DE1918739A1 - Verfahren zur Herstellung von Alkylidenderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von AlkylidenderivatenInfo
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Description
- B e s c h r e i b u n g zur Patentanmeldung Verfahren zur Rerstellung von Alkylidenderivaten Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzocyclohepten-, Dibenzopyran- und Dibenzothiopyranderivaten, die allgemein eine psychotherapeutische Wirksamkeit aufweisen.
- Es sind bereits mehrere Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenderivaten mit einer basisch substituierten Alkylkette in der 5-Stellung sowie von Dibenzopyran- und Dibenzothioayranderivaten mit einer basisch substituierten Alkylkette in der 9-Stellung bekannt. Alle bekannten Verfahren gehen von den entsprechenden 5- beziehungsweise 9-Oxoderivaten aus.
- Diese bekannten Umsetzungen können im wesentlichen auf 3 verschiedenen Wegen durchge-führt werden.
- Nach dem ersten bekannten Verfahren werden Dibenzo(a,d)cyclohepten-, Xanthen- beziehungsweise Thioianthenderivate der Formel worin 1 für einen Xthylen- oder Vinylenrest, Sauerstoff oder Schwefel steht, A einen niederen Alkylenrest darstellt, R Was serstoff, Halogen oder einen Alkoxyrest bedeutet, R1 für Wasserstoff oder einen niederen-Alkylrest steht, R2 einen niederen Alkylrest bedeutet oder R1 und R2 zusammen mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest oder mit einem zusätzlichen Sauerstoffatom beziehungsweise weiteren Stickstoffatom einen 2 Heteroatome aufweisenden 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, wobei der heterocyclische Rest nicht substituiert oder mit Hydroxyalkyl- beziehungsweise Alkylresten substituiert ist, durch Umsetzen der entsprechenden Ketoverbindung der Formel worin X und R wie oben festgelegt sind, mit einem halogensubstituierten Alkylmangnesiumhalogenoid und Dehydratisieren des so erhaltenen 5-Hydroxy-5(#-halogenalkyl)-di benzo(a,d)cyclohaptenes, 9-Hydroxy-9-(#-halogenylkyl)-xanthenes beziehungsweise 9-hydroxy-9-(#-halogenalkyl)-thioxanthese zum entsprechenden 5-(#-Hylogenalkyliden)-dibenzocyclohepten, 9-(#--Halogenalkyliden)-dibenzopyran beziehungsweise 9-(#-Halogenalkyliden)-dibensothiopyran, welche unter erhöhtem Druck 18 bis 20 Stunden lang aminiert werden, hergestellt (kanadische Patentschrift 717 977, US-Patentschrift 3 189 657 und belgische Patentschrift 613 363). Bs sei bemerkt, daß hier und in der ganzen Besohreibung unter ist.
- der Benzolring zu verstehen Nach einem zweiten bekannten Verfahren werden Ketoverbindungen der Formel II mit einem Allylmagnesiumhalogenoid zu den entsprechenden 5-Hydroxy-5-allyldibenzocyclohepten-, 9-Hydroxy -9-allylxanthen- beziehungsweise 9-Hydroxy-9-allyl thioxanthenderivaten, welche in getrennten Stufen dehydratisiert und aminiert werden, umgesetzt (niederlandische Patentschrift 64 08 512, belgische Patentschriften 631 012, 632 572 und 630 063, spanische Patentschrift 270 461, tschechoslowakische Patentschrift 109 489 und dänische Patentschrift 88 606). Demgemäß ist auch dieses letztgenannte Verfahren ein 3-stuSiges Verfahren.
- Die Verbindungen der Formel I können in 2 Stufen durch Umsetzen einer Ketoverbindung der Formel II mit einem Dialkylaminoalkylmagnesiumhalogenid und Dehydratisieren des als Zwischenprodukt gebideten 5-Hydroxy-5-(#-dialkylaminoalkyl)--dibenzo(a,d)cyclohepten-, 9-Hydroxy-9-(#-dialkylaminoalkyl)--xantthen- beziehungsweise 9-Hydroxy-9-(#-dialkylaminoalkyl)--thioxanthenderivates hergestellt werden (Acta Chem. Scand.
- 17, 2437 [1963] und britische Patentschrift 834 143).
- Nach einem anderen bekannten Verfahren wird in der ersten Stufe ein Triphenylphosphinderivat mit einem Dihalogenalkan in Xylol in einer Stickstoffatmosphäre während 20 Stunden umgesetzt.
- Das so erhaltene Halogenalkylidentriphenylphosphoniumhalogenid wird während weiterer 20 Stunden mit einem Amin zum entsprechenden Aminoalkylidenriphenylphosphoniumhalogenid umgesetzt. Diese Verbindung wird mit einer starken Base behandelt, wodurdS sich das entsprechende Aminoalkylidentriphenylphosphin bildet, welches in der nächsten Stufe mit einer Ketoverbindung der Formel II, worin X für Schwefel oder eine Gruppe der Formel - O - C - steht, während 10 stunden in Gegenwart von Lithium-H2 alkylverbinaungen umgesetzt wird. Bei diesem Verfahren bilden sich Thioxanthenderlyate der Formel I (X n S3 Eniederländische Patentschrift 64 11 8163. Auf Grund der angewandten langen Reaktionszeiten und des Erfordernisses der inerten Atmosphäre ist die Herstellung der als Zwischenprodukt entstehenden Triphenylphosphoniumderivate im obigen Verfahren sehr schwierig-Demgemäß ist diese Synthese auch vom Gesichtspunkt der Wirtschaftlichkeit her gesehen sehr unvorteilhaft.
- Nach den obigen bekannten Verfahren können die Verbindungen der Formel I in mehreren Reaktionsstufen und im allgemeinen in geringen Ausbeuten erhalten werden. Insbesondere sind die Endstufe der ersten beiden Verfahren (Aminierung) und die ganee dritte Synthese schwierig und erfordern lange Reaktionszeiten sowie spezielle und kostpielige Vorrichtungen beziehungsweise Apparaturen.
- Es wurde nun von der Anmelderin überraschenderweise festgestellt, daß Verbindungen der Formel I aus ketoderivaten der Formel II in einer einzigen Stufe unter Anwendung kupzer Reaktionszeiten und verhältnismäßig niedriger Temperaturen ohne Verwendung einer speziellen Vorrichtung beziehungsweise Apparatur hergestellt werden können.
- Erfindungsgemäß können Verbindungen der Formel I durch Umsetzen eines Ketoderivates der Formel II mit einem substituierten Aminoalkylphosphonsäureester der Formel vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates hergestellt werden. In der Formel sind X, R1 und R2 wie oben festgelegt, A' bedeutet einen Alkylenrest, dessen Kohlenstoffkette um 1 Kohlenstoffatom mehr aufweist als die des Alkylenrestes, für welchen das Symbol A der Formel I steht, und R3 stellen niedere Alkylreste dar. Als polares Lösungsmittel können beispielsweise Dimethylformamid, Dioxan, Äthanol, Butanol, Methylcellsolve beziehungsweise Äthylenglykolmonomethyläther und Polyäthylenglykole verwendet werden.
- Die als Ausgangsmaterial verwendeten Phosphonsäureester der Formel III können in hohen Ausbeuten nach bekannten Verfahren, beispielsweise wie in J. Am. Chem. Soc. 90, 1 971 (1948) beschrieben, hergestellt werden. Nach diesem Verfahren wird ein Trialkylphosphit mit einem Dibromalkan umgesetzt und der so erhaltene Bromalkylphosphonsäuredialkylester wird mit dem passenden Amin in einem wäßrigen Medium während 2 Stunden zum entsprechenden 2-(X-substituierten Aminoalkyl)-phosphonsäuredialkylester der Formel III umgesetzt.
- Nach einer Abwandlung der Erfindung wird eine Ketoverbindung der Formel II, worin X und R wie oben festgelegt sind, mit einem Phosphonsäureester der Formel worin As und R3 wie oben festgelegt sind und Y für Halogen steht, in Gegenwart eines Alkalialkoholates umgesetst und das a erhaltene #-Halogenalkyldibenzo(a.d)cycloepten-, #-Halogenalkylxanthen- beziehungsweise #-Halogenalkylthioxanthenderivat wird mit einem Amin der Formel worin R1 und R2 wie oben festgelegt sind, zur erwunschten Verbindung der Formel 1 umgesetzt.
- Die Umsetzung wird vorzugsweise ohne Isolierung der als Zischenprodukte gebildeten #-Halogenalkylderivate durchgeführt.
- Die Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze und/oder quaternären Ammoniumderivate überführt werden. Die Umsetzung wird nach bekannten Verfahrensweis, beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 1 mit einer passenden Säure oder mit einem organischen Esterderivat derselben durchgeführt.
- Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Alkylidenderivaten der allgemeinen Formel worin X für einen Äthylen- oder Vinylenrest, Sauerstoff oder Schwefel steht, A diolen niederen Alkylenrest darstellt, R Wasserstöff, Halogen oder einen Alkoxyrest bedeutet, R1 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht, R2 einen niederen Alkylrest bedeutet oder R1 und R2 zusammen mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest oder mit einem zusätzlichen Sauerstoffatom beziehungsweise weiteren Stickstoffatom einen 2 Heteroatome aufweisenden 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, wobei der heterocyclische Rest nicht substituiert oder mit Hydroxyalkyl- beziehungsweise Alkylresten substituiert ist, wowie der pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate derselben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Ketoverbindung der Formel worin X und R wie oben festgelegt sind, mit einem Phosphonsäureester der Formel worin R1 und R2 wie oben festgelegt sind, A' einen Alkylenrest, dessen Kohlenstoffkette um 1 Eohlenstoffatom mehr aufweist als die des Alkylnerestes, für welchen das Symbol A der Formel I steht, bedeutet und R3 für niedere Alkylreste stehen, in Gegenwart eines Alkalialkoholates umgesetzt wird oder daß eine Xetoverbindung der Formel worin X und R wie oben festgelegt sind, mit einem Phosphonsäureester der Formel worin A' und R3 wie oben festgelegt sind und Y für Halogen steht, in Gegenwart eines Alkalialkoholates umgesetzt wird und das so erhaltene #-Halogenalkyldibenzo(a,d)cyclohepten-, #-Halogen alkylxanthen- beziehungsweise D-Halogenthioxanthenderivat mit einem Amin der Formel worin R1 und R2 wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird, worauf nach Aufarbeiten der Mischung jeweils gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz beziehungsweise quaternäre Ammoniumderivat überführt wird.
- Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele naher erläutert.
- Beispiel 1 5-(γ-Methylaaminopropyliden)-10,11-dihydrodibenzo(a,d)cyclohepten Es wurden 10 cm3 absolutes Methanol und 0,88 g (0,0383 Mol) Natrium in 8 cm3 Dimethylformamid zum entsprechenden Alkoholat umgesetzt. Dann wurde eine Mischung aus 6,6 g (0,0318 Mol) 10,11-Dihydrodibenzo(a,d)cyclohepten-5-on, 6,21 g (0,0297 Mol) γ-Methylaminopropylphosphonsäurediäthylester und 5 cm³ Dimethylformamid tropfenweise zur gerührten Lösung des obigen Alkoholates bei einer Temperatur von 40°C zugegeben. Es fand eine schwach exotherme Reaktion statt und die Temperatur der Mischung stieg auf 45 bis 50°C. Als die exotherme Reaktion nachließ, wurde die Mischung 3 Stunden lang auf 45 bis 500C gehalten, worauf 1,85 cm3 Essigsäure zugegeben wurden und die Lösung unter Vakuum auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und die wäßrige Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde unter Vakuum fraktioniert destiIiert.
- Die bei 150 bis 165°C/0,5 bis 1 mm Hg aufgefangene Fraktion wurde mit äthanolischer Salzsäure behandelt und dann wurde das Lösungsmittel gegen Aceton ausgewechselt, während Äthanol verdampft wurde. Es wurden 6,23 g (70% der Theorie) kristallines 5-(g-Methylaminopropyliden);-1o dihydrodibenzo(ad) CyG10-heptenhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 21700 erhalten.
- Beispiel 2 5-(γ-Dimethylamino-ß-methylpropyliden)-dibenzo(a,d)cyclohepten Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurden 20 g (0,0833 Mol) 2-Chlordibenzo(a,d)cyclohepten-5-on und 20,1 g (0,083 Mol) γ-Dimethylamino-ß-methylpropylsäurediäthylester in Gegenwart von aus 0,23 g (0,1 Mol) Natrium hergestelltem Natriumäthylat umgesetzt. Das erhaltene 5-(y-Dimethylamino-ß-methylpropyliden)-dibenzo(a,d) cyclohepten wurde in sein Hydrochloridsalz überführt. Das Hydrochlorid schmolz bei 197 bis 19800. Ausbeute: 17,55 g (64,5% der Theorie).
- Beispiel 3 5-(4'-[ß-Hydroxyäthyl]-piperazinyl-1-propyliden)--dibenzo(a,d) cyclohepten beziehungsweise 5- --{[4'-ß-Hydroxyäthyl]-piperazinyl-(1')}-propyliden)-dibenzo(a,d)cyclohepten Nach der im Beispiel 1 beschreibenen Verfahrensweise wurden Dibenzo(a ,d)cyclohepten-5-on und 4-(J3-Hydroäthyl) --piperazinylpropylphosphonsäurediäthylester beziehungsweise γ-([4-ß-Hydroxyäthyl]-piperazinyl)-propylphosphonsäure diäthylester in Gegenwart von Kaliumalkoholat umgesetzt.
- das erhaltene 5-(4'-[ß-Hydrohyäthy]-piperazinyl-1-propyliden)-dibenzo(a,d)cyclohepten beziehungsweise 5-(γ-{[4'--ß-Hydroxyäthyl]-piperazinyl-)1')}-propyliden)-dibenzo(a,b)cychepten hatte einen Schmelzpunkt von 205 bis 206°C/0,1 mm Hg.
- Ausbeute: 68% der Theorie.
- Beispiel 4 3-Chlor-9-(γ-dimethylaminoproypliden)-xanthen Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurde 3-Chlor-9-(γ-dimethylaminopropyliden)-xanthen durch Umsetzen von 3-Chlorxanthon-(9) und -Dimethylaminopropylphosphonsäurediäthylester hergestellt. Das Produkt schmolz bei 54°C. Ausbeute: 59,5% der Theorie.
- Beispiel 5 2-Methoxy-9-(γ-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurde 2-Methoxy-9^ dimethylaminopropyliden)-thiosanthen durch Umsetzen von 2-Methoxythioxanthon-(9) und γ-Dimethylaminopropylphosphonsäurediäthylester hergestellt. Das Hydrochlorid schmolz bei 168 bis 17000. Ausbeute: 78% der Theorie.
- Beispiel 6 5-(γ-N-Morpholinpropyliden)-10,11-dihydrodibenzo(a,d) cyclohepten Es wurden 1,76 g (0,0766 Mol) Natrium in 30 cm3 Äthanol gelöst und dann wurde eine Lösung von 13,2 g (0,0636 Mol) 10,11-Dihydrodibenzo(a,d)cyclohepten-5-on und 16,45 g (0,0636 Mol)γ-Brompropylphosphonsäurediäthyester in 20 cm³ Äthanol tropfenweise bei einer Temperatur von 5006 zugesetzt.
- Die Mischung wurde 2 Stunden lang auf einer Temperatur von 55 bis 60°C gehalten, worauf sie wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet wurde. Es wurde 5-(γ-Brompropyliden)-10,11-di hydrodibenzo(a,d)cyclohepten, ein langsam festwerdendes öl, bei 165 bis 1700C/0,2 mm Hg aufgefaagen (16,72 g, das heißt 84% der Theorie). Das Produkt schmolz bei 68 bis 6900. Das 5-(--Brompropyliden)-10,11-dihydrodibenzo(a,d)cyclohepten wurde 5 S Stunden lang bei 12000 in einem Autoklaven mit Morpholin umgesetzt und die erhaltene Base wurde in ihr Hydrochloridsalz überführt. das 5-(γ-N-Morpholinopropyliden)-10,11-dihydrodibenzo(a,d)cycloheptenhydrochlorid schmolz bei 230 bis 2330C. Ausbeute 57,7% der Theorie.
- Patentansprüche
Claims (4)
- Patentansprüche 1.) Verfahren zur Herstellung von Alkylidenderivaten der allgemeinen Formel worin X für einen Xthrlen- oder Vinylenrest, Sauerstoff oder Schwefel steht, A einen niederen Alkylenrest darstellt, R Wasserstoff, Halogen oder einen Alkoxyrest bedeutet, R1 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht, R2 einen niederen Alkylrest bedeutet oder R1 und R2 zusammen mit dem an sie gebundenen Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest oder mit einem zusätzlichen Sauerstoffatom beziehungsweise weiteren Stickstoffatom einen 2 Heteroatome aufweisenden 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, wobei der bterocyclische Rest nicht substituiert oder mit Hydroxyalkyl- beziehungsweise Alkylresten substituiert ist, sowie der pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumderivate derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ketoverbindung der Formel worin X und R wie oben festgelegt sind, mit einem Phosphonsäureester der Formel worin R1 und R2 wie oben festgelegt sind, A' einen Alkylenrest, dessen Kohlenstoffkette um 1 Kohlenstoffatom mehr aufweist als die des Alkylenrestes, für welchen das Symbol A der -Formel I geht, bedeutet und R3 für niedere Alkylreste stehen, in Gegenwart eines Alkalialkoholates umsetzt oder daß man eine Ketoverbindung der Formel worin X und R wie oben festgelegt sind, mit einem Phosphonsäureester der Formel worin A1 und R3 wie oben festgelegt sind und für Halogen steht, in Gegenwart eines Alkalialkoholates umsetzt und das so erhaltens #-Halogenalkyldibenzo(a,d)cyclohepten-, #-Halogenalkylxanthen- beziehungsweise #-Halogenthioxanthenderivat mit einem Amin der Formel worin R1 und R2 wie oben festgelegt sind, umsetzt, worauf man nach Aufarbeiten der Mischung jeweils gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz beziehungsweise quaternäres Ammoniumderivat überführt.
- 2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Ketoverbindung der Formel II mit dem Phosphonsäureesterderivat der Formel III beziehungsweise IV bei einer Temperatur von 20 bis 1600C durchführt.
- 3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Ketoverbindung der Formel II mit dem Phosphonsäureesterderivat der Formel III beziehungsweise IV in einem polaren Lösungsmittel durchführt.
- 4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des als Zwischenprodukt gebildeten Halogenalkyldibenzo(a,d)cyclohepen-, Halogenalkylxanthen- beziehungsweise lialogenalkylthioxanthenderivates mit der Aminverbindung der Formel V durchführt, ohne daß man das genannte Zwischenprodukt isoliert.
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