 einen silylierten 0- oder S-Rest oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators umsetzt aus s Zuckerreste sind insbesonders die von Ribose, Desoxyribose, Arabinose und Glucose zu nennen.
  • Zweckmässigerweise werden alle freien Hydroxygruppen der Zucker geschützt. Als Zuckerschutzgruppen für die 1-/Acyl- bzw. 1-O-Alkylderivate der Zucker kommen vorzugsweise die Benzoyl-, p-Chlorbenzoyl-, cetyl-, p-Nitrobenzoyl-, p-Toluyl- und Benzylgruppe i Frage.
  • Unter den Silylresten, die für die Reaktion geeignet sind, sind die Trialkylsilylreste - vor allem der Trimethylsilylrest - hervorzureben.
  • Als Friedel-Crafts-Katalysatoren eignen sich alle bekannten Lewis-Säuren, besonders Zinntetrachlorid und Zinkchlorid sowie Gemische derselben.
  • Die Reaktion kann in den meisten gängigen Lösungsmitteln durchgeführt werden, z.B. in Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen (wie Itiethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol), Schwefelkohlenstoff oder Dimethylformamid.
  • Ganz besonders geeignet sind Dichloräthan und Acetonitril. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder höheren Temperaturen, vorzugsweise bei 0 - 1500 C, durchgeführt werden. Die Reaktionsteilnehmer werden im allgemeinen in annähernd äquimolekularer enge in@ die Reaktion eingesetzt, die Silylverbindung wird jedoch häufig in geringem Überschuss angewendet. Die Reaktion ist im allgemeinen bei Temperaturen von 200 C nach 12 Stunden beendet.
  • Es ist bekannt (Y.Furukawa, M.Honjo, Chem. Pharm. Bull. 16, 1076 (1968)), dass man Purine mit den oben genannten Zuckerderivaten mit Hilfe von Priedel-Crafts-Katalysatoren zu den entsprechenden N-Glykosiden umsetzen kann. Hingegen versagt diese Reaktion bei Uracilen und Cytosinen und den genannten Zuckerderivaten völlig.
  • Es t caher überraschend, dass sich die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den oben genannten Zuckerderivaten in glatter Reaktion und in sehr guten Ausbeuten in Gegenwart von Friedel-Crafts.
  • Katalysatoren, wie SnCl4 oder ZnCl2, zu den entsprechenden N1-Glyko.
  • siden umsetzen lassen.
  • Es i"t weiter sehr bemerkenswert, dass die gebildeten Glykoside fast ausschliesslich die ß-Konfiguration besitzen. Das ist aeshalb sehr vorteilhaft, weil nur die ß-Glykoside eine biologische Wirkung besitzen. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Glykoside brauchen also nicht in komplizierter Weise in die Anomeren getrennt zu werden.
  • Dic ausbeuten, die man bei der Durchführung des neuen Verfahrens erhält, liegen im allgemeinen höher als bei den bisher bekannten Verfahren. Im Durchschnitt sind die Ausbeuten doppelt so hoch.
  • Hinzu kommt, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach aci neuen Verfahren wesentlich einfacher herstellbar sina, da bei diesen Syntheseweg die stabilen geschützten Zucker nicht in ihre empfindlichen Halogenderivate überführt werden müssen.
  • Die nach dem neuen Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen cytotoxische, antivirale und enzymhemmende Eigenschaften. Beispiel 1 2',3',5'-Tri-O-benzoyl-6-aza-uridin 0 2,5 - (5mMol) 2,3,5-Tri-O-benzoyl-1-/acetylribose wurden in 100 ml absoluten Dichloräthan gelöst und mit 6,25 mMol der Bissilylverbindung des 6-azauracils in 5,54 ml absolutem Benzol versetzt.
  • Nach Zugabe von o,4 ml SnCl4 (3,6mMol) wurde 4 Stunden oel Raumtemperatur gerührt. Dann wurde in 50 ml gesättigte NaHCO3-Lösung begossen, mit 50 nl Dichloräthan verdünnt und durch Kieselgur gesaugt. An Stelle des Dichloräthans kann auch CH2Cl2, CHCl3 oder Essigsäureäthylester verwendet werden. Die klare organische Phase wurde abgetrennt über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Es blieben 2,7 g eines fast weissen kristallinen Rückstandes. Nach Umkristallisieren aus Äthanol wurden 2,6 g weisse Nadeln erhalten (92 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 192-194° C.
  • BeIspiel 2 2',3',5'-Tri-O-benzoyl-5-äthyl-uridin 4,27 g 1-Acetyl-tribenzoylribose (8,4mMol) 3,0 g Bissilylverbindung des 5-Üthyluracils (10,5 mMol) 0,71 ml SnCl4 (6mMol) in Dichloräthan (150 ml) wurden 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und wie in Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 4,7 g (95 % der Theorie) weisse Prismen vo@ Schmelzpunkt 159 - 1600 C.
  • Beispiel 3 2'-Desoxy-3',5'-di-O-toluyl-6-aza-uridin 1,91 g (5 mMol) 1-O-Methyl-2-desoxy-3,5-di-toluyl-ribose wurde in 4c ml absolutem Dichloräthan gelöst und mit 6,25 mMol der Bissilylverbindung des 6-Azauracils in 5,54 ml absolutem Benzol versetzt.
  • Nach Zugabe von 0,42 ml SnCl4 in 30 ml absolutem Dichloräthan wurde -j Stunden bei 500 C gerührt. Nach dem Erkalten wurde wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
  • Der Rückstand (2,5 .g Öl) wurde in wenig Chloroform gelöst und das Nucleosid mit pentan gefällt. Die Behandlung wurde mit dem Nucleosid wiederholt. Das Nucleosid wurde in Äthanol gelöst, mit Aktivkohle geklärt und zur Ifristallisation angesetzt. Es Xristallisierten 0,5 g weisse Nadeln (20,5 der Theorie) vom Schmelzpunkt 178 - 1790 C.
  • Beispiel 4 2-Thio-2',3',5'-tri-O-benzoyl-uridin 2,6 g (5,16 mMol) 1-pcetyl-2,3,4-tri-0-benzoyl-ribose in 70 ml absolutem Dichloräthan 6,25 mMol Bissilylverbindung des 2-Thiouracils wurden in 5,3 ml absolutem Benzol gelöst und mit 0,42 ml SnCl4 (6,25 mMol) in 20 ml absolutem Dichloräthan 24 Stunden bei Raumtemperatur (oder 5 Stunden bei 500C) gerührt.
  • Die Aufarbeitung erfolgte analog Beispiel 1. Nach Kristallisation des Rohproduktes aus Äthanol wurden 1,21 g weisse Nadeln (41 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 104 - 1060 C erhalten.
  • Beispiel 5 2-Thio-5-cyano-2',3',5'-tri-O-benzoyl-cytidin 2,6 g 1-O-/Acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-ribose (5,16 mMol) wurden in 60 ml absolutem Dichloräthan gelöst und mit 6,25 mMol Bissilylverbindung des 2-Thio-5-cyano-cytosins in 10,8 ml absolutem Benzol versetzt. Nach Zugabe von 0,84 ml SnC14 (7,2 mMol) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Aufarbeitung erfolgte gemäss.Beispiel 1.
  • Der Rückstand wurde in CHCl3 gelöst und das Nucleosid mit Pentan gefällt. Nach erneuten Umfällen wurde es in Aceton gelöst -t Aktivkohle geklärt und nach Zusatz von Cyclohexan kristallisiert.
  • Nach Umkristallisieren aus Benzol wurden 1,1 g feinkristallines Material ( 36,4 ffi der Theorie) vom Schmelzpunkt 130 - 135° C erhalten.
  • Beispiel 6 1-(@'-Desoxy-3',5'-di-O-p-nitrobenzoyl-ribofuranosyl)-5-@od@-u 6,1 g Bissilylverbindung des 5-Joduracils (16 mMol) wurden in 5o ml absolutem Dichloräthan gelöst und mit 7,12 g 1-O-Methyl-2-desoxy-3,5-di-p-nitrobenzoylribose (16 mMol) in loo ml absolutem Dichloräthan versetzt. Nach Zugabe von 1,87 ml SnC14 (16 mMol) in 15 ml absolutem Dichloräthan wurde über Nacht gerührt. siac; erneutem Versetzen mit 0,94 ml SnCl4 (8 mMol) in 10 ml absolutem Äthylenchlorid wurde weitere 6 Stunden gerührt. Dann wurde mit 0,5 1 CH2C12 verdünnt, mit 200 ml iXaHC03-Lösung geschüttelt und über Kieselgur abgesaugt. Das Kieselgur wurde gut ausgewaschen.
  • Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei das Reaktionsprodukt auszukristallisieren begann. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Zucker mit Toluol herausgekocht. Das Nucleosid wurde aus Dioxan/Alkohol umkristallisiert.
  • Ausbeute 4,73 g ( 45,3 0 der Theorie) vom Schmelzpunkt 247-249C C.
  • @-Thi-5-cyano-cytidin-2'-desoxy-3',5'-ditoluylat 1,9 g 1-O-Methyl-2-desoxy-3,5-di-toluylribose (5 mMol) wurden in 70 zur absolutem Dichloräthan gelöst und mit 6,25 mMol der Dissilylverbindung des 2-Thio-5-cyano-cytosins in 5,8 ml absolutem benzol versetzt. Nach Zugabe von 0,42 ml SnCl4 (3,6 mMol) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
  • Der Rückstand wurde in Essigester gelöst und mit aktivkohle gek@ärt. Das Nuclecsid wurde durch Umfällen mit Essigester/Pentan vom Zucker befreit und aus Benzol/Cyclohexan umkristallisiert.
  • Ausbeute: 505 mg weisse Nadeln (21 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 138-140° C.
  • Beispiel 8 5-Nitro-uridin-tribenzoat 2,5 g 1-Acetyl-tribenzoylribofuranose (5 mMol) wurden in 100 ml absolutem Dichloräthan gelöst und mit 6,25 mMol der Bissilylverbindung des 5-Nitrouracils in 3,6 ml absolutem Benzol versetzt.
  • Nach Zugabe von 0,42 ml SnCl4 (3,6 mMol) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Nach Abziehen des Lösungsmittels blieben 2,85 g-eines weissen Schaumes zurück.
  • Kristallisation aus Methylenchlorid/Hexan lieferte 1,85 g weisse Nadeln (6i,5 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 1400 C.
  • Beispiel 9 2-Thio-@--aza-thymidin-tribenzoat 2,@ g 1-Acetyl-tribenzoyl-ribose (4,96 mMol), 6,25 mMol Bissilylverbindung des 2-Thio-6-aza-thymins in 7,9 ml absolutem Benzol und 0,42 ml SnCl4 (3,6 mMol) wurden in 100 ml absolutem Dichloräthan 3 Stunden gerührt. Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearweitet. Das Rohprodukt wurde aus Äthanol kristallisiert. Plan erhielt 2,41 g farblose Plättchen (82,6 % der Theorie) vom Schmelzpunkt - 1570 0.
  • Beispiel 10 1-(@'-Desoxy-3',5'-di-O-p-t@luyl-ribofuranosyl)-5-jodo-uracil 3,84 g 1-O-Methyl-2-desoxy-3,5-di-toluylribose (10 mMol), 3,7 g Bissilylverbindung des 5-Joduracils sowie 1,18 ml SnCl4 (10 mMol) wurden in 75 ml absolutem CH2Cl2 gelöst. Es wurde 1,5 Stunden am Rückfluss gek@cht. Dann wurde abgekühlt und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
  • Der Rückstand wurde in Essigester gelöst und mit Aktivkohle geklärt.
  • Der Zucker wurde Lit Pentan extrahiert und das Nucleosid aus Methanol kristalisiert.
  • Ausbeute: 1,6 g (27,4 /o der Theorie) vom Schmelzpunkt 193 - 1940 C.
  • Beispiel 11 6-Azauridintriacetat 1,39 g Tetraacetylribose (5 mMol), 6,25 mMol Bissilylverbindung des 6-Azauracils in 5,54 ml absolutem Benzol sowie 0,42 ml SnCl4 (3,c mMol) wurden in 100 ml absolutem Dichloräthan über Nacht bei Rauntemperatur gerührt. Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
  • Das Rohprodukt - 1,4 g eines fast farblosen Öles - wurde aus Äthanol nach Zusatz eines Impfkristalles kristallisiert.
  • Ausbeute: 968 mg farblose Nadeln (52,2 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 1G2 - 1030 C.
  • Beispiel 12 6-Aza-thymidin-tribenzoat 2,5 g 1-Acetyl-2,3,5-tribenzoylribose (4,96 mMol), 6,25 mMol Bissilylverbindung des 6-Azathymins in 3,36 ml absolutem Benzol und 0,42 ml SnC14 (3,6 mMol) wurden in 100 ml absolutem Dichloräthan gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels blieben 2,4 g einer weissen viskosen Masse zurück, die nach Umkristallisieren aus Äther/Äthanol einen Schmelzpunkt von 132 - 133° C besass. Ausbeute: 2,2 g (77 % der Theorie).
  • Beispiel 13 1-(2',3',4',5'-Tetra-acetyl-glucopyranosyl)-6-aza-uracil 1,95 g Pentaacetylglucose (5 mMol), 6,25 mMol Bissilylverbindung des 6-Azauracils in 3,95 ml absolutem Benzol sowie 0,42 ml SnCl4 (3,6 mMol) wurden in 100 ml absolutem Dichloräthan 5 Stunden bei 600 C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
  • Es blieben nach Abziehen des Lösungsmittels 1,59 g eines gelblichen Öles zurück. Aus dem Öl wurden durch Kristallisation aus Äthanol 1,26 g (56,8 o/o der Theorie) farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 206 - 2070C erhalten.
  • Beispiel 14 1-(@',3',5'-Tri-benzyl-arabinofuranosyl)-6-aza-uracil 2,31 g 1-Acetyl-2,3,5-tri-benzyl-arabinofuranose (5 mMol), 6,25 mMol Bissilylverbindung des o-Azauracils in 3,5v ml absolutem Benzol sowie 0,42 ml SnCl4 (3,6 mMol) wurden in 100 ml absolutem Dichloräthan gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
  • Der ölige Rückstand (2,43 g) wurde aus Methylenchlorid/Pentan kristallisiert. Man erhielt 0,7 g seidenglänzende lange Nadeln (27,2 C,3 der Theorie) vom Schmelzpunkt 123 - 124° C.
  • Beispiel 15 o @-O-Methyl-5-jod/-uridin-tribenzoat 2,5 g l-Acetyl-tribenzoylribose ( 5 mMol) und 1,66 g 2,4-Dimethoxy-5-jod-pyrimidin (6,25 mMol) sowie 0,84 ml SnCl4 (7,2 mMol) wurden in 100 ml absolutem Dichloräthan 4 Stunden gerührt. ES wurde wie In Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
  • nach Abziehen des Lösungsmittels blieben 3,3 g eines gelbgefärbten Öles zurück.
  • Kristallisation aus ethanol lieferte 2,31 g (66,5 % der Theorie) weisse Nadeln von Schmelzpunkt 183 - 1840 C.
  • Beispiel 16 Die Reaktion gemäss Beispiel 1 wurde in verschiedenen Lösungsmitteln und mit mehreren Katalysatoren durchgeführt. Die nachfolgenue Tabelle gibt eine Ubersicht über die Reaktionsausbeuten unter verschiedenen Reaktionsbedingungen.
    Reakti@nsbedingungen
    Zeit Temperatur Ausbeute in %
    Lösungsmittel Katalysator (S@@@@@@@) (°C) roh @@@@@@llin
    Cl-CH2-CH2-Cl SnCl4 3,6 mMol 4 20 97 92
    CH3CN SnCl4 3,6 mMol 4 20 97 82,5
    Dioxan SnCl4 3,6 mMol 4 101 77 57
    Tetrahydrofuran SnCl4 3,6 mMol 3 65 98 75
    Dimethylformamid SnCl4 3,6 mMol 4 153 77,5 68,5
    Benzol SnCl4 3,6 mMol 6 80 80,5 66
    Toluol SnCl4 3,6 mMol 6 111 86 66
    CS2 SnCl4 3,6 mMol 4 46 87 67
    CCl4 SnCl4 3,6 mMol 4 77 93 73
    Cl-CH2-CH2-Cl ZnCl2 980 mg 5 84 100 83
    Cl-CH2-CH2-Cl TiCl4 0,4 ml 30 20 65 40
    Chlorbenzol AlCl3 9@@ mg 6 132 63 40
    Tetrachloräthan FeCl3 1,18 g 5 146 44 25
    CS2 BF3-Et2O 0,88 ml 6 46 70 60

Claims (1)

  1. P a t e n t a n sp r. u c h Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatoms eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, ein Halogenatom, eine Nitro- oder Nitrilgruppe, W ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, X ein Sauerstoffatcm oder die Gruppe N-B (mit B in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen), Y ein Stickstoffatom oder die Gruppe CH und Z einen geschützten Zuckerrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man das l-Acyl- bzw. l-0-Alkylderivat des geschützten Zuckers mit Verbindungen der allgemeinen Formel worin R und Y die oben genannte Bedeutung besitzen, D einen silylierten 0- oder N-B-Rest, worin B dasselbe wie oben-bedeutet, oder eine niedere Alkoxygruppe und E einen silylierten 0- oder S-Rest oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-katalysators umsetzt.
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