DE1914366A1

DE1914366A1 - Arzneimittel auf Basis neuer,heterocyclischer Verbindungen

Info

Publication number: DE1914366A1
Application number: DE19691914366
Authority: DE
Inventors: Eiter Dr Karl; Plempel Dr Manfred
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1969-03-21
Filing date: 1969-03-21
Publication date: 1970-10-01

Description

Arzneimittel auf Basis neuer, heterocyclischer Verbindungen Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel auf Basis neuer heterocyclischer Verbindungen, deren Herstellung Gegenstand eines eigenen älteren Vorschlags Deutsche Patentschrift . ... ... (Deutsche Patentanmeldung P 17 95 343.4 )ist.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formel in welcher R einen bifunktionellen aliphatischen Rest bis zu 20 C-Atomen bedeutet und wobei die Aminogruppe und die Gruppe Y durch maximal 8 C-Atome getrennt sind und fernerhin diese 8 Kohlenstoffatome auch Bestandteile- eines cycloaliphatischen Restes sein können, R weiterhin einen gegebenenfalls substituierten bifunktionellen aromatischen Rest bedeutet, in welchem das an R gebundene Stickstoffatom und die Gruppe Y sich in o-Stellung zueinander befinden und R außerdem für einen gegebenenfalls substituierten bifunktionellen araliphatischen Rest steht, bei dem zwei Kohlenstoffatome der zwischen dem an R gebundenen Stickstoffatom und der Gruppe Y stehenden Eohlenstoffatome dem aromatischen Ringsystem angehören, R2 für Wasserstoff, einen gegebenenfalls 'durch Hydroxygruppen substituierten aliphatischen Rest mit bis zu 19 Kohlenstoffatomen, für einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen aromatisch-heterooyclischen Rest steht, der ein N-, 0-, S-Atom sowie N-O-, N-S-Atome außerdem für eine -CHO, -(CH2)n-CHO-Gruppe wobei n 1 bis 6 dedeutet oder einen durch eine Aldehydgruppe substituierten @@enylrest steht und Y gleich -0-, -S-, -NR1, -000-, -CONH-, -CONR1- S02-, -S020-, -S02H-, -S02NR sein kannf und wobei R1 einen aliphatischen Rest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen 5- bzw. 6-gliedrigen heterocyclische:1 Rest mit einentN-,0-, oder S-Atom bzw. einen 5- oder 6-gliecrigen Heterozyklus it N-Atomen, N-O-Atomen, N-S-Atomen im ing bedeutet, antimykotische und antibakterielle Wirkungen in vivo zeigen.
Die neuen Verbindungen werden erhalter, indem man Verbindungen der Formel worin die R einen bifunktionellen aliphatischen Rest mit bis zu 20 C-Atomen bedeutet und wobei die Aminogruppe und die Gruppe X durch maximal 8 C-Atome getrennt sind und fernerhin diese 8 Kohlenstoffatome auch Bestandteile eines cycloaliphatischen Restes sein können, R weiterhin einen gegebenenfalls substituierten bifunktionellen aromatischen Rest bedeutet, in welchem die NH2-Gruppe und die Gruppe X sich in o-Stellung zueinander befinden und R außerdem für einen gegebenenfalls substituierten bifunktionellen araliphatischen Rest steht, bei dem zwei Kohlenstoffatome der zwischen der NH2-Gruppe und der Gruppe X stehenden Kohlenstoffatome dem aromatischen Ringsystem angehören, X für OH, SH, -NHR1, -COOR-?, CONH2, -CONHR?, -SO2H, -SO3H, -SO2NH2, -S02NHR1 steht und R1 einen aliphatischen-Rest,- einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen 5- bzw. 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit einem N-, Q-, oder S-Atom bzw. einen - oder 6-gliedrigen Heterozyklus mit N-Atomen, N-O-Atomen, N-S-Atomen im Ring bedeutet.
Mit der äquimolaren Menge eines Aldehyds der Formel oder unter den Herstellungsbedingungen Aldehyde liefernde-Verbindungen.
worin R2 für Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituierten aliphatischen Rest mit bis zu 19 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen aromatisch-heterocyclischen Rest steht, der ein N-, 0-, oder S-Atom sowie N-O-, N-S-Atome eine -GHO, -(CH2)n-CHO-Gruppe (n = 1 - 6) oder einen durch eine Aldehyd-Gruppe substituierten Phenylrest steht mit mindestens 1 Mol salpetriger Säure bzw. einer salpetrige Säure liefernden Verbindung, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, im Temperaturbereich von etwa -300C bis + 200C umsetzt.
Bevorzugt wird im Temperaturbereich von etwa -5 bis etwa +5°C gearbeitet. Als Verbindungen, die unter den Herstellungsbedingungen Aldehyde liefern sind vorzugsweise Aidehydhydrate oder Acetale zu verstehen.
Als aliphatische Reste (R) sind gradkettige und verzweigte Alkylreste, die gegebenenfalls auch eine Doppelbindung enthalten können, zu verstehen, im Falle des cycloaliphatischen Restes sind Ringe mit 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen bevorzugt.
Aromatische Reste R können im Ringsystem im allgemeinen bis zu 14 Kohlenstoffatome enthalten. Als aromatische Ringsysteme sind dabei auch solche zu verstehen, die im aromatischen System maximal zwei Hetero ome e Stickstoff oder-aber Stickstoff zusammen mit eine..; Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder aber nur ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten.
Araliphatische Reste (R) enthalten im aliphatischen Teil -der die Gruppe X- trägt - maximal 6 C-Atome, wobei der aromatische Teil die vorgenannte Bedeutung besitzt.
Als Substituenten am aromatischen (gleiches gilt sinngemäß für den araliphatischen Rest) seien genannt:- niedere Alkyl- oder Alkoxyreste (vorzugsweise 1 bis 3 C-Atome), Halogene (vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom), OH oder aber auch eine Nitrogruppe sowie eine durch ein niedriges Alkyl oder Acylreste substituierte NH2-Gruppe.
Aliphatische Reste (R1) sindgeradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltende Alkylreste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sowie 5-oder~6-gliedrigen cycloaliphatischen Reste; als gegebenenfalls substituierten Arylrest (R1) sei vorzugsweise der Phenylrest genannt, wobei naturgemäß die oben bezeichneten Substituenten in Betracht kommen.
Als Reste (R2) sind bevorzugt 5- oder 6-gliedrige aromatischheterocyclische Ringsysteme, die ein Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten, aber auch funktionelle Gruppen wie N02, -NH-CO1, -OCH3, -COOH, -COOR1 tragen können; weiter sind unter R2 heterocyclische Verbindungen mit gegebenenfalls vorangehend aufgeführten funktionellen Gruppen zu verstehen, die im 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Ring ein N- und ein O-Atom, 1 N- und 1 S-Atom, 2 N-Atome besitzen können.
Als aliphatische Reste (R2) sind halogenierte Reste wie -CH2C1, -CHOl2, -CCl3 zu verstehen sowie. gradkettige und verzweigte Alkylreste, die durch Fluor oder Bromatome substituiert sein können.
Als Beispiele für das w ' @@@@@gemäße Verfahren Verwendung findende Verbindungen sU eri beispielsweise genaflrt: 2-Methyl-2-aminopropano (1 2-Hydroxymethyl-2aaminopropanol-(1), 2-Amino-2-methylpropandiol-( 1,3), 2-Hydroxymethyl-2-aminopropandiol-(1,3), 1-Hydroxymethyl-1-aminocyclohexan, Aminopropanol-(1 3), 2,2-Dimethyl-1-aminopropanol-(3), Aminobutanol-(1,4), 1-Aminopropylmercaptan-(3), 2,2-Dimethyl-1-aminopropylmercaptan-(3), 1-Hydroxy-2-hydroxymethyl-2-aminopropylmercaptan-(3), 1-Mercapto-2-hydroxymethyl-2-aminopropylmercaptan-(3), o-Aminothiobenzylalkohol, o-Aminobenzylalkohol, Anthranilsäure, o-Aminobenzolsulfinsäure.
Als für das Verfahren Verwendung findende Aldehyde oder unter den Herstellungsbedingungen Aldehyde liefernde Substanzen wie wie Acetale oder Aldehyhydrate seien beispielsweise genannt: Formaldehyd, Acetaldehyd, Chloracetaldehydhalbhydrat, Propionaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, Pyridin-2-aldehyd, Pyridin-4-aldehyd, Furfurol, Nitrofurfurol, Thiophenaldehyd, Nitrothiophenaldehyd, Thiazolaldehyd, Nitrothiazolaldehyd, Aminofurfurol, Acetamidofurfurol, Phenacetamidofurfurol, Glyoxal, Glutaraldehyd, Phthalaldehyd, Terephthalaldehyd, Glycerinaldehyd, Aldosen, Imidazolaldehyd, Nitroimidazolaldehyd.
Als salpetrige Säure liefernde Verbin dungen dienen die üblichen. Hervorgehoben seien die Alkali-(vorzugsweise Natrium, galium) und Erdalkalinitrite sowie isoamyinitrit, selbstverständlich aber auch Stickoxide. Das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugt in Gegenwart von Wasser als Reaktionsmedium durchgeführt. Gegebenenfalls kann es jedoch zweckmäßig sein, als Lösungsvermittler inerte organische Lösungsmittel mit zu verwenden, wie beispielsweise Äther (Dläthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther) fetrahydrofuran, Dioxan oder aber auch Ketone, wie Aceton, Diäthylketon und dergleichen oder aber Dimethylformamid.
Im Fall der Verwendung von Alkali- bzw. Erdalkalinitriten wird die zur Umsetzung erforderliche Säure (Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder organische Säure wie beispielsweise Essigsäure) in mindestens der stöchiometrisch erforderlichen Menge verwendet. Für den Pall, daß die Ausgangsverbindungen (I) in Form ihrer Salze eingesetzt werden, kann ebenfalls noch zusätzliche Säure mit verwendet werden, obgleich dies nicht unbedingt erforderlich ist. Das erfindungsgemäße Verfahren sei am Beispiel der Umsetzung von 1-Aminopropanoi-3 mit Formaldehyd erläutert: Die Aufarbeitung der Ansätze erfolgt in üblicher Weise. Beispiel 1 1,6-Diaza-2,7-dioxabicyclo-[4,2,0]-octan: 150 g (2 M) 1-Aminopropanol-(3) wird in 300 ml Äther bei 0°C mit 200 ml Eisessig versetzt; nun fügt man 300 ml einer 30 gewichtsprozentigen Formalinlösung zu und tropft bei dieser Temperatur eine Lösung von 140 g NaN02 in 250 ml Wasser ein.
Nach 5-stUndigem Rühren neutralisiert man mit festem Natriumcarbonat und äthert die Reaktionslösung aus. Nach Trocknen und Abdampfen des Äthers hinterbleiben 124 g Reaktionsprodukt Epo 1 510 n20 1,4850 Ausbeute: 53,5 % Beispiel 2 1,5-Diaza-2,6-dioxabicyclo-[3,2,0]-heptan: 178 g (2 M) 2-Amino-2-methylpropanol-(1) werden in 500 ml Äther suspendiert und bei OOC 200 ml Eisessig eingetragen; nach Zugabe von 200 ml einer 50 gewichtsprozentigen Formalinlösung läßt man bei OOC eine Lösung von 140 g NaN02 in 250 ml H20 eintropfen. Es wird ber Nacht stehen gelassen, alkalisch gestellt und extrahiert. Nach der Aufarbeitung verbleiben 172 g Reaktionsprodukt; die bei 15 Torr und 95°C destillieren. Gelbes Öl, 20 1,4650, Ausbeute: 66 % Beispiel 3: 1,6-Diaza-2,7-dioxabicyclo-[4,2,0]-8-[2'-Nitro-5'-furyl]-octan: 38 g (0,5 M) 1,3-Aminopropanol werden in 150 ml H20 gelöst und bei OOC mit 50 ml Eisessig versetzt; zu dieser auf OOC gekühlten Lösung fügt man 28,5 g (0,2 M) Nitrofurfurol und tropft immer unter Eiskühlung eine Lösung von 35 g NaN02 in 50 ml 0 zu; nach 5 - 6 stündigem Rühren bei OOC wird der Kolbeninhalt auf Eis gegossen, mit fester Soda neutral gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert; nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels verbleiben 45 g Kristallisat (99 % der Theorie), das nach dem Umlösen aus Alkohol-Wasser 33 g eines gelblichen Produktes vom Fp. 132) liefert.
C8EiN305 (227,2) ber.: C 42,30 H 4,0 N 18,58 0 35,12 gef.: 43,6 4,1 18,2 35,0 Beispiel 4: 1,6-Diaza-2,7-dioxa-4,4-dimethylbicyclo-!,2,07-8~/2'-Nitrofuryl-(5' )7-octan: 154,5 g (1,5 M) 2,2-Dimethyl-l-aminopropanol-(3) wurden in 500 ml Äther bei OOC mit 250 ml Eisessig versetzt. Zu dieser Suspension gab man eine Aufschlämmung von 141 g (1 M) Nitrofurfurol in 100 ml Äther und tropfte unter Eiskühlung eine Lösung von 105 g Natriumnitrit in 200 ml H20 zu; man ließ bei 0° über Nacht reagieren, neutralisierte den Ansatz durch Zugabe von Natriumcarbonat, extrahierte mit Methylenchlorid; die Methylenchloridphase wurde gewaschen, getrocknet, mit A-Kohle filtriert und das Lösungsmittel i.Vak. abgedampft. Es verblieben 250 g Kristallisat, das aus Methanol unter Zusatz von A-Kohle umkristallisiert wurde. Ausbeute 180 g (71 % der Theorie) hellgelbe Kristalle vom Fp. 99,5 - 1000 C1O % 3N306 (255,3) ber.: C 47,13 H 5,13 N 16,45 0 31,45 gef.: 47,1 5,3 16,5 31,8 Beispiel 5: 1,6-Diaza-2,7-dioxa-4,5-benzobicyclo-[4,2,0]-8 [2'-Nitrofuryl-(5')]-octan: 24,6 g (0,2 M) o-Aminobenzylalkohol werden in 100 ml Äther gelöst und unter Eiskühlung 50 ml Eisessig zugegeben, dann trägt man 28,2 g (0,2 M) Nitrofurfurol ein und tropft bei 0 0C eine Lösung von 15 g Natriumnitrit in 20 mol Wasser zu; nach 4stündigem Rühren des Ansatzes wurde mit Soda neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt hinterliep nach dem Abdampfen i.Vak. 55 g einer intensiv gelb gefärbten Substanz, die aus Methanol-Wasser umkristallisiert einen Fp. 130 unter Zers. zeigte.
Ausbeute 100 % d.Th.
C12HiN3os ber.: C 52,35 H 3,35 N 15,25 0 29,05 gef.: 52,1 3,3 15,6 29,3 Beispiel 6: 1,6-Diaza-27-dioxabicyclo-/4,2,07-8-chlormethyloctan: 150 g (2 M) 1,3-Aminopropanol in 300 ml Äther werden bei 0°C mit 200 ml Eisessig versetzt und dazu 175 g (1 M) Chloracetaldehydhalbhydrat gegeben; unter Eiskühlung diazotiert man nun das Gemisch mit einer Lösung von 140 g NaNO2 in 250 ml H20 und läßt über Nacht reagieren. Nach einer üblichen Aufarbeitung erhält man 246 g eines dicken Öles, von dem man nur kleine Mengen im Hochvakuum unter Molekulardestillationsbedingungen destillieren kann. Kp0,001 90 - 1000 hellgelbes dickes 01, Ausbeute 75 % d.Th. bezogen auf Aldehydhalbhydrat.
C5H9C1N202 (164,6) ber. C 36,48 H 5,51 N 17,02 0 19,42 gef. 36,5 5,9 16,0 20,2 36,3 16,1 20,5 ber.: C1 21,57 gef.: 21,7 21,9 Beispiel 7: -1,5-Diaza-2'6-dioxa-4,4-bishydroxymethylbicyclo-[3,2,0]- 7-chiorme thylheptan: In einem Reaktionsgefäß werden 242 g (2 M) 2-Amino-2-hydroxymethylpropandiol-(1,3) mit 50 ml Wasser und 600 ml Äther vorgelegt, auf 0°C gekühlt und dazu eine Lösung von 175 g (1 M) Chloracetaldehydhalbhydrat in 300 ml Äther zufließen gelassen. Die anschließende Diazotierung erfolgt durch Eintropfen einer Lösung von 140 g Natriumnitrit in 250 ml Wasser, wobei ansohließend 6 h bei 0° weitergerührt wird. Die Aufarbeitung ergab 233 g eines dicklichen Öles, 20 ,5250, Ausbeute 97 % d.Th.
Beispiel 8: 1,6-Diaza-2,6-dioxa-4,5-benzobicyclo-[4,2,0]-8-chlormethyloctan: 36,9 g (0,3 M) o-Aminbenzylalkohol wurden in 200 ml Äther gelöst auf 0°C gekühlt und dazu eine Lösung von 52,5 g (0,3 M) Chloracetaldehydhalbhydrat in 100 ml Äther gegeben und bei 0°C mit einer Lösung von 25 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser diazotiert; man läßt 6 Stunden bei OOC reagieren; man stellt den Ansatz schwach alkalisch und extrahiert mit Äther; die ätherische Phase ergibt nach dem Abdampfen des Äthers i.Vak.
47 g (73 % d.Th.) eines dicken öligen Produktes.

C0HgClN202 (212.6) ber.: C 50,70 H 4,27 N 13,18 0 15,14 C1 16,71 gef.: 50,4 4,9 12,1 15,2 16,5

Aminoalkohol Carboflylkornponente Realitionsprodukt Ausbeute

h'CR, CH, CII, OH Cr-I, CIT, CBOcI, cIr,

50 c

p N hCII2CIf3 50 ß

19N-° o ?,c

1)

C, Cah Ofl2 CBO e- W 56 OHO 56?'a

2)

H

- 0NN 70

H2 Nc7n72 CH2 CH2 °E OHCr Q2 H

N-O Fp. 95

. 3) *

E2 NCil2 CI12 CH2 OrI OEC)OCH3 O H

N-O Fp. 50

EI

H2 NCH2 CH2 CE2 OH FwIoIOHO O n )0 «0

NO 112 OH2 OH2 0ff J)IiO 5)

¢CHO .;

NH2CH2 Crl2 CII2 OH /\Pis 3 60 G

7 W0

H3 Cj 0110-011-01120112 CH3

NH2CII22CII2 OII ll: OI1CCHCH2 CHa 40 H

bH3 H3 0 7 1CH-CH2 CH3 /}° t-

a>

8)

A-¼rninoalkohol Carbonylliomponerlte | Reaktionsprodukt ushcre

cEycH? Ç H3 L<1 o

NHa -OH2 -OH2 011 N II

40 ?,o

9) 0m'\

NH2 1 I\ff-

1CH2 OH 6H5 CIIO (< Fp. 62,30 20 ?,

CHN C6HOH0 NZL,Nn2

C, H, CIIO CII,

CH3 OH2 OH CH?

10) Fp. 960

. t CHO CH3 y O

0113 .32, N 5 5 - -\T--O

CH3 CH20H 09 55 0

11)

Aminoalkoliol Carbo.nyllomponente Realitionsprodv: t Ausbte

CHa

CH3\ 2 0c 11s OHO H0OH24 10

HOCH2 CM CII 1 12) z Fp. 1200

OH

CI'3\ 52-I, 0 iOH2OH -

CH3/ ou CH, CHaCEaCHO CH TtX CE2CH3 6; ?,:

13)

Kp005

610

0110,M12 cq, 0 sccEI, X O 20 t -

Hoch2 > 2°H | C Fp li2°

14)

HOH2C 01120

)rNH HOCH 70

un20H HOCH§> W Fp. 64° 40

a OOOE 01120

/\NH, (K

CH20 01120 CH 1 l 3lVo

I 1

16) N0><H11 .360

Aminoalkohol Oarbon lkom onent Reaktions rodukt Ausbeute

ox H. .

H2N-CH2cH2CH2 DH OHC-CHO C2 H 9 3o%

17) Pp.207-2080

CH3 CH2OH OHH\ o3->0

CH3 / NH2 OH OH3 N- N1

b

18)

afp.57,50

HOCH, CH20H HOCH2

HOCH2>

HOCH2 NH2 N - N HOCH21 NH2

l9) o4 CHOH-CH20H 402

Öl

. HOCH2 .

HOH2C <

HOH,C, 20TG

HOH2C OHC- OHC n | 2Q

CH20H ~= 20) 0 <

CH20H O

Fp. 81o

HH OH2 OH XLNO2 >d b e s X 41 %

Fp. 1000

4)112 1000

OIICNQ -0 Ausbeute 99

0

Fp. 132

H,C;ba

H3 CäyCH2 OH HOE C

HOH2 NH2 OH NO2 ol 4CLNO2

H

zoeXH20 OHCv HOH2C>

HOCH2 0112 OH <LNo2

HOCH2 112 -N

0H NO2

Fp. 98 C

OH Oll<LNOa Co

Ausbeute lOO %

Fp. 1300 Zers.

110

112011 OH zOHCH2 C1 ¼

Et, FEE C1

HO Cl

N112 110 112C1

Ausbeute 73 %

11 H2 OiCH-ca, cl IN t -1)ca, Cl

)CH-CR, C1 O

110

Ausbeute 75 %

110

11OC112 OH ob >CH-CH2C1 HOCH < °

y½:2 %CH-C112 Cl ~ N

HOCH2 112 110 xNH2 cl

Õ tCH2 C1

H

Ausbeute 97

C H20H < < O C1

Ü1N112112011 O11CCl

Ausbeute 35

Fp. 1200

H

S

G H G °2 t<<

E1 ~No,

OH Fp. 170 0

OHO Kesp NO2 NO2

Fp. 610 c Ausbeute 30 fi

Die neuen Arzneiinittel sind ausgezeichnete Chemotherapeutika und zeichnen sich besonders durch gute antimykotische Eigenschaften aus.

Die Anwendung der Verbindungen als Äntimykotika kann u a.
als wäßrige Emulsion, Suspension oder Lösung erfolgen, die oral appliziert werden können. Es ist auch möglich, die waßrigen Lösungen der neuen Salze der genannten Verbindungen z.B.
der Verbindung 5 zu verwenden.
Therapeutische Wirkung 1. in vitro - Wirksamkeit gegen humanpathogene Pilze: Die neuen Verbindungen sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Sauren, beispielhaft sei die Verbindung 5 der Tabelle genannt, zeigen gute fungistatische Wirkung gegen humanpathogene Sprosspilze und Aspergillen. Die minimalen Hemmkonzentrationen in vitro auf Sabourand's milieu dépreuve sind in der Tabelle zusammengefaßt (Alle Angaben in/m1 Substrat) Pilzspezies ohne Serum MHK mit 30 % Rinderserum Trich. ment. 10 100 sich. rubrum 40 40 Trich. equinum 40 100 Microsporon canis 40 felineum 40 Ep idermophyton flocc. 40 40 Phialophora compacta 40 40 pedrosoi 10 10 Allescheria boydii 40 100 Fortsetzung der Tabelle von Seite 17 Pilzspezies ohne Serum MHK mit 30% Rinderserum Madurella mycetomi 100 100 grisea 100 100 Nocardia asteroides 100 Aspergillus niger 2 2 nidulans 4 4 fumigatus 4 4 Histoplasma capsulatum 4 10 Coccidioides immitis 4 40 Paracoccidioides brasiliensis 1 Candida albicans 2 2-4 tropicalis 2 2 krusei 1 Candida-Prischisolate aus Patienten 1 2 2 2 2 4 3 1 4 2. Wirkung in vivo Die Untersuchungen wurden mit den Verbindungen ausgeführt.
Im Tierversuch am Modell der Candida-infizierten weißen Maus (CF1 SPF) sind die Verbindungen bei oraler Applikation von 1-2 mal 30-125 mg/kg Körpergewicht kurativ wirksam, z.B. überleben nach Behandlung mit der obigen Verbindung in den angegebenen Dosierungen 16-20 von 20 Tieren die Infektilon, während bei den unbehandelten Kontrolltieren 0-2 6 Tage p.i. überleben.
Der Blutspiegel bei der angegebenen Dosierung betragen durchschnittlich etwa 5-12g/ml, Spiegelmaxima treten 1-2 Stunden nach Gabe auf. Die akute Giftigkeit der Praparate bei mehreren Tierspezies liegt zwisc-hen etwa 500 und 800 mg/kg bei oraler Verabreichung.
Verwendet man anstelle der obigen Verbindung andere nach dem Verfahren erhältliche Verbindungen bzw. deren Salze, so werden ähnliche Ergebnisse erzielt.
Als Indikationsgebiet für die erfindungsgemäßen Heterocyclen als Chemotherapeutika sind vorgesehen: a) in der Humanmedizin: 1. Dermatomykosen, verursacht durch Pilze der Spezies Aspergillus, Candida albicans und andere Hefen, insbesondere Coccidioides, Histoplasma u. Blastomyces.
2. Organmykosen verursacht durch sprosspilze und Aspergillen.
b) in der Veterinärmedizin: Dermatomykosen und Organmykosen durch Sproßpilze und AsDergillen.
Die therapeutische Anwendung kann oral oder parenteral erfolgen, sowie lokal in Form von Lösungen (z.B. Dimethylsulfoxid/ Glyzerin/ Wasser 2:2:6), Alkohol, vorzugsweise Äthanol und Isopropanol, Pufferlösungen, Puder, Tabletten.
Die Dosierung beträgt für den Menschen durchschnittlich zwischen etwa 20 und etwa 80 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht im Abstand bis zu 12 Stunden bei einer Therapiedauer von durchschnittlich 14 - 20 Tagen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhangigkeit von der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Halle der Applikation größerer Mengen kann es empfehle--nswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in'Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Sußstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 5 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciuscarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumiaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für die orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbessern, Farbstoffen, Emulgier- und/ oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.
PUr den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesan oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder N,N-D.imethylSormamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im BedarZsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdtinnungsmittel vorab durch Zusatz der erSorderliohn Menge Salz oder Glucose ißotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich inabesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen,

Claims

Patentansprüche: 1) Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel in welcher R einen bifunktionellen aliphatiseuen Rest bis zu 20 C-Atomen bedeutet und wobei die Aminogruppe und die Gruppe Y durch maximal 8 C-Atome getrennt sind und fernerhin diese 8 Kohlenstoffatome auch Bestandteile eines cycloaliphatischen Restes sein können, R weiterhin einen gegebenenfalls substituierten bifunktionellen aromatischen Ress bedeutet, in welchem das an R gebundene Stickstoffatom und die Gruppe Y sich in o-hellung zueinander befinden und R außerdem für einen gegebenenfalls substituierter bifunktionellen araliphatischen Rest steht, bei dem zwei Kohlenstoffatome der zwischen dem an R gebundenen Stickstoffatom und der Gruppe Y stehenden Kohlenstoffatome dem aromatischen Ringsystem angehören,. R2 für Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituierten aliphatischen Rest mit bis zu 19 Kohlenstoffatomen, für einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen aromatisch-heterocyclischen Rest steht, der ein N-,O-, S-Atom sowie N-O-,N-S-Atome und außerdem für eine -CHO,-(OH2)n-CHO-Gruppe wobei n 1 bis 6 bedeutet oder einen durch eine Aldehydgruppe substituierten Phenylrest steht und Y gleich -O-, -S-, -NR1, -COO-, -CONH-, -CONR1-, -S02-, -S020-, -S02H-, -S02NR1 sein kann und wobei R1 einen aliphatischen Rest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen 5- bzw. 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit einem N-, O-, oder S-Atom bzw. einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus mit N-Atomen, N-O-Atomen, -S-Atomen im Ring bedeutet.
2) Verfahren zur Herstellung von arzneimitteln dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemaß Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.
3) Antimykotika gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemaß Anspruch 1.
4) Verfahren zur Herstellung von Antimykotika dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.
5) Antibakterielle Mittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
6) Verfahren zur Herstellung antibakterieller Mittel dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen ge:nä;? Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.