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DE1912941C3 - 1 -Phenyl^-amino-e-methoxypyridaziniumsalze - Google Patents

1 -Phenyl^-amino-e-methoxypyridaziniumsalze

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Publication number
DE1912941C3
DE1912941C3 DE1912941A DE1912941A DE1912941C3 DE 1912941 C3 DE1912941 C3 DE 1912941C3 DE 1912941 A DE1912941 A DE 1912941A DE 1912941 A DE1912941 A DE 1912941A DE 1912941 C3 DE1912941 C3 DE 1912941C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
amino
methoxypyridazinium
salts
radical
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Application number
DE1912941A
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DE1912941A1 (de
DE1912941B2 (de
Inventor
Rudolf Kropp
Franz Dr. Reicheneder
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Publication date
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Priority to AT236570A priority patent/AT294110B/de
Priority to GB02130/70A priority patent/GB1293022A/en
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Publication of DE1912941B2 publication Critical patent/DE1912941B2/de
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    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Es wurde gefunden, daß l-Phenyl-4-amino-6-meth-oxy-pyridaziniumsalze der allgemeinen Formel
OCH<
in der Y ein Halogenatom, den Rest —OSO2-Aryl, Das beanspruchte Verfahren läßt sich für den Fall der
—O—SO3-CH3 oder ClO4-ReSt bedeutet, wertvolle Verwendung von Dimethylsulfat durch folgende pharmakologische Eigenschaften aufweisen. ή Formeln wiedergeben:
CHjO
,O
CH3O O
Q1H5
Das Endprodukt wird dabei auf einfachem und wirtschaftlichem Wege und in guter Ausbeute und Reinheit erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete Pyridazon-(6) kann in bekannter Weise nach den in der Angewandten Chemie, Band 77 (1965), Seite 282 ff., beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.
Bevorzugte Alkylierungsmittel CH3-Y' sind solche, in denen Y' ein Chlor-, Jod- oder Bromatom, den Phenylsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest bedeutet, oder Dimethylsulfat.
NH,
CH3SOi1
Q1H5
Man verwendet das Alkylierungsmittel in stöchiometrischer Menge oder, bezogen auf die Ausgangs-
bo verbindung, im Überschuß, z. B. in einem bis zu 30fachen Überschuß. Es können z. B. folgende Alkylierungsmittel verwendet werden: Methylchlorid, -iodid oder -bromid; Dimethylsulfat; Methylester der Benzol-, Toluol-, 2,5-Dimethylbenzol-, 4-Chlorbenzol-, 4-Methoxybenzol-
b5 sulfonsäure.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei einet Temperatur zwischen O und 2000C1 vorzugsweise zwischen 60 und 1600C, drucklos oder unter Druck,
kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt. Vorteilhaft verwendet man bei der Reaktion unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Ligroin, Cyclohexan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Xylol; Nitrobenzol, Chlorbenzol; Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff; Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther; Ketone, wie Aceton, Cyclohexanon; Nitrile, wie Acetonitril; Ester, wie Essigsäureäthylester, Butylacetat; oder ihre Gemische.
Die Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden: Das l-PhenyI-4-amino-pyridazon-(6) wird, gegebenenfalls in Lösung oder Suspension, in einem inerten Lösungsmittel unter guter Durchmischung innerhalb von 10 Minuten mit dem Alkylierungsmittel versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch bei der Reakticnstemperatur noch 1 bis 6 Stunden gehalten. Nun trennt man den Endstoff aus dem Gemisch in üblicher Weise, z. B. durch Filtration, gegebenenfalls nach Entfernung des Lösungsmittels oder durch Extraktion mit Wasser und Eindampfen der gebildeten wäßrigen Lösung, ab. Gegebenenfalls kann das Endprodukt durch Umsetzung mit Perchlorsäure in das gut kristallisierbare und abtrennbare Perchlorat überführt werden.
Analoge Methylierungen, die mit einer Quaternierung verbunden sind, können der Literatur entnommen werden, beispielsweise die Überführung von 2-Me-
10
15
20 thyl- bzw. 2-Phenyl-2,3-H-pyridazino[4,5,6-m,I]fiuoren-3-thion mit Dimethylsulfat in Toluol in die entsprechenden quaternären Salze gemäß Chemistry of Heterocyclic Compounds (USSR), den Band 2, Seiten 319 ff. (1966) oder die Quaternierung von Pyridazinen mit Methyljodid zu Pyridaziniumverbindungen gemäß Acta Chemica Scandinavica, Band 21 (1967), Seiten 1067 bis 1080.
Die erfindungsgemäßen l-Phenyl^-amino-e-methoxy-pyridaziniumsalze weisen eine antidepressive Wirkung auf und die Verbindung von Beispiel 1 besitzt nach der in J.Med.Chem., Band 10, Seite 427 (1967) angegebenen Methode eine ED 50 von 0,5 mg/kg.
Als Beleg für die überlegene antidepressive Wirkung wurden darüberhinaus folgende Versuche an der Reserpin-Ptosis durchgeführt Männliche Mäuse im Gewicht von 20 bis 26 g erhielten die Substanzen per os. Gleichzeitig wurden 2,15 mg/kg Reserpin s.c. appliziert, 2 Stunden später wurde die Weite der Lidspalte semiquantitativ ermittelt (Stadium 4=ganz geschlossen, 3=3/4,2 = '/2,1 ='/4 geschlossen, 0 = ganz geöffnet). Als ED 50% wurde mit Hilfe der Regressionsanalyse die Dosis bestimmt, die eine 50prozentige Verminderung der Reserpin-Ptosis bewirkt Die Ptosis bei den nur mit Reserpin behandelten Kontrolltieren lag im Durchschnitt zwischen 3,5 und 4,0. Zum Vergleich dienten die bekannten Anüdepressiva Imipramin und Amitriptylin.
Tabelle 1
Wirkung auf die Reserpin-Ptosis der Maus bei peroraler Applikation und akute Toxizität
Präparat
DE 50% mg/kg
Beispiel 1-methosulfat 0,179
Beispiel 1-perchlorat 0,192
Beispiel 2-tosylat 0,143
Imipramin 3,91
Amitriptylin 8,82
') Keine Todesfälle bei je !0 Tieren.
Relative DL 50 Maus
Wirksamkeit
mg/kg p.o.
21,84 1050
20,36 > 10001)
27,34 > 10001)
1,00 251
0,44 169
Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen, gemessen an der Reserpin-Ptosis der Maus bei oraler Applikation eine sehr starke und spezifische, dosisabhängige, antagonistische Wirkung. Wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, ist die Wirksamkeit der drei untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen 20- bis 27mal höher als die des Imipramins. Noch höhere Zahlenwerte ergeben sich im Vergleich zum Amitriptylin.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist mindestens 4mal geringer als die des Imipramins. Daraus ergibt sich gegenüber den bekannten Verbindungen eine überlegene therapeutische Breite.
Die in den folgenden Beispielen aufgeführten Teile bedeuten Gewichtsteile.
Beispiel 1
18,7 Teile l-Phenyl-4-amino-pyridazon-(6) werden mit 19 Teilen Dimethylsulfat in 400 Teilen Xylol 1 Stunde bei 1200C unter guter Durchmischung gehalten. Durch Absaugen des Reaktionsgemisches erhält man 28 Teile (89,5% der Theorie) 1-Phenyl-4-amino-6-methoxy-pyridazinium-methosulfat vom Fp. 173 bis 174°C (umkristallisiert aus Acetonitril). Das Perchlorat hat einen Fp. 179 bis 1820C.
Beispiel 2
18,7 Teile l-Phenyl-4-amino-pyridazon-(6) werden mit 30 Teilen p-Toluol-sulfonsäuremethylester in 300 Teilen Toluol 1 Stunde bei 1100C unter guter Durchmischung gehalten. Nach Abkühlen und Absaugen des Gemischs werden als Filtergut 35 Teile (93,8% der Theorie) 1 -Phenyl^-amino-o-methoxy-pyridaziniumtosylat erhalten. Fp. 169 bis 171°C (umkristallisiert aus Wasser).

Claims (3)

Patentansprüche:
1. l-Phenyl-4-am:üo-6-methoxy-pyridaziniumsalze der allgemeinen Formel
NH,
OCH3
0,H5
in der Y ein Halogenatom, den Rest — OSCVAryl, —O—SO3-CH3 oder ClO4-ReSt bedeutet.
2. l-PhenyM-amino-S-methoxypyridazinium-methosulfat und -tosylat.
3. Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-4-amino-6-methoxypyridaziniumsaIzen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
20 l-Phenyl-4-amino-pyridazon-(6) in an sich bekannter Weise mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel CH3-Y', in der Y' ein Halogenatom, den Rest -OSO2-Aryl oder -0-SO3-CH3 bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Perchlorat überführt.
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